药物与介质、辅料的相互作用

药物与介质、辅料的相互作用 1.1 PH 一、 配伍时PH值变化对药物性质的影响 药物在配伍过程中PH值可以发生显著的变化，PH值增加或减少，使药物产生物理和化学性质的变化。如氨茶碱、先锋霉素和盐酸土霉 素三种药物分别用5%的葡萄糖输液（1000ml）稀释后，PH值发生变化。 5%葡萄糖输液经高压消毒后PH值为4.3。虽然在与其他药物混合 时PH值发生变化，甚至发生沉淀，但有一些药物仍可以配伍，只是 应当控制PH值。例如三磷酸吡啶核酸溶液中含有钙和磷酸盐，而钙 的磷酸盐溶解度取决于溶液的PH值。PH值低时是以二氢盐形式为 主即磷酸二氢钙，溶解度为18ml/L微溶，与5%葡萄糖液配伍时PH值降低，可发生沉淀。PH值高时是以氢二盐形式与钙结合即磷酸氢 二钙，溶解度为300mg/L可溶，但有形成沉淀的趋势。 二、 体内PH值对药物吸收的影响 药物经胃肠道给药时受人体内PH值变化的影响。人体胃的PH值变化较大，小肠的PH值变化较小。胃和内脏中部位不同，PH值也不同。正常胃的PH值范围为1.0—3.0，消化器官不同部位的PH值 药物在胃中溶出速率的明显差异直接影响药物吸收，一般有机酸药 物胃中吸收，但大多数药物还是小肠的刷状缘上皮细胞的绒毛吸收， 因为人的小肠吸收面积很大，约为100平方米。药物的吸收和转运与 1 PH值有关，尤其是弱电解质药物，起非解离形式可以通过生物膜吸 收，而解离形式则不能通过。因此若知道消化道内的PH值，可以预测药物吸收质量分数。 对弱酸性药物，如阿司匹林、吲哚美辛等可有下式求出。 PH—Pka=log[离子形式]/[非离子形式] 对弱碱性药物，如氨基比林等可有下式计算。 Pka—PH=log[离子形式]/[非离子形式] 酸碱平衡变化对药物吸收及活性具有显著的影响。抗酸剂、食物、 弱电解质会改变胃的PH值。弱酸性药物在胃中不解离，其吸收 是被动扩散。因此人们期望辅以抗酸疗法，在一定程度上延长或防止 某些药物的吸收。抗酸剂有碳酸氢钠、氧化镁、碳酸钙、镁等。 抗酸剂主要作用机制是增加胃中PH值，增加药物的电离，减少吸 收。服用抗酸剂时可以使一些药物活性加强或降低。 酸碱平衡变化时会改变进入细胞内的药物浓度。苯巴比妥的生物效 应在于细胞内药物浓度，吸收二氧化碳可减少苯巴比妥在血浆中的浓 度，会造成对细胞的亲和力增加，因而增加药物作用强度。若服用大 剂量碳酸氢钠则增加血浆碱度，从而降低药物在细胞内的分配系数， 导致疗效降低。 改变尿液PH值会改变尿的排泄速度，当一种药物是以未电离的形 式存在时，它将更容易从尿也扩散到血液，在酸性尿液中，酸性药物 从尿液扩散回到血液中。当尿液呈碱性时，酸性药物如呋喃妥因从尿 排泄较快。控制尿液PH值对于药物动力学研究很重要的。 2 注射时疼痛常常是因为溶剂或PH值改变而使注射部位药物沉淀所 致。静脉注射中药物沉淀可导致血管栓塞，因此必须在注射剂研究中 进行考察与动物实验。 1.2 药物的阴、阳离子间相互作用可导致沉淀、络合和相分离，例如普 鲁卡因胺和苯妥因钠、普鲁卡因和硫喷妥钠、安泰乐和青霉素G等。其相互作用受离子强度、温度及PH值变化的影响，因此我们在设计 与筛选处方时必须考虑主药与其他药物配伍时的相互作用。 当将氯丙嗪和吗啡注射液混合时，吗啡注射液中含有的氯甲酚使氯 丙嗪沉淀，其原因可能就是阴、阳离子间的相互作用。 研究阴、阳离子混合时的配伍禁忌和相容的范围是很有用的。例如 色氨酸和C14BDAC的混合物，其相互作用与浓度有密切关系。 Irvin等研究认为：形成离子对可促进带电药物的吸收，例如季铵 盐和硫酸衍生物类的吸收。离子对在溶液中通过静电吸引所形成的中 性物质使电荷消失，药物的物理性质改变，亲脂性增强。 带电荷药物与带相反电荷的亲脂性离子间相互作用，同时可在体内 外发生。 药物的螯合作用是药物与金属原子或离子之间相互作用，形成环 状配位结构的配位化合物，也称金属螯合物。 一、 药物金属螯合物结构特征 药物金属螯合物是以两个或两个以上配位原子和中心原子以配 3 位键相结合，形成环状配位结构的配合物。通常将能形成螯合物 的配体成为螯合剂。 例如，8-羟基喹啉和铁离子作用生成8-羟基喹啉合铁的五元环螯合物；再有两个分子甘氨酸根负离子与铜离子作用，形成螯合 物。 二（甘氨酸根）合铜螯合物中羧酸根离子可以满足中心离子Cu 的配位数4，同时，羧酸根所带的负电荷有中和中心离子的正电 荷，则生成的螯合物为不带电荷的中性分子，这种螯合物又称内 配盐。 螯合物分子中都含有几个环，而且以五元环、六元环最稳定； 中心原子以过渡元素为主，它们含有未充满的轨道，能够容纳配 体供给的电子对。一般来说，螯合物除了具有配合物的一般共性 外，还有一些其他的特殊性质，如他们大都具有特殊的颜色，难 溶于水，易溶于有机溶剂，通常比简单配合物稳定等。许多金属 离子生成螯合物后，往往更显示出它们之间的性质上的差异，这 样就使螯合物在金属元素的分析、分离、提取等方面得到广泛的 应用。 二、 螯合剂的结构类型 根据常用螯合剂所含有配位原子的种类，可分为以下几类。 1. 以氮作为配位原子的螯合剂 如有机胺类化合物：乙二胺、丙二胺、多乙烯胺等；再如含氮 杂环化合物：吡啶和喹啉衍生物等。如1，10-菲绕啉与铁离子 4 生成红色螯合物。 2. 以氧作为配位原子的螯合剂 多员酸、多元醇、羟基羧酸等。多元羧酸根离子，例如草酸、 丙二酸、丁二酸等，他们都通过两个氧原子作为二齿配体与多 种金属离子生成五元、六元和七元环。生成螯合物的稳定性次 序为：草酸（五元环）>丙二酸（六元环）>丁二酸（七元环）。 羟基羧酸类，常见的有羟基乙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、水 杨酸与苦杏仁酸等。枸橼酸是三元羟基羧酸。从结构上看，它 既是a-羟基酸，又是b-羟基酸。它与一些金属离子配位时，可以通过两个羧基和一个羟基上的氧原子形成两个螯环，一个为 五元环，另一个为六元环。酒石酸是二元羟基羧酸，它与金属 离子配位时，可以通过两个羟基和羧基的氧原子生成两个五元 环。 3. 以氮和氧作为配位原子的螯合剂 这类螯合剂主要有氨基酸、邻氨基酚、8-羟基喹啉和偶氮类等 有机化合物。它们与金属离子配位时，一般都是金属离子取代 羧基或芳环上羟基的氢，然后氮原子利用孤对电子与金属离子 配位生成螯合物。 甘氨酸、EDTA等有极强的与金属配位的能力。这是一类非常 重要的螯合剂，通常成为氨羧络合剂。