朗格汉斯细胞组织细胞增生症

　朗格汉斯细胞组织细胞增生症 组织细胞增生症X(血液系统) 【概述】 儿童时期组织细胞增生症(chilchoodhistiocytosis)是一组以单核-巨噬细胞增生为共同特点的疾病。由于此类疾病的病因与发病机理尚不十分清楚，因而分类比较困难。近年来国际组织细胞协会(HistiocyteSociety)解决了分类和诊断问题，将此类疾病分为三大类(41-1)，即?类郎格罕细胞组织细胞增生症;?类家族性嗜血性淋巴组织细胞增生症和感染合并嗜血细胞综合征;?类恶性组织细胞病和急性单核细胞白血病。对此类疾病不能仅靠临床症状和一般实验室检查，必须作病灶部位的活组织检查方可作出确切的诊断。 表41-1 儿童时期组织细胞增生症分类 分类? ? ? 单核-吞噬细胞系的恶性细细胞型 郎格罕细胞 单核-巨噬细胞 胞 细胞功能 抗原表达 具有抗原和吞噬细胞 诊断特异性镜下可见Birbeck颗粒，病灶部位细胞具有OKT6阳组化染色非特异性脂形态呈恶性组化染色非特异细胞 性的单核巨噬细胞特点 酶阳性 脂酶阳性 家族性嗜血性网状细恶性网状细胞病、急性单核病名LCH 胞增生症 细胞白血病 一、郎格罕细胞组织细胞增生症 郎格罕细胞组织细胞增生症(Langerhanscell histiocytosis，LCH)以前曾命名为组织细胞增生症x(Histiocytosisx，Hx)多认为是一组反应性增殖性疾病。近年来由于分子生物学、免疫组织化学以及超微结构技术的进展，已将本症的研究工作引向深入，逐渐在分型、诊断、治疗和对预后的评估等方面取得了新的进展。对本症的认识逐渐提高，以北京儿童医院为例，1956,1982年26年中，共收治172例，1982,1991年仅9年中，收治本症178例。 本症是以Langerhans细胞(LC)异常增生为特点。既往根据临床症状将本症分为三种类型，即骨嗜酸肉芽肿，韩薛柯氏综合征和勒雪综合征。骨嗜酸肉芽肿在成人发病多侵犯长骨，而在儿童则多见于颅骨、脊柱、肋骨和骨盆骨，病灶可为单一性或多发性。韩薛柯综合征多见于幼儿和学龄前儿童，以膜性骨的溶骨性改变、突眼和尿崩为常见症状，一般无生命危险，但多呈慢性或病灶进展;勒雪氏病多发生在婴幼儿时期，病情重，以内脏和皮肤、肺和骨骼等多脏器浸润为主，病情进展，病死率较高。由于本症的临床形式表现复杂，预后差别很大，一些病理学家提出是否有一种以上的LCH存在和是否局限形式为"良性"而弥漫性形式为"恶性"等新的研究课题。 本症的发病率尚无确切的统计，据估算发生在一岁内的约为1/10万;15岁以下的约为0.2/10万。此估算一般未包括单一病灶的骨嗜酸肉芽肿和韩雪柯氏综合征。 【病因及发病机制】 病因尚不明确，近年来多认为本症是一种免疫性疾病。自从Basset等首次在本症患者的病变组织中发现Birbeck颗粒，并经多种免疫组织化学方法检查，进一步证实了此种细胞的特异性非常接近正常的LC，由此确立了本症是由于LC异常增生的结果。LC是单核-巨噬细胞系统中的表皮树状突细胞， 虽然它的吞噬功能较弱，但在免疫传入系统中起重要作用。它具有T细胞抗原表达和诱发延迟性超敏反应的作用，可分泌具有生物活性的细胞因子，如白细胞介素I(IL-1)和PGE2等，促使破骨细胞功能亢进而发生溶骨现象，造成典型的骨损害症状。 于病变的早期即呈增生性肉芽肿样病变，可见胞浆呈均匀粉色，核弯曲如咖啡豆样，核仁明显的LC，细胞直径约13μ。