前列腺癌骨转移

百度文库 【前列腺骨转移】 治疗 去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)患者常伴显著的脊髓压迫症状、病理性骨折以及其他的骨相关事件。二碳磷酸盐化合物以及唑来膦酸尽管并不是常见用药,但在很大程度上被认为是减少去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)患者发生骨相关事件的常规治疗用药。然而,一些新药物的出现预示着不久的将来,我们将有可能提供更好的治疗措施来预防去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)患者的骨相关事件及转移性骨痛。 在2012年9月28日(星期日)欧洲肿瘤内科学会(ESMO)举办的前列腺癌内科治疗进展的会议上,英国皇家马斯顿医院的顾问临床肿瘤学家,Chris Parker医生,回顾了现存的以及新出现的前列腺癌的骨治疗措施的相关数据,然后对于我们如何最佳的运用这些治疗措施来提高前列腺癌患者的总生存率、改善他们的生活质量、推迟骨相关事件和骨转移的发生提出了专业性的见解。演讲开始时Paker医生首先评论说,目前对于一些老的骨靶向药物:如唑来膦酸、氯磷酸盐,我们缺少对于这些药物对生存率影响的统计,并且在唑来膦酸和狄诺塞麦对于总生存率的不同影响方面,也同样缺乏观察(狄诺塞麦是核因子KB配体受体激活剂的抑制剂)。 包括唑来膦酸和狄诺塞麦在内的许多药物都能延缓骨相关事件的发生。一些新药,如enzalutamide(一种新药,雄激素受体拮抗剂,尚未审批,丁香园8月的一篇新闻报道过)和阿比特龙也能达到同样的效果。然而,早些年的数据显示,骨靶向的阿尔法粒子辐射药物:镭-223最能提高去势抵抗性转移性前列腺癌患者的总生存率(中位生存时间14.9个月比安慰剂组11.3个月;HR 0.695;95% CI:0.581-0.832,p=0.0007),推迟骨相关事件发生((HR 0.64; 95% CI: 0.52–0.78, p<0.001)并提高生存质量(前列腺癌治疗功能评价FACT-P总分数27比安慰剂组18,p<0.05)。以上数据提示对于去势抵抗性转移性前列腺癌的患者,无论是未经化疗的还是化疗后,镭-223都是一个比较合适的药物。 应建议前列腺癌骨转移患者采纳可降低骨质丢失的生活方式。(1)饮食方面:无高钙血症的患者建议进食高钙食物(如乳品、绿叶蔬菜)或/和补充钙剂,每日钙摄入量约1200 mg。 1 同时,建议患者每天日晒15-30分钟、进食富含维生素D的食物(如富含脂类的鱼、油、肝脏、强化乳品和谷类)或补充维生素D(400-800 IU/日)。(2)加强锻炼:可根据健康状态和年龄选择适当的负重性体力锻炼,以增强骨骼和肌肉强度。(3)改变不良生活习惯:如戒烟、降低饮酒量、避免咖啡因摄入。 依据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度将前列腺癌分为激素敏感型和激素抗拒型,两种类型的治疗原则存在差异。 激素敏感型前列腺癌骨转移治疗 对于激素敏感型前列腺癌骨转移患者,一线内分泌治疗是其主要治疗手段。治疗有ADT(包括手术去势和药物去势)和联合阻断雄激素治疗(CAB)。ADT可加速骨质丢失,引起骨质疏松。联合双膦酸盐类药物可保护患者骨健康,降低骨相关事件发生率(证据水平为Ⅰb)。最近研究进一步证实,应用双膦酸盐类药物可以提高前列腺癌骨转移患者的总体生存率。因此推荐双膦酸盐类药物治疗激素敏感型前列腺癌骨转移(推荐分级为A级)。对于已出现脊髓压迫症状但未瘫痪患者,建议对骨病变进行放疗的同时进行内分泌治疗;而对已发生病理性骨折的患者,在开始内分泌治疗后,可考虑手术复位固定。 鉴于ADT可引起骨质疏松,对无高钙血症的患者,建议补充维生素D和钙片。推荐选用双膦酸盐类药物预防内分泌治疗相关的骨质丢失(推荐分级A)。推荐选用双膦酸盐治疗前列腺癌患者的高钙血症(推荐分级B)。 激素抗拒型前列腺癌骨转移治疗 约30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感,激素敏感型患者12~18个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖型(AIPC)和激素抗拒型(HRPC)。