它们既可以氮原子与金 属离子配位，有可以氧原子与金属离子配位，而且能生成稳定 的螯合物，因此他们广泛应用于药物分析、分离和制剂中。 5 4. 含硫螯合剂 这类螯合剂有—S—S—、—S—O—、—S—N—型等，它们对 二价重金属离子有较强的配位能力。 如铜锌灵，它能与多种金属离子形成难溶性配合物，或有色配 合物，用于金属离子的掩蔽、沉淀、萃取、分离等。 三、 影响螯合物稳定的因素 金属螯合物的稳定性受许多因素的影响，其中螯合剂和中心离 子的结构是主要的影响因素，主要有以下几个因素。 1. 螯环大小和螯环数量 螯合物中螯环的大小与螯合剂的结构直接有关。螯合剂中配位原子之 间最好间隔两个或三个非配位原子，才能形成稳定的五元或六元螯 环。实践，含氮或氧的多为五元、六元螯环，四元螯环少见。含 硫的多为四元、五元螯环。含—S—S—的多为四元螯环。 如果再配位反应中多齿配体的全部配位原子都被利用，则二齿配体与 金属离子配位时，可形成一个螯环，三齿配体可形成两个螯环，四齿 配体形成三个螯环，依次类推。事实证明，螯环数目越多，螯合物越 稳定。 叶绿素和血红素属于含卟啉环的化合物，性质比较稳定，原因是配体 供电性强，有高度共扼的多个五元螯合环。叶绿素遇碱皂化，产生叶 绿素钠，后者能与铜盐螯合而溶于水，并能制成稳定的水溶性制剂工 临床用作除臭剂、外用0.05%软膏剂或0.2%溶液剂。 血红素和叶绿素都是自然界存在的螯合物，血红素由卟啉环和铁螯 6 合，性质稳定，高温才分解，且对酸稳定。与此相反，维生素B12分子中含Co离子，并与卟啉环螯合，形成含氰的螯合物，但分子中 双键的共扼程度不及叶绿素和血红素大，故稳定性较小。例如维生素 B12遇0.015mol/L NaOH或0.01mol/L HCL经95h即完全失去生理活性。它的注射液最稳定的PH值为4.5—5.0。 2. 金属离子的结构 离子的电场强度大，形成的螯合物稳定。例如维生素B12的稳定性比叶绿素和血红素小，除了因为分子中双键的共扼程度较小外，还因 为Co离子的电场强度为2.7，比Mg 离子（3.0）、亚Fe离子（4.7）都小的缘故。 金属离子的极化作用对螯合物的稳定性也有较显著的影响，例如 Cu+的价电层为18电子结构，比8电子层结构的离子的变形性大， 其配位键有明显的共价键性质，增加了螯合物的稳定性。 3. 空间位阻效应 在螯合剂分子中，配位原子附近最好不存在空间位置上阻碍与中心离 子配位的其他基团，这样才能有利于形成较稳定的螯合物。例如8-羟基喹啉与锌离子螯合，若环上有取代基，可影响稳定常数，有时会 产生空间位阻效应。 四、 药物金属螯合物的应用 1. 解毒、抗菌和化学治疗作用 许多药物可生成具有治疗作用的金属配合物或配体，它们通过在生物 体内发生的配合反应而起到解毒、抗菌和化学治疗作用。 7 许多螯合剂对金属离子有较强的亲和力，可作为金属中毒的解毒剂， 因此可将螯合剂引入体内，使之与金属离子螯合,以降低组织中毒性金属离子的浓度，生成可溶性螯合物由肾排出。例如肌肉注射二巯丙 醇后，可取代酶分子巯基与重金属离子结合而不干扰酶的正常活性， 如砷、汞、锑和金，与这些金属离子螯合而解毒。 半胱氨酸可解砷中毒，青霉胺可解铜、铅、汞和砷中毒，水杨酸和 EDTA可解铅中毒。甲磺酸去铁胺与Fe离子结合成水溶性螯合物由 肾排出。去铁胺能从组织中除去过量的铁离子，但不从转铁蛋白中置 换出必需的铁。由于它无毒性，故可用作儿童的急性铁中毒的解毒剂。 用EDTA-Ca螯合物可解汞，铅，铁离子，亚铁离子，镉和铜中毒。 EDTA-Ca的LgK=11.00，而这些重金属中的汞离子与EDTA螯合物的LgK=21.80，比EDTA-Ca的稳定常数K大10的10.8倍，故能很有效的解汞离子中毒。 作为细菌和霉菌的抗菌剂，是由8-羟基喹啉与铁离子反应形成螯合 物。 螯合物对敏感的微生物有毒性，所以起到了抗菌作用。 对氨基水杨酸的金属配合物和螯合物具有抗结核活性。 2. 螯合物在药物制剂中的作用 在药物制剂的配伍变化中，又因为生成配合物而延缓或阻止金属离子 对药物的催化降解和变色，或减慢药物的吸收，或造成配伍禁忌，导 致药效下降或变色等。例如在抗生素、抗组胺药、磺胺、肾上腺素、 维生素C和麻醉剂中加入少量EDTA或其他螯合剂，可因生成螯合 8 物而阻止金属对主药的催化降解或变色作用，提高药物制剂的稳定 性。 例如双香豆素与抗酸剂中镁离子所形成的螯合物，由于氢氧化镁存在 使双香豆素血药浓度升高，说明形成了易吸收的物质。 双碘喹与锌螯合作用可导致在肠腔内的吸收增加。 四环素类药物与钙、镁，铝离子相互形成稳定螯合物，药物的抗菌活 性与金属离子结合有关。因为它们的主要作用部位是在含有镁的核糖 体上。四环素对二价金属离子具有亲和力，对三价金属离子具有更大 的亲和性，形成3：1药物-金属螯合物。 四环素与钙离子螯合在儿科用药时值得注意，牙齿变色就是因为药物 与牙齿中钙形成黄褐色螯合物。金霉素和土霉素与牛奶一起服用，可 与牛奶中的钙结合，降低药物的吸收。 药物分子络合物主要是靠分子间力、氢键及电荷转移等分子间的相互 作用而形成，主要分为转荷络合物和氢键络合物。其键能较小，在4 —40kj/mol，属于弱键型的络合物。 一、 药物转荷络合物的形成与类型 药物络合物可以在含有两个或两个以上的药物分子体系中观察到。一 般是由于两个分子间相互作用形成络合物。在电荷转移体系中，电性 差别比较大的两个分子间，多电子的分子向缺电子的分子转移电子， 这两个分子之间产生电荷迁移力，因而结合成分子络合物，络合物形 成时有电子供体和电子受体/ 9 1. 电子供体与电子受体 1. 电子供体是由具有结合力较弱的电子，而且具有较高能量轨道的 分子组成。它电离能低，可以作还原剂。 电子供体可分为四类：（1）具有孤对电子的n-供体，例如R-NH2,R-I等；（2）含有不饱和键的π-供体，例如CH—CH—CH等（3）容652 易受化学环境影响而发生极化的σ-供体，例如R—F等；（4）具有还 原性的自由基供体，简称R-供体，例如Na•,H•等。其中n-供体和π -供体为最常遇到的供体类型。 2. 电子受体为具有较高电子亲和能的分子或离子（自由基），它可以 作氧化剂。 电子受体也可分为四类：（1）具有低位空轨道的n-受体，例如BF ，3 +AL（CH）、Ag等；（2）缺乏π电子的苯衍生物和与π电子结合很牢33 的不饱和化合物为π-受体。（3）卤素分子、卤代烃以及具有正性碳 原子的化合物为σ-受体。（4）具有氧化性的自由基受体，简称Q-受体。 2. 转荷络合物的类型 1. 