电镜下在胞浆内可见如网球拍状或棒状的Birbeck颗粒(图41-1)。组织化学染色S-100蛋白呈阳性，并与花生凝集素和OKT6(CD1a)单克降抗体发生反应。曾推论Birbeck颗粒可能是一种病毒颗粒，但尚未被证实。总之，目前皆认为本症是一种非肿瘤性的LC细胞增生，此种增生可能由于内源或外源性刺激导致免疫调节功能紊乱。 Osband等发现病人有T淋巴细胞组织胺H2受体缺乏，此后又有报道T抑制细胞减低。诊断时T辅助与T抑制细胞的比例(CD4/CD8)升高;但亦有报道CD4降低，CD4/CD8在诊断时降低，随着病情好转而升高。提示本症的免疫学紊乱复杂，有待进一步深入研究。 病理所见除病灶部位可见LC外，尚有嗜酸细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。病程进展后，可呈黄色瘤样或纤维化，并可见局灶性坏死、出血，并可见含有含铁血黄素颗粒的巨噬细胞。在同一器官中同时出现增生、纤维化或坏死等不同阶段的病灶。全身各器官皆可受累，但以肺、肝、脾、淋巴结、骨骼、皮肤、胸腺、小肠、垂体、脑膜等富有组织细胞的器官最易受累。病变可以只限于单个器官，也可侵犯多处器官。可呈孤立的病灶或弥漫增生。显微镜下除组织细胞外，还可见到泡沫样细胞、嗜酸细胞、合体多核巨细胞、少数中性粒细胞、浆细胞、纤维结缔组织以及出血、坏死等改变。这些细胞形成大小不等的结节，严重者原有的组织结构消失，但不见分化极差的恶网细胞。一般在病变发展快的部位可见单一不充脂的组织细胞;病变越久则可见充脂性组织细胞(即泡沫细胞)。慢性病变则见大量的充脂性组织细胞和嗜酸细胞，或以嗜酸细胞为主，形成肉芽肿，增生的中心常有坏死。病变消退可见纤维增生，逐渐纤维化。以上几种改变可见于同一病例的不同时期或不同病变处，也可见于同一损害部位中。 【临床表现】 发病年龄以婴幼儿时期为多见。男性发病明显多于女性。男女之比约为1.5,2?1。临床症状由受累器官多少和部位的不同差异很大。目前，除肾脏、膀胱、肾上腺和性腺尚无受累的报道，其他器官皆可受累。发病年龄越小，受累器官较多而病情越重，随年龄增长而病变越局限，症状也越轻。起病可急骤亦可缓慢。 骨骼是最常见的侵犯部位，可出现在病程开始或在病程进展中。任何骨骼皆可受累，但以扁平骨受累较多见，主要为颅骨破坏，其他如颌骨、乳突、长骨近端、肋骨和脊椎等。可为单一或多发性骨损害，颅骨病变开始为头皮表面隆起(图41-2)，硬而有轻度压痛，当病变蚀穿颅骨外板后、肿物变软，触之有波动感，多可触到颅骨边缘。眶骨破坏多为单侧，可致眼球突出或眼睑下垂。下颌骨破坏导致齿槽肿胀，牙齿脱落。发生在6个月以内的婴儿可有早出牙早落牙现象。严重的骨损害发生在脊 柱可导致压缩性骨折。 皮疹亦为常见症状，约50,的病人于起病早期出现。主 要分布于躯干、头皮和耳后，也可见于会阴部。起病时为淡 红色斑丘疹、直径2,3mm，继而呈出血性，或湿疹样、皮脂 溢出样等;以后皮疹表面结痂、脱屑，触摸时有刺样感觉， 脱痂后留有色素脱失的白斑或色素沉着。各期皮疹可同时存 在，常成批出现，一批消退，一批又起。 外耳道溢脓多呈慢性反复发作，对抗生素不敏感，可能由于外耳道组织细胞皮肤浸润所致。 脏器浸润(肺、肝、脾等)合并有功能衰竭的约占20,左右。组织细胞在肝和脾窦浸润可致肝脾明显肿大、肝功异常和黄疸。由于胆汁淤积和肝细胞损伤，偶出现门脉高压。