[课程]他汀类药物非降脂作用临床研究进展

[课程]他汀类药物非降脂作用临床研究进展 他汀类药物非降脂作用临床研究进展 天津市人民医院 药学部 杨建莹 [摘要] 他汀类药物临床用于降低胆固醇。随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出多效性，包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新生血管 [1]生成、抗血小板聚集、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块、抑制心肌肥厚，抗心律失常等。他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。因为人们观察到，在降脂作用尚 [2]未显现时，他汀类的多效性作用已经发生。目前他汀类药物的多效性已成为心血管领域争论和探索的热点，引起了临床医师及科研工作者的广泛关注。本文结合近年的文献综述其临床新应用进展。 [关键词] 他汀类药物 非降脂作用 他汀类药物(Statins)是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,广泛应用于高脂血症的治疗。近年来国内外研究发现,此类药物还有调血脂和防治心血管病外的多种新作用和用途, 本文结合近年的文献综述其临床新应用进展。 1 改善肾功能和治疗糖尿病肾病 在对糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)肾脏的保护作用, 他汀类药物除了传统的降脂作用外,还具有抑制系膜细胞增殖、 影响细胞外基质、改善内皮细胞功能、 调节肾脏 ,,3血流、 保护足细胞、减轻肾小管间质损伤、抑制炎症反应等非降脂作用，从而降低蛋白尿，改善肾功能，延缓DN肾小球硬化的发展，在 DN治疗中发挥重要作用 ;但是也存在着一些不良反应，如肝功能损伤、横纹肌溶解等。 2 对骨质疏松症的影响 国内，一些体外试验表明辛伐他汀能够促进人的骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增加其分化过程中相关转录因子的活性，增强其分化过程中相关蛋白的表 ,,4达，促进成骨细胞相关基因的表达有关。张柳等所做实验也表明辛伐他汀对卵巢切除大 ,,5鼠具有明显的促进骨形成,明显加快骨折愈合的作用，他汀类药物促进骨组织合成代谢的同时还抑制骨吸收，调节骨代谢的确切途径尚待研究。他汀类增加表达骨形态发生蛋白，有 [6]力刺激成骨细胞分化和其活性，促进成骨细胞矿化，表明他汀类有促进骨合成代谢的作用。 3治疗心脑血管疾病 ，[78] 近年来研究证明，他汀类药物具有调脂外的心血管保护作用，包括改善血管内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化、抗血小板聚集、稳定板块、减少内皮素生成、减少组织因子表达等作用。 3.1 抗心绞痛作用 不稳定型心绞痛是临床发生急性冠状动脉综合征(ACS)的重要原因。临床研究发现对于不稳定型心绞痛治疗，在综合治疗基础上，加用辛伐他汀能明显改善患者的临床症状和心电 [9]图。江芸等对100例不稳定型心绞痛患者给予辛伐他汀治疗后发现治疗组显效45例(75.0%)，有效12例(20.0%)，无效3例(5.0%)，总有效率95%;对照组显效20例(50%)，有效7例(17.5%)，无效13例(32.5%)，总有效率67.5%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。 3.2 慢性心力衰竭 慢性心力衰竭(Chronic heart failure,CHF)发病机制尚未完全阐明， 因此，CHF治疗模式已最初的强心、利尿及血管活性药物改善血流动力学阶段过度到阻止神经内分泌的过度激活和抑制炎性细胞因子的过度表达及逆转心室重构阶段。 近年来研究表明他汀类药物具有抑制炎性反应、调节免疫功能、抗氧化、改善内皮功能、调节神经体液反射、抗心室重构等 [10]作用，从而促进了他汀类药物在缺血和非缺血性心力衰竭中的应用。 3.3治疗急性心肌梗死 炎性细胞因子在心肌梗死的急性期一方面加重了局部心肌的氧化应激及重构，另一方面 [11][12也启动了心肌损伤修复机制 。康海等]研究发现，阿托伐他汀能够抑制急性心肌梗死后 [13]的左室重构，改善心脏收缩和舒张功能，且增加剂量能够进一步增强其效应。陈春红等研究发现，阿托伐他汀可以延缓动脉粥样硬化的进程，防止心室重构，改善患者心功能和远期预后。 3.4 对缺血再灌注的作用 有研究表明辛伐他汀可抑制炎症反应，并抑制败血症所致的心肌细胞凋亡，研究还发 ,,14现辛伐他汀具有抗氧自由基作用 。目前对辛伐他汀在心血管疾病尤其在心肌缺血,再灌注损伤中的作用及机制研究很少， 因此，辛伐他汀对心肌缺血,再灌注损伤的降脂以外的作用证据还有待于我们今后的基础和临床研究中提供直接证据。 3.5肺动脉高压 [15] 临床研究发现他汀类药物能有效减轻甚至逆转肺动脉高压及肺血管重塑。Kao等 应用辛伐他汀(20,80 mg/d)对16例原发性或继发性肺动脉高压患者进行治疗，结果显示患者6 min步行距离明显增加，心输出量提高，右心室收缩压降低，同时没有出现肝功能损害、肌肉坏死或其他他汀类药物的不良事件。