醌氢醌型络合物 醌类是很重要的受体，用于治疗白内障的药物卡他林就是通过与醌类 形成转荷络合物而显示药理作用。因为白内障是由于色氨酸代谢失 调，产生醌类物质，与水晶体中的水溶性蛋白的巯基脱水缩合，致使 蛋白变性造成的结果。 2. 苦味酸型络合物 10 苦味酸作为π受体与芳烃成盐，还可与芳胺、脂肪胺-烯等成盐。在有机分析中经常采用苦味酸盐法，就是利用形成苦味酸转荷络合物。 3. 卤素分子型络合物 卤素分子可以与芳烃、胺、酮和醇等生成分子络合物。例如碘分子 与PVP结合成稳定的无嗅无刺激性的新型消毒、灭菌制剂。 二． 药物氢键络合物 氢键是分子中原子或基团间相互作用的一种特殊的分子间力，它具有 方向性和饱和性，在药物与辅料，肌体，组织等作用中是普遍存在的。 由于氢键形成的络合物与转荷络合物相似，也属于供体-受体络合物。 （一） 生物体系中的氢键络合物 生物体内的氢键可以使蛋白质α-螺旋的三维结构稳定，这种稳定性 是由于邻近螺旋转弯处的某些酰胺氢与羧基之间形成N—H…O氢键的结果。另一些酰胺氢可与溶剂水结合或与药物分子结合形成分子间 氢键。 当两个分子通过一个氢键联结时，强度很弱，然而若两个溶质分子间 形成若干个氢键，可导致很强的联结，增强了他们之间的引力了，这 称为协作性。协作氢键是蛋白质和核酸分子共同的特性，他们可含有 几十、几百、甚至上千个协作氢键。 （二） 氢键络合物与药物作用 1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮无止痛作用，是因为前者通过分子间氢键 形成线形大分子。氢键的生成有助于增加药物-受体络合物稳定性，并且稳定性随生成氢键数目的增多而增大。局部麻醉剂的一个共同特 11 征是药物和受体间在神经膜上形成氢键而产生作用。 二、 络合物在制剂中的应用 当药物分子形成络合物时，其理化性质会发生变化，可提高药物的稳 定性；增加在水中的溶解度，矫正不良嗅味等。但也会加速药物的降 解，产生沉淀或氧化变色，降低溶解性等。 1. 络合物与药物稳定性 可提高药物的稳定性。如核黄素及其衍生物、氯丙嗪水溶液对光敏感， 可通过加入一些药物形成络合物提高稳定性。 2. 络合物与药物的溶解性 1. 药物的溶解度曲线类型 形成络合物可能增加药物的溶解度，具体情况可能不同。 2. 络合成分分子比测定法 一般药物分子与络合剂形成络合物的分子比是1：1，但对复杂结构 的化合物和金属离子等络合就不是1：1，而是由络合常数来了解各 成分的分子比。络合物的稳定常数测定方法有溶解度法、分配系数法、 分光光度法、反应速度法等。 一、 药物与β-环糊精包合物在药物制剂中的应用 （1） 改善药物的溶解性 巴比妥类药物的基本结构为丙二酰脲，多难溶于水。当在环糊精水溶 液中时，溶解度可提高。 （2） 增加药物的稳定性 12 药物被环糊精包合后可受到保护，使药物免受光、氧、热及水解 的影响，延长药效和贮存期，例如前列腺素E与环糊精形成包合物1 可增加前列腺素E的稳定性。 1 （3） 降低药物毒副作用 例如非甾体抗炎药物对胃黏膜的刺激性比较严重，有时引起胃溃疡， 因此将此类药物用β-环糊精包合，就可减小刺激性。 （4） 增加药物的生物利用度 将药物与β-环糊精形成包合物增加药物生物利用度的主要原因，与 提高药物在水中的溶解速度或溶解度，从而增强膜对药物的渗透有 关。 （5） 环糊精包合物使药物缓释 药物的环糊精包合物中药物解离速度快慢取决于包合物的稳定常数。 利用稳定常数的差别来设计内外层具有不同溶解度的双层包合物，可 使药物缓释化。 （6） 改善药物制剂的剂型 环糊精可使一些小剂量液体药物包合后而成粉末化，利于制剂成型。 （7） 减少药物不良腥味或苦味 这是由于药物分子被包入环糊精形成的分子掩盖了其不良的臭味或 苦味。 二、 药物与β-环糊精衍生物的作用 β-环糊精在药物制剂中已经广泛应用，但由于在水中溶解度较 小，使其应用受到一定限制。为了克服这一缺点，对其进行结构改造， 13 得到一系列的环糊精衍生物。由于β-环糊精分子结构的两端有7个伯羟基和14个仲羟基，容易形成分子内氢键，所以在水中溶解度低。 将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入β-环糊精分子中与羟基进行反应，破坏分子内氢键，使其理化性质发生改变。 1.β-环糊精衍生物的稳定性 β-环糊精衍生物可在酸碱中发生水解，在酶的作用下发生降解。 2.β-环糊精衍生物的安全性 ?对细胞的作用 β-环糊精衍生物可溶解细胞膜成分而使红细胞凹 陷。在高浓度时溶血，对膜溶解作用越强，越易溶血。当形成包合物， 不在溶解膜成分，则不会引起溶血。?注射给药安全性 β-环糊精衍生物主要有肾毒性与肌肉刺激性。?用于黏膜的安全性 β-环糊精衍生物可对黏膜产生刺激性，刺激性大小因种类不同而不同。当甾类激 素与β-环糊精衍生物形成包合物，就不再刺激鼻黏膜上皮细胞。? 口服与透皮吸收的安全性 口服β-环糊精衍生物吸收很少，受试者每 日口服16克连续14天无毒性反应，但大于16克可引起软便和腹泻。 3. β-环糊精衍生物在药剂中的应用 （1） 增加难溶性药物的溶解度 ?当与亲水性β-环糊精衍生物形成包合物时，药物在水中溶解度越 低，药物包合物的溶解度增加越多。如紫杉醇的溶解度比氢化可的松 的溶解度小的多，β-环糊精衍生物对前者增溶作用就比后者大的多。 ?对甲基化β-环糊精衍生物，γ-环糊精衍生物来说，甲基化程度影 响增溶作用，架基化程度越低，对药物增溶作用越强。?对离子型环 14 糊精衍生物来说，由于荷电基团通过空间架桥远离环糊精衍生物分子 空腔，所以此种环糊精衍生物对药物的增溶作用较强。?可离子化的 药物分子与CD形成包合物的稳定性与药物的状态有关。药物以贩子 形态与CD形成的包合物比以离子形态与CD形成的包合物稳定?有些 CD衍生物对离子型药物增溶作用与PH值有关。?加入聚合物PVP等可提高药物-CD包合物的稳定常数和增溶作用；加入羟基酸如柠檬酸、 苹果酸或酒石酸可提高CD对药物的增溶作用。 （2） 增加药物的稳定性 （3） 提高药物的生物利用度 药物与CD衍生物形成包合物后可提高药物的溶解性，膜的通透性、 蛋白的结合性等，从而提高药物的生物利用度，增强药效，减轻药物 的毒副作用。 （4） 促进药物吸收、减轻药物对肌体刺激 β-环糊精衍生物对药物具有促渗透作用，改善药物从鼻腔、直肠、 眼黏膜的吸收。甲基化β-环糊精衍生物可通过细胞旁路途径，促进 肽和蛋白类从黏膜吸收，并依靠物理屏蔽和代谢屏蔽，使药物避免破 坏。