肺部浸润多见于婴儿，患儿常伴咳嗽，每于合并呼吸道感染时，症状急剧加重，可发生肺气肿，甚至出现气胸或皮下气肿， 导致呼吸衰竭而死亡。肠粘膜受侵常出现腹泻和吸收障碍。 脑下垂体受侵犯约占15,左右，可出现尿崩，生长障碍，但不一定有蝶鞍破坏。中枢神经系统的浸润虽较少见，但也可见脑积水、颅神经麻痹、僵直、痉挛、智力障碍等。椎弓破坏者常伴有肢体麻木、疼痛、无力、瘫痪，甚至大小便失禁。北京儿童医院尸检病儿中曾见甲状腺与胰腺浸润，但尚无相应的症状出现。 总之，本症的临床表现是多方面、错综复杂的，虽多与发病年龄有关，但亦有例外，故以受损害器官多少，有无脏器功能异常等进行临床分级，对预后及治疗皆有指导意义。需要对每个患儿都进行全面检查，包括多部位的X线检查，尽可能作病理学活检，以便正确判断受侵部位的多少，作出较确切的临床分级 。 【临床分级】 传统的分型将本症分为L-S、H-S-C和EB等。各型特点多有重叠，难以确切化分。Lavin和Osband分级法概括了影响预后的三大因素，即发病年龄、器官受累数目和有无功能损害。用记分法分为四级，详见表41-2。 功能损害的评定:肝功能有以下一项损害者，如?低蛋白血症血浆蛋白,55g/L(5.5g/dl);?白蛋白,25g/L(2.5g/dl);?胆红素,25.7μmol/L(1.5mg/dl);?临床有腹水或水肿。呼吸功能损害，在无感染的情况下，出现下列一项或多项症状，如呼吸急促、困难、紫绀、胸水、气胸等。造血功能损害，出现下列一项以上现象如Hb,100g/L(10g/dl)(除外缺铁性贫血，白细胞,4×109/L或中性粒细胞,1.5×109/L，血小板,100×109/L。 表41-2 LCH的临床分级 项 目 评 分 发病年龄 ,2岁 0 ,2岁 1 受累器官数 ,4 0 ?4 1 器官功能异常 无 0 有 1 分 级 I 0 ? 1 ? 2 ? 3 【实验检查】 X线检查对本症很有帮助。须常规作胸部摄片。约半数病人虽无呼吸道症状和肺部体征，但肺部X 线摄片已显示异常。典型的X线改变是弥散的网状或网点状阴影(图41-3)，有的有肺野透明度减低， 呈毛玻璃状，或在网点状基础上有局限或弥散的颗粒状影，需与粟粒结核鉴别。在颗粒影之间常可见 小的气囊肿。婴幼儿常见胸腔肿大，需与纵隔肿大的淋巴结鉴别。 X线骨骼摄片:长骨和扁骨都可发生破坏，病变特点为溶骨性 骨质破坏，扁平骨的病灶由虫蚀样至巨大缺损，形状多不规则， 边缘可成锯齿状，颅骨巨大缺损可呈地图样(图41-4)，多见于 顶、颞、额、枕及眼眶骨。脊椎多为椎体破坏，受压变窄可呈扁 平椎，但一般椎间隙不狭窄，发生椎弓破坏者较少，此时易见椎 旁脓肿。上下颌骨破坏可致牙齿脱落。长骨病变多位于骨干，为 囊状缺损(图41-5)，单发或互相融合成分房状，内无死骨形成， 也少硬化现象，病变处骨皮质变薄，破坏明显处可有层状骨膜增 生。病变修复过程中，可见周围骨质硬化，缺损逐渐变小，骨质 密度疏密不均，骨纹理粗乱等现象。待完全修复时可恢复原有情 况，不留任何痕迹，扁平椎亦可恢复正常。 血象变化极不一致。凡有多脏器浸润和骨髓受累的多有异常。若 不合并营养缺乏，多呈正细胞正色素性贫血，网织红细胞正常或轻度 升高。血小板正常或减低。白细胞数不定，但可有单核细胞增高。脾 脏明显增大者多有全血减低。骨髓检查多无特殊改变或有组织细胞增 多，可见LC细胞，但罕见嗜血现象。