该研究显示他汀类药物可以在临床患者中逆转已经形成的肺动脉高压。 3.6抗心律失常 他汀类药物能显著降低孤立性房颤患者复律后的复发率，可能与其降低炎症反应，减轻心房重塑， 改善复律后窦性心律的维持有关。 4 抗炎作用 他汀类药物能抑制γ干扰素诱导的许多细胞类型的MHC- II表达，使体内T细胞活性下 ,,16降，从而抑制炎性细胞因子的释放。 5 神经保护作用 他汀类药物具有广泛的生物学效应，不仅可明显降低冠状动脉疾病患者的缺血性脑卒中发病率，而且有不依赖于其降脂效应的神经保护作用，并能减少痴呆的发生。其神经保护机制为:(1) 稳定和抑制动脉粥样硬化斑块;(2)改善内皮功能及促进血管生长和新生血管形成;(3)减轻炎性反应和再灌注损伤;(4) 影响淀粉样蛋白和载脂蛋白E的形成。实验研究表明，他汀类药物不仅可以预防脑缺血的发生，而且还能够缩小脑缺血动物模型的梗死灶体积，增 [17]强脑组织本身对缺血的耐受性，证明其具有神经保护作用。 6减少脓毒血症的发生率 近年来研究发现，他汀类药物可以抑制炎性因子的释放，抑制炎性细胞的黏附，降低脓毒血症的发生率和病死率。他汀类药物主要通过减少内皮诱发炎症因子、调节恢复血管内皮型一氧化氮合酶与诱导型一氧化氮合酶的动态平衡，减少内皮细胞的凋亡，保护内皮结构和功能的完整，阻断脓毒症的进展。 [18]Thomsen等 观察他汀类药物与5 353例细菌感染患者病死率的关系，认为他汀类药物对细菌感染后的短期病死率没有影响，但是却可以明显改善细菌感染后30,180d的病死率 。虽然目前大多数的研究结果支持他汀类药物能改善脓毒血症的预后，但需要有大样本的前瞻性的随机对照研究结果来证实。 7 治疗阿尔茨海默病 ,,[19]20 最近的研究也表明，他汀类可能治疗和预防老年痴呆症，研究发现，845例老年患者(平均80.5岁)中有20.1%患痴呆;非痴呆者中有10.9%服用降脂药，而痴呆者中仅为3.5%; 阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆中最常见的一种类型,服用他汀类可能降低发病率、改善认知功能和延缓病程进展，给AD治疗带来新的希望。 8 改善胰岛素抵抗作用 [21] 鲁跃华等对高脂血症患者给予氟伐他汀或辛伐他汀口服，发现二者均能明显降低血浆胰岛素浓度，明显增加胰岛素敏感性指数。提示氟伐他汀和辛伐他丁均能够增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗状态。有报道对高血压并高血脂患者给予普伐他汀15 mg/d口服，治疗12个月后，发现患者空腹血浆胰岛素水平从治疗前89.0 pmol/L下降到治疗后61.5 pmol/L(P<0.05),表明他汀类药物能够改善胰岛素抵抗。 9免疫系统的保护作用 该类药物直接对多种免疫细胞的功能产生抑制作用，他汀类药物的免疫抑制作用使其不仅可以应用于心脏和肾脏移植，也可应用于其他器官移植，以及自身免疫性疾病和慢性炎症 10 抗肿瘤作用 他汀类药物可通过影响细胞周期及血管形成，诱导细胞凋亡， 抑制肿瘤侵袭转移，联合增敏等作用，从而抑制肿瘤细胞增殖、转移、促进其凋亡发挥抗肿瘤作用。许多的体内外实验均证实，他汀类药物对胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌及黑色素瘤等多种细胞有明显抑制作用，且对人正常细胞影响不大 ，是一种很有潜力的抗肿瘤药物。 11抑制血小板聚集和血栓形成 血小板聚集在动脉血栓形成过程中起着重要的作用，他汀类药物抑制血小板聚集抗血栓作用基于以下几点原理:(1) 通过增加内皮NO的产生和生物利用来间接抑制血小板的聚集， (2) 他汀能降低氧化应激标记物表皮前列腺素 F?2 水平，通过其抗氧化作用而抑制血小板聚集。 (3) 他汀除有抗血小板作用外还能作用于凝血系统产生抗血栓作用。研究发现，他汀类药物可通过改变血小板膜胆固醇的含量来改变膜的流动性，从而减少血小板的聚集，通过其对血小板、凝血因子——血液流变学及纤溶的抑制作用影响血栓的形成，还能减少血小 [22]板血栓素的产生，改善血小板膜胆固醇的含量和细胞内钙的含量，抑制血栓形成。 12 在冠脉介入治疗中的应用 经皮冠状动脉介入(PCI)术通过球囊对狭窄的冠脉血管进行机械扩张，必然损伤血管内皮细胞，造成局部内皮功能紊乱，可能是PCI术后心脏不良事件发生的重要机制。近来研究证明，他汀类可改善PCI后患者的冠脉内皮功能，且与血总胆固醇水平的下降并不相关，能明显降低不良心脏事件的发生率，他汀类早期应用联合PCI可能成为冠心病患者的重要治疗方案。 此外，还有很多报道，他汀类药物还具有治疗高血压，急性冠脉综合征，预防动脉再狭窄、稳定斑块等方面的更多益处。因此，他汀类不仅仅在调脂方面，还在更多的医疗领域具有更广泛的应用前景。在循证医学的年代里，他汀类的很多作用还有赖于更大规模、多中心、长周期的临床实验来进一步验证。 