β-环糊精衍生物包合药物可屏蔽药物的刺激性基团。 （5） 作为缓释和靶向制剂的载体 疏水性β-环糊精衍生物与药物制成纳米球可贴于胃肠黏膜而使药物 缓慢释放。 1. 药物与蛋白质的结合 15 药物与蛋白质结合虽然能改变药物的生物性质，使游离药物浓度降 低，但是结合的药物仍具有蛋白质分子的扩散特性。 许多药物都可以结合到血浆白蛋白分子的有限数目的部位上，但它与 白蛋白的结合是可逆的，所以当血浆中游离药物浓度下降时，与白蛋 白结合的药物可以释放出来。蛋白质分子与药物分子联结成比较大的 分子不能透过膜，因此不仅阻止药物与受体相互作用，而且组织它们 进入药物代谢部位或药物消除的部位，所以药物与蛋白质结合可以影 响药物的代谢与消除。 2. 药物与蛋白质结合对药物作用的影响 （1） 对药物吸收的影响 许多亲脂性药物与蛋白质结合的程度是分配系数的线形函数。药物与 蛋白质结合尽管有静电作用，但这种结合取决于药物分子亲脂性程度， 随亲脂性增加而增加。通常也不只通过这一种作用而结合，从血浆中 取出的蛋白质结合可以测定药物作用或运转的特性。 （2） 对药物药理作用的影响 药物与蛋白质结合直接影响药理作用，若药物没有与血浆蛋白结合， 则药物可离开血液自由地遍布全身，其分布体积是血浆体积的13倍。 进入脑脊髓液程度取决于血浆中游离的可扩散的药物浓度 。当药物 与蛋白质结合具有很高亲和力且体内药物总量低时，药物将几乎完全 存在于血浆中。具有较低缔合常数的药物将更多分配在体液中多数药 物与白蛋白结合，但在红细胞中所占据的数量不可忽略。 （3） 对抗生素药物作用的影响 16 青霉素类和头孢菌素类与白蛋白的结合是可逆性结合，只有游离的抗 生素才具有抗菌活性。增加青霉素类亲脂性虽然可以增强抗生素对细 胞壁的渗透作用和吸收，但也可导致活性降低。青霉素类与血清白蛋 白的疏水部位结合降低了青霉素类的有效浓度，从而降低了它们在体 内的效价。 （4） 对药物运转的影响 ?药物与蛋白质结合影响药物的运转 只有游离药物才能穿过毛细管内皮的空洞，在平衡时，毛细管壁内外二侧游离药物浓度相等，大多 数部位白蛋白浓度要比血清中白蛋白浓度低得多，因此在血管外区几 乎没有多少结合型药物。蛋白结合影响药物向其他组织的运转，因为 药物运转决定于游离药物的浓度剃度。?药物与蛋白质结合影响向特 殊部位渗入 肌注抗生素后经过毛细管提供的液态微孔很容易进入肌 肉、骨骼、滑膜液和组织间液。CSF、脑、眼睛、肠和前列腺缺乏这样的微孔，进入这些区域要通过脂质屏障，蛋白质结合可以阻止抗生 素药物进入眼睛和发炎的脑膜?药物与蛋白质结合影响透过界面膜 体内的特殊隔室是通过脂蛋白膜将血浆分离开，在药物作用区域要求 达到治疗浓度而不中毒是重要的。因此药物进入前列腺液和乳液的过 程中，药物的解离度是决定药物渗透的最重要因素，分配系数起次要 作用。 一、 药物与磷脂相互作用 磷脂是一类存在于生物界的含磷脂类，按来源分为植物磷脂和动 17 物磷脂，植物磷脂主要为大豆，动物磷脂主要为蛋黄。 药物磷脂复合物的制备与鉴别 （1）制备：药物磷脂复合物的制备一般选择在非质子传递溶剂中 进行，如芳烃、烷烃卤化物、环醚等。药物不溶于这类溶剂，但反应 所得的复合物可溶于其中。磷脂与药物进行复合反应的配比关系，随 药物不同而异。制备好的复合物可通过真空回收溶剂而得到。也可通 过冷冻干燥法或非溶剂沉淀法分离复合物。例如制备水杨酸、吲哚美 辛等药物与氢化磷脂复合物，将药物与一定比例的磷脂加氯仿混合， 在一定温度下搅拌反应一定时间，溶液由浑浊逐渐变得澄清，蒸去氯 仿即可得到磷脂复合物。 （2）鉴别 复合物的形成可经NMR、IR等光谱方法证明。对于极性较强的化合物在 1H-NMR谱中，参与复合物形成的功能性基团质子 信号发生明显变化。属于活性成分的质子和磷脂结构中的R部分的2 质子信号明显减弱，以至无法观察到，因此可推断这部分参与了复合 物的形成，而磷脂脂肪酸链的质子信号很清晰且无变化，明此部分 没有参与反应。 根据复合物光谱学特征推断，天然活性成分与磷脂的极性基团部 分发生了较强的相互作用，抑制了分子中单键的自由转动，而磷脂的 两个长脂肪酸不参加复合反应，可自由移动，包裹了磷脂的极性部分 形成一个亲脂性的表面，使复合物表现出较强的脂溶性。 磷脂复合物的光谱特征，较原药物与磷脂有明显改变。同时其他理 化性质、溶解性、熔点等也与原药物明显不同。 18 二、 药物与明胶相互作用 明胶是天然多肽的聚合物，存在于动物的结缔组织，其原料胶原是 一种纤维蛋白。胶原蛋白含18种氨基酸。明胶的平均相对分子质量 在15000—25000之间。按制法分为酸性明胶A和碱性明胶B。 明胶与药物复合物的制备与鉴别 （1） 药物胰岛素与明胶复合物的制备 胰岛素在酸性溶液中溶解，其PI为5.3，胰岛素荷正电。再将明胶B溶解于水中，PH调5.2以上，此时荷负电，两溶液混合搅拌溶解， 调PH由浑浊变成微粒析出形成复合物，离心过滤，冷冻干燥。复合 物形成条件为明胶溶液浓度为2.5%—4.5%，胰岛素溶液浓度为0.05% —0.20%，PH为5.4—6.4，胰岛素结合率为85%。 （2） 药物与明胶复合物的鉴别 胰岛素明胶复合物可用DTA、IR、X射线粉末衍射法鉴别，复合物 DTA曲线中胰岛素吸热峰消失，X射线衍射峰峰位发生改变，胰岛 素的衍射峰强减弱，复合物的红外光谱与胰岛素-明胶物理混合物的光谱图完全不同。 三、 药物与甲壳素相互作用 甲壳素是一种生物多糖高分子物质，是带正电荷聚合物，具有广泛 的应用价值。有α、β、γ三种晶型，自然界以α型为主，主要衍生物为脱乙酰甲克质。 甲克质为白色无定型物质，不溶于一般有机酸，虽能溶于浓盐酸、 硫酸、硝酸等，但葡聚糖链可能断裂，生成D-氨基葡糖盐酸盐等。 19 脱乙酰甲克质为结晶性粉末。PK为6.3，能溶于硫酸、乙酸、硝酸a 等无机酸及水杨酸、酒石酸、抗坏血酸等有机酸水溶液，荷正电，可 与药物和卡拉胶形成复合物。 药物与甲克质复合物的制备与应用 将甲克质用盐酸溶解后，用碱调节至PH=5，加入MTX，经反应24小时，分离复合物。同样与叶酸等反应也可形成复合物。甲克质与 5-Fu进行交连反应，形成复合物，可提高5-Fu的抗肿瘤活性。另外，甲克质与利福平等抗微生物药物配合时，有显著增进利福平等抗菌活 性作用。 1. 在选择冻干制剂的缓冲体系时，要考虑到温度对PH和缓冲体系溶解度的影响。例如，对于Tris缓冲液而言，温度改变1度，PK 将有a0.028单位的改变。