有骨髓受累的病人常伴有贫血、 白细胞减少、以及发热、皮疹等表现，但骨髓中组织细胞的数量与骨 髓功能异常并无正比关系。重症病人多有血沉增高。血浆免疫球蛋白 除IgM常增高外，大都正常。CD3多减低，CD4/CD8降低或升高，T 淋巴细胞组织胺H2受体缺乏。 肝功能多正常，但肝脏浸润严重者可有转氨酶升高，低蛋白和高 胆红素血症。合并尿崩症的病人尿比重低并有血清电解质不正常。有 呼吸症状和肺部浸润严重的可出现呼吸功能不正常，如CO2潴留，氧 分压降低等。 病理学检查是诊断本症的重要依据，可作皮疹、淋巴结、齿龈、 肿物的活组织检查或病灶局部穿刺物或刮出物的病理检查。皮疹压片 法检查操作简便，病人痛苦小，阳性率较高。应选新出现不久的较大 皮疹，表面用酒精消毒后用注射针尖刺破表皮，稍挤压使组织液流出 少许，用载物玻片压在皮疹上沾取流出的组织液，然后用甲醇固定， 伊红美蓝染色或瑞氏染色，于高倍显微镜和油镜下观察。片中可见大 量单核的组织细胞(图41-6)。有条件时应作电镜检查，可找到LC，病理切片做S-100染色和CD1a 。有些感染所致的皮疹或反应性皮疹也可有少量组织细胞，应与本症区别。 【诊断说明】 诊断需临床、X线和病理学检查三方面配合。临床最有特征的症状是皮疹、为诊断中的重要线索和依据。突眼、尿崩、颅骨缺损是幼儿期以后的常见症状，应进一步作X线检查。发热、咳嗽、肝脾肿大和贫血虽是婴幼儿时期病人的常见症状，但无特异性，只有当无法解释时应考虑本病。X线检查 对诊断帮助极大，若肺部和骨骼 变化同时出现，多可确诊。病理 检查是诊断本病最可靠的根据， 尤其是电镜下找到具有Birbeck 颗粒的LC，结合临床即可确诊。 1987年国际组织细胞协会协作 组对此症建立了诊断的确信标 准，将确信度分为三级，即 1.初步诊断，仅依据病理检 查的光学显微镜所见。 2.明确诊断，根据光学显微 镜所见加下述四项指标的二项 或二项以上指标。?ATP酶阳性 ?S-100蛋白阳性 ?α-D-甘露糖酶阳性 ?花生凝集素 3.最终诊断，光镜所见加电镜下发现病变细胞内有Birbeck颗粒和/或CD1a(OKT6)单抗染色阳性。 有条件单位不应满足于作出初步诊断而应尽量做到明确最终诊断，以求与国际水平同步。 【鉴别诊断】 本症应与某些骨骼、淋巴和皮肤器官的疾病以及其他组织细胞增生症相鉴别。 1.骨骼疾病 上述骨骼的不规则破坏、软组织肿胀、硬化和骨膜反应同样常见于骨髓炎，Ewing肉瘤、成骨肉瘤、神母细胞瘤骨转移、颅骨的表皮样瘤以及纤维性发育不良等。颅骨的溶骨性损害、突眼以及上眼睑瘀斑往往是神经母细胞瘤的早期表现。 2.淋巴网状系统 肝脾和淋巴结肿大，特别是颈淋巴结肿大提示弥漫性肉芽肿病，如结核、组织胞浆菌病等。 3.皮肤 本症的皮肤改变应与脂溢性皮炎、特应性湿疹、脓皮病、血小板减少性紫癜或血管炎等鉴别。皮肤念珠菌感染可能与本病的鳞屑样皮损相混淆，但本症皮损愈合后形成小的瘢痕和色素脱失为其特点，皮疹压片可见成熟的组织细胞。 【治疗说明】 本症虽非肿瘤性疾病，有自愈的可能，但多数病人尤其是婴幼儿病情可进展，近年来应用化疗后，预后有明显改变。一般治疗原则是根据脏器浸润的范围等，即根据分级施治，注意控制和预防感染并应长期随访。必要时应组织骨科、耳鼻喉科、内分泌和口腔科医生联合会诊，制定治疗。 单纯骨损害者，即单纯的骨嗜酸肉芽肿，仅有单一局灶病变者，一般采用外科刮除即可痊愈。