AIPC或HRPC骨转移有效的治疗手段包括化疗和双膦酸盐及姑息对症治疗。 目前研究显示多西他赛为主的化疗可延长HRPC患者生存时间。建议对于激素抗拒型患者,采用多西他赛为主一线化疗方案(推荐分级为A级)。对一线化疗方案治疗失败患者可建议其参加新药临床试验。 前列腺癌骨转移骨痛治疗 对激素敏感型前列腺癌患者或初诊的前列腺癌骨转移伴骨痛的患者,应首选一线内分泌 治疗联合双膦酸盐药物治疗,对HRPC伴有骨痛的患者,应考虑双膦酸盐、局部放疗、止痛药物、骨科手术以及核素治疗。 双膦酸盐类药物治疗 双膦酸盐可有效预防或延缓HRPC骨转移引起的SREs(证据水平Ⅰb),推荐对HRPC 骨转移的患者,在其他方案治疗的同时加用双膦酸盐药物(推荐分级A)。 双膦酸盐类药物安全性良好,不良反应发生率较低,可长期应用。不同类型双膦酸盐不良反应有所区别。 静脉输注双膦酸盐类药物可致肾损害,所有静脉应用双膦酸盐都需行肾功能监测。当血清肌酐≥正常值两倍或正常水平(<1.4 mg/dl)增加≥0.5 mg/dl或异常水平(≥1.4 mg/dl)增加≥1.0 mg/dl时,应暂停治疗,直到血肌酐恢复正常范围。如果4~8周无法恢复,应停用双膦酸盐。 静脉输注含氮双膦酸盐长期应用可致下颌骨坏死。拔牙或其他牙科手术史、戴假牙、同时使用抗血管药物是危险因素。 局部放疗 体外姑息性局部放疗是局部止痛治疗的有效方法,可使70%的患者疼痛缓解。建议主要治疗单发和多发骨转移疼痛明显的部位。 1、适应症及治疗原则 放射治疗是局限期和局部晚期前列腺癌的根治性治疗手段。 早期患者(T1-2N0M0)行根治性放射治疗,其局部控制率和10年无病生存率与前列腺癌根治术相似。局部晚期前列腺癌(T3-4N0M0)治疗原则以放疗+内分泌治疗为主,值得一提的是,其5年生存率几乎可达到100%!转移性癌可行姑息性放疗,以减轻症状、改善生活质量。 近年来,三维适形放疗和调强适形放疗成为前列腺癌的主要治疗方式,在此基础上, CT引导的螺旋断层放疗(TOMO放射治疗系统)不但克服了摆位误差,而且减少了正常组织的受照剂量,从而提高可以治疗的剂量,达到更好的疗效,逐渐被广泛地应用于临床。可以说,先进的放疗技术已使早、中、晚期前列腺癌全部摆脱了无可奈何的境地。 2、高剂量照射 MD Anderson癌症中心发现在65—77Gy剂量范围,肿瘤的生化控制与剂量成直线关系。同时,利用超分割5次*33.5Gy治疗前列腺癌的Ⅰ期临床实验研究结果表明,通过增大剂量达到提高生化控制率并降低复发率有可能实现。 随着放疗技术的不断革新,目前的适形放疗、调强放疗以及螺旋断层放疗(TOMO放射治疗系统)已经可以在减少正常组织的受照剂量同时,最大限度地提高照射剂量。 3、TOMO精确放疗 CT引导的TOMO放射治疗系统可以很好地解决前列腺位置不确定的问题。在对直肠、膀胱及股骨头的保护方面,通过剂量优化,尽量减少正常组织的高剂量区域,使得并发症的发生率减少到23%。 中国人民解放军总医院和空军总医院肿瘤放疗科在临床实践中发现,TOMO放射治疗系统技术将直肠和膀胱的急性及晚期不良反应均控制在2级以下。 止痛治疗 止痛药物治疗是缓解骨转移疼痛的主要方法之一。应遵循WHO基本原则进行。首选口服及无创给药途径,依照阶梯给药、按时给药和个体化给药原则,注意具体细节。 骨科手术 手术方法主要有固定术、置换术和神经松解术,可考虑选择性地用于病理性骨折或脊髓压迫的患者。病理性骨折很难愈合,多数患者放疗前需首先行内固定手术。而脊髓压迫患者,可采用局部放疗和(或)外科减压及椎体固定术以避免神经损伤、保存或恢复肢体和膀胱等功能。 核素治疗 核素治疗是有效减轻疼痛、改善症状的治疗手段。89Sr和153Sm均获美国FDA批准用于治疗成骨性骨转移,两者治疗骨转移骨痛有效率相似,为60%~80%,但疼痛缓解时间、毒副作用、重复应用时间间隔等不同。部分患者在接受治疗后2~3天疼痛加重,预示核素治疗有良好的疗效。核素治疗最常见的副作用为骨髓抑制。 