磷酸钾比磷酸钠缓冲盐有更大的溶解度。因此， 从PH变化对变性的影响考虑，磷酸钾具有更大的保护作用。另外在 冻干过程中，冷冻浓缩使制剂中的缓冲盐浓度迅速增大，对药物特别 是蛋白质药物的结构影响很大。如氯化钠等渗溶液的浓度可从冷冻前 的100mmol/l上升到3.6mol/l。除了高浓度盐溶液，盐析引起的溶液 PH变化也会影响对PH敏感药物的稳定性，例如磷酸盐缓冲液溶液 中磷酸氢二钠最低共熔点为负2度，在冷冻过程中先从溶液中析出， 使溶液PH下降到3.6，酸性溶液中不稳定的药物就可能发生降解。 加入适当的辅料可以阻止盐的结晶，如浓度为15mg/ml的一些糖类 20 （葡萄糖、乳糖、蔗糖等就可以阻止100mmol/l的氯化钠溶液的结晶。 冻干状态与溶液状态的稳定机制不同，冻干状态的稳定机制可能是除 去水化层后，敷料作为水的代替物结合在药物上。 在冻干过程和储存过程中出现的敷料结晶现象会改变冻干固体中 水分分布，导致药物所处微环境中水分含量增加，药物稳定性下降。 如甘露醇由玻璃态转变到结晶态时，其无水结晶的形成使基质中水分 分布发生变化，水分从无定型状态的甘露醇中转移到剩余的基质中， 导致基质的玻璃转化温度（Tg）下降，引起冻干制品的团块萎缩现象， 影响产品外观；同时由于药物周围环境中水分含量增加，药物稳定性 也受到严重影响。敷料的结晶性质可通过加入某些辅助剂而改变。例 如，在保证磷酸钾与甘露醇的比例较高时，加入磷酸钾可以使甘露醇 保持无定型状态。表面活性剂土温80对冷冻干燥过程中甘露醇的结晶性质也有影响，甘露醇的结晶度随土温80的用量增加而增加。制剂中还有一种可能影响敷料结晶或保持无定型状态的成分就是药物 本身。最近研究发现生长激素可抑制冷冻干燥过程中蔗糖的结晶，因 此为了提高冻干制剂中药物稳定性，可选择保持无定型状态的敷料。 如麦芽糊精的冻干制品为无定型物，在合适的浓度下麦芽糊精作为冻 干保护剂可以比蔗糖和麦芽糖更好。为了改善冻干制品的外观可用填 充剂来改善产品的外观，甘露醇是最常使用的填充剂，它还可作为冻 干保护剂。其他羟基醇如山梨醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖苷也可用做 增容填充剂。 2. 21 2.1提高蛋白质和多肽类药物稳定性的途径 2.1.1缓冲系统 PH和离子强度对蛋白质的稳定性及溶解度都有很大 的影响，通常在蛋白质药物溶液配制中采用适当的缓冲系统是很必要 的，例如红细胞生成素采用枸橼酸钠-枸橼酸缓冲系统，而干扰素αN3则用磷酸盐缓冲系统。5mmol/l的磷酸盐缓冲液可减少人生长激素 的聚集。 2.1.2添加剂 通过加入适当的添加剂可以增加溶解度，防止凝集，提 高蛋白质和多肽类药物的稳定性。这些添加剂包括糖、多元氨基酸和 各种聚合物。例如，蔗糖、葡萄糖、氯化钠、甘氨酸等。糖、氨基酸 和一些盐由于增加水的表面张力而导致蛋白质-溶剂界面的优化水化。如组织纤溶酶原激活剂在最稳定的PH条件下，药物的溶解度不 足以产生治疗效果，因此加入带正电荷的精氨酸增加蛋白质在所需 PH下的溶解度。糖和多元醇在低浓度下迫使更多的水分子围绕在蛋 白质周围，因而提高了多肽的稳定性。在冻干过程中，上述物质还可 以取代水而与多肽形成氢键来稳定多肽的天然构想，而且还可以提高 冻干制品的玻璃化温度，近年来也有采用环糊精制成的包合物来增加 蛋白质药物的溶解度。 2.1.3表面活性剂 一些表面活性剂如SDS、土温、pluronic能防止多肽表面吸附，凝聚和沉淀。一些蛋白质药物制剂如干扰素，G-CSF、组织纤溶酶原激活剂等均加入少量非离子表面活性剂土温80来抑制蛋白质的凝集，其机理可能是因为表面活性剂能排列在汽-液界面上，从而使蛋白质离开界面来抑制蛋白质的变性。 22 3. 包装对药物的稳定性有重要的影响，尤其是直接接触药物的内包 装材料，SFDA已经对有专门的法规（见附录1）。 制剂包装材料对于药品的稳定性和使用安全性有十分重要的影响，其 选择是否合适，应当考虑以下因素：1.包装材料能够保护药品不受环境条件如空气、光、温度、微生物等的影响。2.包装材料与药品不能发生物理和化学反应；3.包装材料本身应该无毒性；4.包装材料的生产应该经过有关部门的批准，药物制剂在临床前研究中，应考察药物 制剂采用的上市包装对于制剂成品稳定性的影响，连同药物制剂一起 经过SFDA批准，才能生产、销售和使用。5.能够适应工业生产如高速度的加工处理，对于某些药品还要求包装材料具有可印刷、着色的 性质。 ：药品包装常采用玻璃容器。玻璃是包装应用最为普遍的材 料之一。玻璃容器基本上化学惰性、不能穿透、坚固、有刚性，同时 经长期存放也不变质，对于药物制剂具有优越的保护性质，价格低廉， 易于制成不同大小和各种形状，如果经适当密封，可成为优秀的包装 材料容器。玻璃容器的缺点是易碎和密度较大。 玻璃的主要成分是二氧化硅、碳酸钠、碳酸钙等。玻璃的成分常随 不同的要求改变主要成分的比例，并加入不同量的各种附加剂。附加 剂的加入给玻璃引入金属元素而产生不同的性质。如氧化钠、氧化钾 可降低其熔点使玻璃易于熔融，但过量又使其抗化学性能降低；氧化 硼可使玻璃耐用、抗热震、增强机械强度；微量的铅可赋予玻璃透明 23 度和光彩；氧化铝能增加玻璃的硬度和耐用性、抗化学性和着色性、 润滑性等。所以玻璃的组分 的阳离子除了硅、硼、钠、钾以外还有铝、钙、镁、锌、钡，特殊的还有氟、氯等离子。 （1） 天然橡胶是从橡胶树中得到的胶乳，是一种胶体混悬液。胶乳 约含橡胶碳氢化合物30%—50%，树脂、蛋白质、糖类、盐类等约5%，其余是水。加酸于乳胶中可沉出，蒸干后可得到黑棕色固体。 经吸收入足量的酚类能防止微生物的破坏；亚硫酸氢盐能阻止乳胶的 氧化变色，也能抑制霉菌的生长。 （2） 合成橡胶 是由苯乙烯与丁二烯在肥皂溶液中乳化聚合而成的 弹性体。其他合成橡胶如丁腈橡胶、聚硫橡胶、氯丁橡胶与硅橡胶等。 （3） 硅橡胶 硅橡胶的链与链是由接在硅原子上的甲基交联的。天 然橡胶与合成橡胶分子间的交联是加硫共热而成，聚硫橡胶内的硫 是加氧化锌共热而交联的。 天然橡胶经硫化后，质地坚韧，其氧敏感性也下降，能在有机溶剂中 膨胀而不溶，且具有较高的弹性。为改变橡胶的硬度与其他力学性质， 也可在橡胶混合时加入一些增强剂如白土、碳酸镁并多加些氧化锌 等。这些填充剂可能与聚合链结合或嵌于其中。此外还常加敷料，起 美观与吸收紫外线的作用。 塑料是由高分子聚合物为基本材料，再加各种填加剂而组成。 