但亦应考虑受累的部位，如眼眶、下颌骨、乳突以及易发生压缩骨折的脊柱受累，则应考虑采用放疗。放疗剂量不应超过10Gy，以5.5,6Gy为常用剂量。合并尿崩症者，放疗多不见效果。此外，应参考病人的年龄，凡在3岁以下，尤其是小于2岁的，应用手术刮除后常可复发或进展为多脏器浸润。北京儿童医院曾遇到3岁以下的婴幼儿单纯骨损害术后，发生尿崩、突眼和多发性骨损害，故3岁以下单纯骨损害病人、外科手术或放疗后应加用化疗。 化疗:由于本症的病情轻重悬殊，对单一药物化疗或联合化疗的评价比较困难。根据Lahay等按年龄和侵犯器官数目对治疗效果的统计，说明多脏器损害的婴幼儿应用化疗的存活时间明显高于未用化疗的。北京儿童医院6个月以下的病人未经治疗者病死率为80,，而用化疗的病死率降至50,。凡有6,7个脏器浸润的应用化疗后病死率由100,降至50,。 常用化疗药物为长春花碱(Vinblastin)5,6.5mg/(m2?w)，静脉注射，长春新碱(Vincristine)1.5mg/(m2?w)，静脉注射，肾上腺皮质激素40mg/m2/日，甲氨喋呤(MTX)30mg/m2，每周1,2次，6-巯基嘌呤(6-MP)2.5mg/(kg?d)，环磷酰胺2.5,5mg/(kg?d)等。根据一些文献报道，应用上述单一化疗药物和以上各药与激素联合应用疗效相似。肾上腺皮质激素类药物如强的松对发热、皮疹和贫血的疗效较好。故目前一般常采用VP联合化疗，多可获得缓解。一般不主张应用强化疗，尤其对细胞毒类药物如环磷酰胺等应慎用，以免导致骨髓抑制、免疫低下等。治疗后4,6周好转不明显或病情恶化则应改换其他化疗药物。对于I或?级病人应用VP4,8周后再继续用VP、6-MP和MTX交替使用，疗程不少于12个月。停药后复发，再用原治疗方案多仍有效，近年来主张用足叶乙甙(VP16)150mg/m2静脉滴注，或300mg/m2口服，连用三天，每3,4周一个疗程共6个月。其毒副作用较小，疗效也较好。 免疫治疗:对于病情严重的?,?级病人，除应用化疗外，应加用胸腺肽1,2mg/次肌肉注射，隔日一次。对于有严重肺脏浸润、气胸和皮下气肿者可取得较好的效果。 近年来开始试用α-干扰素(α-Interferon)和环胞菌素A(cyclosporin A)对调节免疫功能，减少化疗的远期副作用有较好的效果。 治疗中应注意控制和预防继发感染，对较长期应用联合化疗者，应给予复方新诺明以预防卡氏肺囊虫感染。 对合并呼吸衰竭、气胸、贫血和肝功损害者应进行对症治疗。对继发尿崩症的应给予垂体后叶激素--加压素;继发侏儒的患儿可试用生长激素。 【预后说明】 本症病情轻重悬殊。以往根据原分型判断预后，如为L-S预后差，病死率极高，而EB预后最好，一般没有死亡。现采用Lavin和Osband的分级方法对判断预后简单易行，准确性强。根据北京儿童医院对178例患儿的，从I级到?级疗效递减和易于恶化，病死率则逐渐增加。有效率从I级的91.1,依次降至?级的56,。说明此分级法可为今后治疗方案的确定和预后判断提供科学依据。本症死亡原因主要是严重肺浸润而造成的呼吸功能衰竭或肝与骨髓的功能衰竭。 凡有脏器功能受累的可造成后遗症，如肺功能异常，常遗留肺纤维化，有门脉高压和肝功能严重异常者可遗留肝硬化。有垂体浸润治疗不及时者可遗留尿崩症，和/或侏儒症。个别病人可见智力障碍、癫痫、视神经萎缩等后遗症。 表28-15出血性疾病分类