【参考文献】 [1 ]Ariyarajah V.Dawe DE.Khadem A. Is there a role for statins in atrial fibrillation 〔J〕?Pacing Clin Electrophysiol，2009;32(8):1063?72. [2] Forrester JS.Libby P.The inflammation hypothesis and its potential relevance to statin therapy〔J〕.Am J Cardiol，2007;99(5):732?8. [3]Marshall，Sally M(The podocyte:a potential therapeutic tapget in diabetic n?ephropathy,J,.Current Pharmaceutical Design，2007，13(26):2713,2720( [4]Bai Y，Zhang L，Lv zw，et al(The effect of simvastatin on theosteoblastic d?ifIerentiation of human bone marrowstromal cells,J,(Chin J Osteoporos，2006，13(6):381,384. [5] 张柳,刘锋,梁春雨.辛伐他汀对卵巢切除大鼠股骨骨折愈合作用的影响,J,.第四军医大学学报,2007, 28(15):1372,1375. [6] Fukagawa M，Hamada Y.Relationship between lipid and glucose metabolism and bone mineral metabolism〔J〕.Clin Calcium，2008，18(5):671?6. [7]刘时武，丁世芳.他汀类药物的非调脂作用〔J〕.华南国防医学杂志，2008;22(2):63?5. [8] 刘英明，费宇行，杨 晔.他汀类药物在慢性心力衰竭中的应用前景〔J〕.心血管康复医 学杂志，2008;17(1):86?9. [9] 江芸，郑炜平，王大海.辛伐他汀治疗不稳定型心绞痛100例疗效观察[J].海峡药学，2008， 20(8):114. [10] Shanes JG，Minadeo KN，Moret A，et al.Statin therapy in heart failure:Prognostic effects and potential mechanisms[J].Am Heart J，2007，154(4):617?623. [11] 陈 莉，柯元南，王 瑛，等.不同剂量辛伐他汀对急性心肌梗死患者炎性因子和血脂的 影响〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2008;10(4):250?3. [12] 康 海，杨 军，方毅民，等.大剂量阿托伐他汀对急性心肌梗死患者心室重构的远期影 响〔J〕.中国急救医学，2008;28(2):131?4. [13] 陈春红，尹博英，王丽梅，等.阿托伐他汀对急性心肌梗死患者左室重构及心功能的影 响〔J〕.山东医药，2008;48(7):18?20. [14] Lin CL，Cheng H，Tung CW，et al(Simvastatin reverses highglucose?induced a?poptosis of mesangial cells via modulation of Wnt signaling pathway,J,(Am J N?ephrol，2008，28(2):290,297. [15] Kao PN.Simvastatin treatment of pulmonary hypertension: an observational case series[J].Chest，2005，127(4):1 446?1 452. [16] 董砚奉，张秀英. 他汀类药物非降脂作用临床研究. 中国社区医师，2008，3(5): 160-163. [17] 李王君，吴家幂，储照虎，等.他汀类药物神经保护作用的研究进展[J].国际脑血管病杂 志，2006，14(9):696?699 [18] Thom sen RW,Hundborg HH, Johnsen SP,et al. Statin use and mortality within 180 days after bacteremia A population-based cohort study,J,.Cirt Care Med,2006,34(4):1080,1086. [19] Galus R，Jozwiak J，Wlodarski K，et al.Polski merkuriusz lekarski:organ polskiego towarzystwa lekarskiego〔J〕. Inter Sci J,2008;24(144):545?8. [20] 顾萍，蒋卫民.他汀类药物防治阿尔茨海默病的作用机制. 中国老年学杂志，2005.2(10):221-222. [21] 鲁跃华，陈爱武，周传堃，等.氟伐他汀和辛伐他汀调脂外作用观察[J].四川大学学报:医学版，2003，34(3):597?599. [22] 17 Undas A,Brummel?Ziedins KE,Potaezek DP,et al.Atorvastatin and quinapril inhibit blood coagulation in patients with coronary artery disease following 28 days of therapy[J].J Thromb Haemost，2006，4(11):2 397?2 404.