用于塑料的高分子聚合物有两大类：一类是热塑性塑料，它受热后熔 融塑化，冷后变硬成型，但其分子结构和性能无显著变化，如聚乙烯、 24 聚丙烯、聚氯乙烯等；另一类是热固性塑料，它受热后，分子结构被 破坏，不能回首再次成型，如环氧树脂塑料等。塑料所用附加剂种类 很多，如增塑剂，可以提高制品的柔曲性、弹性、抗冲击性及耐寒性； 稳定剂，塑料中加入一些金属氧化物与脂肪酸盐类，可以阻止或延缓 塑料在光线或高热作用下发生降解或变色，但时间过久，稳定剂会渗 透到表面而致使塑料变性，且又污染药品；抗氧剂，可阻止氧化而防 止高聚物分子链的降解，防止交联度和外观性能的降低；润滑剂，以 改善流动性、降低与金属的摩擦系数；抗静电剂，塑料多具有高电阻， 表面滞留静电荷具有吸附力，易吸尘，为此加入抗静电剂减少塑料表 面的静电荷；还有着色剂、填充剂、防腐剂等。一般附加剂借混悬于 高聚物中。 金属作为制剂包装有锡、铝、铁，目前应用最多的是马口铁和 铝。 金属材料的特性主要有：具有很好的延伸性是其包装容器加工的良好 基础；具有良好的刚度刚性，所以金属容器的机械保护作用良好；光 泽好；能耐收热、寒的影响；气密性良好，不透气、不透光，也不透 水。 常用的金属材料： 锡 稳定性好而活泼性弱，具有良好的冷锻性，且可坚固的包附在很 多金属的表面，但其价格昂贵。目前除了眼用软膏用纯锡外，一般药 品包装多用镀锡管或镀铝管代之。 马口铁 马口铁是包涂纯锡的低碳钢皮。铁金属是活泼金属，表面镀 25 锡后则具有强的抗腐蚀能力，再加它有很好的刚性，包装上多用做中 包装的桶、盒、罐等，保护作用很好。在马口铁表面涂漆可改性，使 之更能适应各种物品的包装要求。如内面衬腊后可盛水溶性基质制 剂；涂酚树脂后可装酸性制品；涂环氧树脂后可装碱性制品。 铝 铝质地清，硬度大，又具有延展性、可锻性、无味、无毒、无三 透性；且加工性能良好，可制成刚性的、半刚性的、柔软的容器。同 时处理后改性效果好，铝中加入3%锑可以增加硬度；表面镀锡或涂漆皆可克服其活泼性而防腐蚀；铝表面与空气中的氧作用能形成氧化 铝薄层，该膜层坚硬、透明，保护铝不再继续氧化。故目前铝是应用 最多的金属包装材料，使用形式多样。 纸是天然纤维制品，在包装上应用最广泛，几乎涉及各个行业产 品包装，药品也不例外，无论什么剂型在其大、中、小的包装上总是 可见它的存在。 纸的一般特性：纸取材于自然界中的多种纤维素原料，不但来源易得， 且价廉物美而无毒；纸有一定的力学强度和遮光性，且具有包装保护 作用；本身光洁，有具有良好的印刷适应性；其性质易于改变，衍生 不少新产品，规格品种繁多，可适应包装上的需要；体轻、不易破碎 而方便运输；很好回收处理，既节省资源，又能减轻垃圾处理负担； 加工性能好，可作各种形式的包装容器。 纸的防潮性 纸本身不耐水，防潮性能差。但它又多用固体的小包装 和运输包装，这就要求它具有一定的防潮性能。为此对纸的改造做了 大量的工作，效果良好。普通纸，除了传统方法采取浸蜡和填充沥青 26 外，可进行表面加工。表面加工后，可赋予防潮性，防水性，耐油性， 抗药性、耐燃烧、耐热性等各种实用性以及改善纸的剥离性、防滑性、 磨损性等。其表面加工方法多种，一是用具有良好成膜性的高分子化 合物进行涂敷、黏附以及内部填充而形成一体化。这种纸虽然防潮性 能好，但废品回收难处理。二是在浆液中添加石蜡系乳胶、硬化剂或 增加纸张湿润剂、上胶剂、硫酸复合剂制成耐水性良好，透湿度小， 具有耐热性、防潮性。由于它在水中容易离解，也方便回收。 复合膜材由基材、涂料、填充料、黏合剂等几类物质经特 殊加工而成。 复合膜材的一般性质 由于复合膜材由多种性能不同的材料和选用恰 当方法加工而成，其种类繁多，特性各异。可按包装不同物品的实际 需要出发，从其保护性、安全性、作业性、商品性、陈列性、销售性、 经济性、社会性等方面进行考虑，制成具有综合特性的包装材料。一 般情况下，复合膜材的理化性能优于单层膜。 4. 药物化学家的任务是发现新的先导化合物，并将其优化成为高效、低 毒、选择性强的候选药物。然而候选药物仍有不尽人意的地方。可能 他们的某些理化性质不够稳定，有分解、凝聚倾向；水溶性小，不便 作成注射剂；碱性过强，刺激性过大，引起注射疼痛及感觉异常；口 服吸收不完全，影响生物利用度；体内分布不理想，产生毒副作用； 由于首过效应，被代谢破坏，或在转运过程中受到有关酶系的攻击， 发生降解，使生物半衰期缩短等。从而影响他们的使用。 27 增加化学稳定性的方法 防止脱水 维生素A属于烯丙醇型化合物，对酸不稳定，在PH较低的环境中或Lewis酸中短时间接触回发生脱水反应，形成脱水维生素 A，活性为维生素A的0.4%，当醇羟基酯化形成醋酸酯或α，α-二甲基棕榈酸酯后，稳定性提高。 防止聚合 青霉素类的内源过敏源是一些高聚物，当青霉素类的β-内酰胺环开环后，形成了青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚 合物等，可以是二聚、三聚、四聚、五聚体，聚合程度越高，过敏性 越强。聚合速度主要受β-内酰胺环稳定性，游离氨基的碱性和空间 位阻的影响。具有侧链游离氨基的Ampicillin和Amoxycillin比Benzathine更容易发生环聚合反应，但Cyclacillin D的氨基直接连于环上，由于位阻的影响，其聚合速度仅为Ampicillin的1/20。 Cycloserine与乙酰丙酮缩合成为生物降解的烯胺化合物，该化合 物被分子内的氢键所稳定，从而可以避免Cycloserine在水溶液或固态下发生聚合反应。 防止水解 Pilocarpine是常用来治疗青光眼、降低眼内压的缩瞳药 物。由于其酯溶性低，角膜透过性差，作用时间短，生物有效性不好， 且内酯容易水解形成匹鲁卡品酸失效。将匹鲁卡品酸与硬脂酸酯化， 形成前体药物，经体内酯酶水解并进一步环合形成匹鲁卡品而发挥作 用。另外，通过制备氨基甲酸内酯的匹鲁卡品的类似物，羰基对亲核 性攻击的敏感性大为降低，也可增加匹鲁卡品的内酯环的稳定性。 防止氧化 维生素C具有很强的还原性，容易氧化失效，2位羟基形 28 成苯甲酸酯后，稳定性提高。抗结核药对氨基水杨酸不稳定，容易被 氧化，将其氨基苯甲酰化，形成苯甲酰氨基水杨酸，稳定性提高。 5. 5.1 带有羟基基团的化合物一般有甜味（乙二醇、糖、碳水化合物）； 多数单脲类的化合物有甜味，肟类通常是甜味或无味的。脂肪多卤代 化合物是甜味的（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷）。 