骨转移治疗后的随访 前列腺癌骨转移患者一线内分泌治疗开始后,如患者接受了抗雄激素药物治疗即CAB 方案,推荐治疗开始后3个月每月检查肝功能,如肝功能连续无异常后可每3个月检查1次。推荐每3个月对晚期前列腺癌患者进行随访。随访项目包括体格检查、血PSA、肝肾功能、碱性磷酸酶等。病情稳定者不推荐常规行影像学检查。对内分泌治疗过程中患者出现PSA升高或出现新的临床症状者,建议行骨扫描、超声检查、胸片或CT等影像学检查,并制定个体化随访方案。 在前列腺癌疾病的发展过程中,至少有65%-75%的患者将发生骨转移。在死于前列腺癌的患者中,有85%-100%存在骨转移。国内尚无确切的统计资料,但前列腺癌患者初诊时骨转移却较常见,发生率甚至高达85%。前列腺癌骨转移可导致患者骨痛、病理性骨折等骨相关事件(SREs)的发生。去势治疗(ADT)可加速骨质丢失,进一步增加SREs的发生率。SREs的发生不仅增加了治疗费用,也严重影响患者的生活质量,甚至降低生存率。现已证实,ADT联合应用双膦酸盐类药物可以减少并延缓前列腺癌骨转移患者骨相关并发症的发生,延长患者生存期。我们参考国家综合癌症网络和欧洲泌尿外科协会以及中华泌尿外科学会制订的《前列腺癌诊治指南》编写了《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》(2008年版),所推荐的治疗方案具有Ⅲ级以上证据水平。根据国内外研究的最新进展,我们对《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》(2008年版)进行了修订,制订了《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》(2010年版)。 临床表现 前列腺血管与椎静脉丛(Batson丛)有广泛的交通,因此前列腺癌的骨转移好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近端等部位,以中轴骨转移为主,且往往表现为多灶性转移。 前列腺癌骨转移病灶主要是成骨性病变(约占95%),其次为混合性(约占5%),而单纯溶骨性转移少见。但转移性骨病变组织经病理学检查,常发现成骨和溶骨病变并存。 约80%伴有骨转移的患者无相关临床表现,仅有18.5%的骨转移患者出现骨痛、病理性骨折、肢体活动障碍、脊髓压迫和高钙血症(校正后血清钙浓度≥2.7 mmol/L)等。 患者通常在确诊前列腺癌转移后的10个月左右出现首次SREs,急性SREs可能严重影响患者的生活质量(QoL),合并病理性骨折的前列腺癌患者的生存期较短。伴有中度至重度高钙血症(校正后血清钙>3.0 mmol/L)的患者可出现致死性心律失常和肾衰竭。 诊断 高危因素 初诊的前列腺癌患者具有以下任何一项指标均可视为骨转移的高危人群,需进行骨转移的相关检查(推荐分级B):(1)伴有骨痛或病理性骨折;(2)PSA ≥20 ng/ml;(3)碱性磷酸酶升高;(4)高钙血症;(5)Gleason评分≥8分;(6)临床分期≥T3期。 诊断方法 放射性核素骨显像:放射性核素骨显像是诊断骨转移的首选检查方法,推荐对具有前列腺癌骨转移高危因素的患者常规进行放射性核素骨显像检查(推荐分级B)。由于放射性核素骨显像检查有2%-19.2%的假阳性和8%-2%的假阴性,我们建议对放射性核素骨显像检查发现放射性浓聚或稀疏病灶区进行X线、MRI或CT检查,如能证实存在骨质破坏征象,则可以确定骨转移;但无骨质破坏征象,也不能除外骨转移,需定期随诊检查,以帮助临床诊断或除外骨转移。 X线平片:骨X线平片诊断骨转移的敏感性低,常比放射性核素骨显像晚3-6个月发现骨转移灶,故骨X线平片不作为常规检查项目。但X线平片诊断骨转移的特异性高,可以对其他影像学检查所发现的骨质异常进行进一步的确认,同时可根据骨质破坏程度评价病理性骨折的风险。 CT和MRI检查:CT和MRI扫描检查常作为放射性核素骨显像检查阳性患者的确证性检查方法。对伴有脊柱神经压迫症状的患者也可首选MRI检查。 其他检查方法:PET或PET-CT检查诊断骨转移虽特异性高,但费用高。CT引导下骨穿刺活检为有创性检查。因此不推荐常规应用这两种诊断方法。 6