5.2为了加强甜味，可以增加羟基数目或增加质子接受基数。此外， 化学结构中存在-C，-OR，-CH 等电子密度较高的基团，如果空间距2 离适当，也可增加甜味。 引入一级胺可增加甜味，尤其是有负电荷基团存在时；胺或氨的烷 基化可以产生甜味物质；酯化作用可以增加甜味。 5.3羟基基团的烷基化会破坏甜味；酰亚胺的烷基化会减少甜味。 5.4分子中含有硝基，常使其有苦味，尤其是生物碱，抗菌药及季铵 类药物苦味很强。脂肪键中的硫的存在通常会导致苦味，此外，磺酸 味苦并带有酸味。 5.5药物分子中加入苯环会引起或增加苦味，这可能是由于脂溶性增 加的原因及苦味感受器官优化结合之故；非饱和基团的引入可增加苦 味和辛辣味。芳香卤取代基会增加苦味，这是由于卤代物原子量增加 的原因。 5.6同系列的化合物增加原子量，味道可以从甜味转化为苦味，而分 子量进一步增加时，药物溶解度降低至味觉阈值以下可使苦味消失； 支链的增加会减少甜味并增加苦味。 29 能抵抗pH值变化的溶液称为缓冲溶液，更准确地说，是当加入少量 的酸或碱时，不引起pH值大的变化的溶液称为缓冲溶液。例如由等 量0.100molHAc和0.174molNaAc组成的溶液PH为5，在100ml此溶液中加入1mol/LHCl溶液，由于同离子效应平衡左移： Hac+H+-O=HO+AC 22 pH为 4.994，仅下降0.006pH单位，这种溶液就是缓冲溶液。 若将等量HCl加入到另100无缓冲能力pH为5的溶液中，溶液的pH下降至3，引起明显的pH变化，这种溶液就不是缓冲溶液。 缓冲方程 计算缓冲溶液pH值的方程称为缓冲方程．一船说来，浓 度较大的强酸、强碱和由弱酸及其盐或弱碱及其盐组成的溶液，都有 一定的缓冲能力。而弱酸及其盐或弱碱及其盐组成的缓冲溶液pH适中，在理论探讨和实际应用上都有重要的意义。下面讨论由浓度为 C的弱酸HA和浓度为C的该弱酸盐NA组成溶液的缓冲方程．在上abA 述水溶液中有下列平衡： +- HA+HO =HO+A23 +- HO+H0 =H0+OH223 -+NA=N+A aa +-而 K=[HO][A]/[HA] a3 最后经过推导，得到的公式为 PH=PK+lg(C/C) aba 此式称为Henderson-Hasselbelch方程。 30 影响缓冲溶液PH值的因素 1）稀得效应 在计算缓冲溶液的pH值时，Henderson-Hasselbelch方 程为最常用的缓冲方程，我们讨论影响缓冲溶液pH值的因素，主要就基于该方程．在推导该公式时引入了两个假设条件，使用该方程时 就应有这两个前提，即第一，[H+-O]、[OH]浓度足够小(一般认为pH3 应在3—11范围内)；第二，缓冲剂总浓度足够大(大于0.1mol／L)．满 足这两个条件，用Henderson-Hasselbelch方程时才不会引入较大误 差 。 在缓冲剂中加入少量水时，pH并不明显变化，因为水虽然改变 了活度系数，但同时水本身能起弱酸或弱碱的作用，如果加入水的量 较大，使缓冲剂浓度足够稀时，任何缓冲剂的pH值都将接近于纯水 的pH值，使用Henderson-Hasselbelch方程计算pH值将产生较大的误 差。缓冲剂的这种稀释效应可用下图表示： 2）离子强度 在缓冲溶液中，缓冲剂总浓度较大，离子强度的变化 31 将对Henderson-Hasselbelch方程的精度有影响．因为用缓冲方程计算 溶液pH值时，严冲讲，各浓度项应用活度。即使盐和酸浓度之比不 变，增加溶液离子强度，pH值将下降；例如，在0.05mol/kg的邻苯二甲酸氢钾溶液中，加入KCI，使二者浓度均为0.05mol/kg，则pH值下降0.044单位，若往KHPO—NaHPO为0.025mol/kg缓冲溶液中2424 加入NCl，使其浓度也为0.025mol/kg则pH值下降0.051单位．虽a 然在此例中盐与酸浓度比未改变，但由于离子强度增加．使PH值下降。 3）温度 醋酸盐缓冲剂的pH值随温度升高而增大，硼酸盐缓冲剂的 pH值却随温度升高预降低，含酸缓冲剂的温度系数较小，但多数含 碱缓冲剂的pH值随温度有显著变化，这是由于含碱缓冲方程 中的K受温度影响很大之故．也有几种含碱缓坤剂的温度系数很小，可W 在PH 7—9范围内使用。 缓冲容量 在缓冲溶液中，用缓冲容量来衡量缓冲溶液抵抗酸、碱或 其它物质的能力。所谓缓冲容量是指在1升缓冲溶液中，改变1pH单位时所需加入一价强碱(或强酸)的摩尔数。用下式表示： 式中[B]为加入强碱的摩尔数，若溶液为lL，该值为摩尔浓度，β为缓冲容量，β值越大溶液的缓冲能力越大。 生物体系的缓冲 人体中的各组织液均有一定的PH值(如下表)，如血浆pH值为7.4，纯胃液中中的PH为0.9，PH降低或升高都会引起酸 32 碱中毒，造成疾病，甚至死亡。 人体各种组织液及排泄物的PH值 一个正常体重的成人，每天由于代谢产生约12mol的二氧化碳和0.07—0.10mol其它非挥发酸，二氧化碳通过静脉血运输到肺部，再排出 体外；同时吸入代谢所需的氧气，通过动脉血运到各组织．而非挥发 酸通过肾脏排除到体外。为了使血中PH值不致于明显改变，必需要 有一定量的缓种剂。 药物体系的缓冲 许多弱电解质药物的溶液有明显的缓冲作用。水杨酸溶液在软质 +玻璃瓶中贮存时，玻璃中的N离子与水杨酸根离子生成水杨酸钠，a 这样就生成了水杨酸与水杨酸钠的缓冲剂．麻黄碱溶液中加入一些盐 酸，生成盐酸麻黄碱而成为麻黄碱与盐酸麻黄碱缓冲剂．由此可见在 溶液中药物本身往往是在一定pH范围内的缓冲剂，但其缓冲作用往 往太弱，不足以抵抗空气中的CO或玻璃瓶的碱性所引起的PH变化。2 所以，还是有必要加入另外的缓冲剂以保持在一定的pH范围内的恒定pH值。 使用药物溶液时，若其pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激．所以，配制输液、滴眼液、注射液等非肠道制品， 33 以及用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。在通常情况下，注 射液pH应在4—9范围内，过酸过碱在肌注时将引起疼痛甚至组织 坏死；滴眼剂pH应为6—8，小于5或大于11.4将有明显刺激；而 输液pH应尽量接近血浆pH，过酸过碱会引起酸碱中毒。 然而，药液的缓冲容量和缓冲剂对体液的体积比，或许比pH值更重要，当然，也应考虑体液的缓冲容量。药液与有关体液的pH的不一致而对组织产生的刺激可借助以下几种方法减小：(1)减小药液的缓冲容量：(2)减少一定浓度药液的体积(3)药液的缓冲容量与体积 比体液小。 不适宜的pH将对药物本身产生影响。如酸碱催化使药物加速降 解，影响药物稳定性；pH不当时会影响药物溶解度以及生物利用度。 因而，在配制药物制剂时，一方而应尽量将药液pH调至组织pH附近以减少刺激；另一方面又应将药液pH值调至最稳定的pH以保证 药物有足够的有效期。有些滴眼液最稳定时的pH值可能远在生理pH范围以外，在这种信况下，滴眼液的缓冲容量应小，其pH值可在滴眼液最稳定时的pH值与生理pH之间。在滴眼时，泪液逐渐中和滴眼 液，药物逐渐从非生理活性型转变为生理活性型，从而对机体起治疗 作用。 综合以上因素，中国药典对许多液体制剂的pH值作出了规定，在药物生产时，应将制剂PH值调至药典规定的范围，必要时使用适 当的缓冲剂。 在选择和配制缓冲剂时，应遵循下列步骤： 34 (1)选择一种弱酸，其PK值与所需缓冲溶液的pH值相近，以便缓冲A 容量最大。 (2)用缓冲方程计算所需盐和弱酸的浓度比，Henderson-Hasselbelch 方程适用于在pH 3——11范周内的近似计算。 (3)使盐和酸的浓度能满足适宜的缓冲容量，一般浓度为0.05—0.50mol/l，此时的缓冲容量为0.01—0.10。 (4)选择缓冲剂时还应考虑溶液的灭菌、溶液有无毒性、在贮存期内 的稳定性等。 (5)最后，用pH计测定所配缓冲溶液的pH值和缓冲容量．当电解质 浓度相当高时，用缓冲方程求得的PH值与测得的PH值稍有差异，其原因是计算时未考虑活度系数，所以实际测定还是必要的。 9.1 一、溶解度 药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。Hamlin,Northam和Wagner研究了不同类型的55种药物的溶解度Cs与溶出速度R的关系，总结出下式：R=（2.24土0.10）Cs R的单位是mg／(h?cm 2)，的Cs单位是mg／m1，常数2.24的单位是cm／h。55种药物的R／Cs＝2．24是1.51—3.03的平均值，差为0.37。此式与溶出的扩散理沦一致。 二、表面积 在Noyes-Nerst-Brunner方程中，考虑了溶出物质质点表面S对溶 35 出速率的影响。表面随溶出时间而变，这种关系可用下式表示： 式中Ks为常数，S为时间t时的表面。积分后得： S=S-Kste 0 式中S为t=0表面，对药物调剂来说，S 为溶出时的有效表面。 00 三、表面状态 溶出物质的表面不可能很光滑，粉末表面必然是粗糙 的，即使片剂表面也不光滑。表面状态对溶出速率有影响，进行这方 面的研究一般使用片剂，并使其表面产生孔隙，然后测定溶出速率。 硼砂、草酸钠、烟酸和茶碱从片剂中溶出时，片剂表面上小孔孔 径与溶出透率的关系见下图1。由图可见，这几种药物的片剂的溶出 速率都随孔径增大而增大，且都呈线性关系。 Grijsels等将很小的立方形氯化钠晶体埋在茶碱片剂表面上，溶 出时氯化钠很快溶解，在缓慢溶解的茶碱表面留下立方型孔隙。 图一 36 四、晶型 有些药物有不同的晶型，它们的溶出速率不同。两种晶型的氯霉素霉 素棕桐酸酯的溶出速率不同，晶型β的溶出速率比品型α大。晶型β为亚稳型，α为稳定型。β型的平衡浓度比α型大四倍。 不同晶型的泼尼龙在水中的溶出速率也不同。测定时的不同搅拌 速度对溶出速率也有影响。由测定的数据可知，三种晶型的溶出速率 大小顺序为：B＞A＞C。 五、水合物或溶剂合物 不同的水合物、溶剂合物和无水物的溶出速率不同。Shefter和Higuchit，研究了胆固、醇、茶碱、咖啡因、格鲁米待和琥珀磺胺噻 唑的无水物和水合物的溶出行为。二者无水物的溶出速率都比水合物 大，因为前者的自由能较大。 茶碱无水物的最大浓度(约12.7mg／m1)约为水合物溶解度(约6ms／m1)的一倍。无水物达最大浓度以后，随时间增长而浓度又下 37 降，直至水合物的溶解度。 六、粒度 粒度对溶出速率的影响一般是随粒度减小，比表面增大，溶出速率也 增大。此比表面应该是有效比表面，即暴露在介质中的比表面．而影 响有效比表面的因素有质点形状和密度。除了有效比麦而外，还应考 虑药物溶出时所处的环境。 七、所受压力 这里是指片剂所受压力。压片时的压力对药物从片剂中的溶出速率有 各种不向的影响。有些药物的溶出速率不受压力的影响。例如苯甲酸、 水杨酸、阿司匹林、等摩尔的水杨酸和阿司匹林混合物、等摩尔的阿 司匹林和咖啡因混合物的非崩解片剂，其溶出速率均不受压力的影 响。有些药物的溶出速率随压力增大而减小，例如含乳精、微晶纤维 素、硬脂酸的喹唑啉酮片剂等压片时的压力越大，溶出速率越小。 也有的情况是溶出速率随压力增大而减小至最小，然后又增大。 有些药物的溶出速率随压力增大而增大，直至最大值，然后又减 小．例如含乳糖78．5％、氯化钠(为了溶出时测电导率)1．5％、马 铃薯淀纷20.0%，以适量淀粉浆制粒后压片。在25?或37?水中测 定溶出乳糖90％的时间。 测定的溶出时间有一最小值，即溶出速率 的最大值。 八、添加剂 在固体制剂中，如片剂和胶囊中，添加剂对药物的溶出速率有很大影 响，它们的性质和浓度都很重要。添加剂的类型有：润滑剂、稀释剂、 38 粘合剂、吸附剂、、表面活性剂、络合剂等。 9.2 一、在介质中加入表面活性剂 在介质中加入表面活性剂可使药物的溶出速率增大。疏水性药物非那 西丁粉末在不同浓度的咕温80的0.1moL／L HCl溶液中的溶出速率随吐温浓度的增大而明显增大，但吐温浓度超过0.02％以后，对溶出速率几无影响。 二、(5)介质的黏度 当溶出的速控步骤是扩散时，在介质中加入 物质使粘度增大，则溶出速率减小。当速控步骤是界面反应时，粘度 对溶出速率的影响很小。 蔗糖和甲基纤维素的水溶液在不同浓度时有不同的黏度。苯甲酸 在溶液中的溶出速率随溶液的粘度增大，苯甲酸的溶出速率减小。 三、介质中含络合剂 介质中含络合剂时由于络合剂与药物的络合作用而改变药物的溶出 速率。 水杨胺在水中和咖啡因溶液中的溶出速率不同，当溶液中含络合剂咖 啡因时，可使水杨胺的溶出速率增大。 参考文献： 1.苏德森 王思玲 物理药剂学 化学工业出版社 2.殷恭宽 物理药学 3.李安良 生物利用度控制 化学工业出版社 39 4.朱盛山 药物制剂工程 化学工业出版社 5.梅兴国 生物技术药物制剂技术 化学工业出版社 6.朱家壁、屠锡德等 药剂学（第三版） 人民卫生出版社 7.www.sfda.org 40