工艺设计说明书年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计

工艺设计说明书 年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计 目录 第一章 工艺概述 .................................................................... 3 第二章 工艺路线 .................................................................. 10 第三章 工艺流程 .................................................................. 13 第四章 物料衡算 .................................................................. 18 第五章 设备选型 .................................................................. 20 第六章 能量衡算 .................................................................. 26 能量平衡表 ........................................................................................ 27 第七章 车间工艺平面布置说明 .......................................... 28 第八章 建厂条件及厂址选择 .............................................. 32 第九章 经济分析 .................................................................. 35 第一章 工艺概述 1.1 胶囊剂 胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊(胶丸)、肠溶胶囊、缓释胶囊与控释胶囊。硬胶囊剂系指将药物，或加辅料制成的粉末、颗粒、速释或缓控释小球，充填于空心胶囊中制成;软胶囊剂系指将一定量的药液包封于球形或椭圆形的软质囊中，可用滴制法或压制法制备;肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得，或用肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填于胶囊制得，不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。胶囊剂一般供口服用，也可供其他部位如直肠、阴道、植入等使用。 胶囊剂的主要特点有:?可掩盖药物不良臭味和刺激性，外形整洁、便于识别、携带，使用方便;?药物分散、溶出快，血药浓度达峰时间比片剂短，有较高的生物利用度;?不稳定的药物，如维生素、抗生素等，装入胶囊后可提高稳定性;?药物可以不同形态装入胶囊，以适应不同性质药物的吸收和使用;?可制成速释、缓释、控释、肠溶等多种类型的胶囊剂，以满足各种医疗用途的需要。但有些药物不能制成胶囊剂，如药物的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性药物、易风化的药物、吸湿性药物等。 药品规定胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形、渗漏或破裂现象，并应无异臭;应按照《中国药典》进行装量差异、崩解时限、微生物限度及其他项目检查，应符合规定。胶囊剂应密封贮存，存放环境温度不应过高，湿度适宜，以防止发霉、变质。 硬胶囊一般性质量要求 (1)硬胶囊内容物的含水量 中国药典2000版规定内容物含水 量不得超过9.0,。 (2)空胶囊的质量 根据GB 13731—92，对药用明胶囊的技术要 求包括:外观质量、理化性能、微生物检查三大方面。 (3)装量差异 硬胶囊的装量差异与所填充颗粒的流动性、黏性等有 关，最主要的还是所用的充填工艺，手工、半机械、全自动三种充填 工艺中以者的充填量为最准确。 1.2 诺氟沙星的历史 1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星 。日本于1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药。已在60多个国家、地区批准上市。以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星。 氟沙星作为喹诺酮类第三代的第一个药物，是通过抑制DNA旋转酶而作用的广谱抗菌药，其抗菌活性仅为环丙沙星的1/4。1986年10月获FDA批准上市， 2000年，希雷公司的产品Noroxin在世界主要医药市场的销售额为1.1亿美元。2001年胶囊产量仍然较大，总产量达46.76亿粒，其中浙江仙琚制药、焦作平光制药、安阳益康制药厂三家产量较大，占主要生产厂产量的39.28,。输液有11家企业生产，产量为656.14万瓶，滴眼液1780.48万支。诺氟沙星是大众化用药，2002年全国重点 [1]城市样本医院用药已下降到370万元。 由于上市时间早，其市场风头已早已被后来者盖过。本次进入基药 目录的诺氟沙星生产厂家达到数百家，市场分散。米内网-诺氟沙星企业 竞争格局显示，2012年诺氟沙星国内销售前三名的企业依次为上海延安 药业(14.29%)、天津中央药业(12.48%)及上海中西三维药业(11.67%)。 随着我国经济稳步、健康、持续发展，诺氟沙星在农业、工业、医药及食品行业中也得到了较快的发展，其生产和消费实现了快速增长，预计未来5年将出现新一轮发展高峰。通过对磷酸二氢钾生产技术现状及未来的发展趋势的分析认为，国内生产企业和研究单位应加大转化法制诺氟沙星的开发力度，可采取引进或合作开发的方式尽快解决有关技术难题，实现我国的工业化生产，这将大大增强我国诺氟沙星在国际市场上的竞争力，促进诺氟沙星工业的蓬勃发展。 1.3诺氟沙星概述 诺氟沙星，别名:力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。白色至淡黄色粉末。无臭，味微苦;在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。诺氟沙星是医学上常用的一类广谱抗生素，其作用主要是针对敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。 1.4 诺氟沙星的性质 分子式:C1H0FNO•CHSOH•2HO 7233332 相对分子量:465.49 熔点:?300? 在水中溶解度(25?):20%(g/ml) 本品的水溶液颜色为无色或微黄色 含量:?99.0% 1.5 诺氟沙星的应用 诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆 诺氟沙星胶囊菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用:肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。 [药理作用] 本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对 需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作 用:肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟 肠杆菌、产 气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌 属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦 具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉 菌亦有良好抗菌作用。 诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA 螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。 [药代动力学] 空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药量的30%, 40%;广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、 子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。 血清蛋白结合率为10%,15%，血消除半衰期(t1/2b)为3,4小时，肾 功能减退时可延长至6,9小时。 单次口服本品400mg和800mg，经1,2小时血药浓度达峰值，血药峰浓度分别为1.4,1.6mg/L和2.5mg/L。肾脏(肾小球滤过和肾小管分泌)和肝胆系统为主要排泄途径，26%,32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和(或)粪便排出占28%,30%。 尿液pH影响本品的溶解度。尿液pH7.5时溶解最少，其他pH时溶解增多。 [适应症] 适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。 [用法用量] 1(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染 一次400mg，一日2次，疗程3日。 2(其他病原菌所致的单纯性尿路感染 剂量同上，疗程7,10日。 3(复杂性尿路感染 剂量同上，疗程10,21日。 4(单纯性淋球菌性尿道炎 单次800,1200mg。 5(急性及慢性前列腺炎 一次400mg，一日2次，疗程28日。 6(肠道感染 一次300,400mg，一日2次，疗程5,7日。 7(伤寒沙门菌感染 一日800,1200mg，分2,3次服用，疗程14,21日。 [不良反应] 1(胃肠道反应 较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。 2(中枢神经系统反应 可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。 3(过敏反应 皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。 4(偶可发生: (1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。 (2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。 (3)静脉炎。 (4)结晶尿，多见于高剂量应用时。 (5)关节疼痛。 5(少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。 [禁忌] 对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。 1.6 使用诺氟沙星的注意事项 1. 本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。 2(由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。 3(本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。 4(肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。 5(应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。 6(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反应。 7(喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。 8(肝功能减退时，如属重度(肝硬化腹水)可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。 9(原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。 [孕妇及哺乳期妇女用药]曾用猴进行繁殖研究，剂量高达人用量的10倍，发现本品可致流产。该剂量在猴的血浆峰浓度约为人的2倍。本品在动物中并未证实有致畸作用。然而，在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇。 本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。当乳妇应用200mg本品时，乳汁中不能检出该药。然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他 品种经乳汁分泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。 [儿童用药] 18岁以下的患者禁用。 [老年患者用药] 老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。 [药物相互作用] 1(尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。 2(本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期(t1/2b)延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。 3(环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。 4(本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。 5(丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。 6(本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。 7(多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。 8(去羟肌苷可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用。 9(本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除半衰期(t1/2b)延长，并可能产生中枢神经系统毒性。 [规 格] 0.1g [贮 藏]遮光，密封保存。 第二章 工艺路线 2.1 诺氟沙星工艺路线 诺氟沙星的合成工艺路线大致有两大类型: 一、经分子内亲桉取代或环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基; 二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。 目前，国内外较多地采用第一类型合成路线: 即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。 3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。 3-氯-4-氟苯胺的合成 EMME的合成 在干燥的反应釜中加入原甲酸三乙酯，升温蒸出低沸物，物料温度<130?时加入丙二酸二乙酯和无水氯化锌。搅拌下滴加乙酐，回流，逐渐蒸出乙酸乙酯，使物料达到156?，保温反应3h后，冷至100?，减压回收原甲酸三乙酯。减压精馏，收集140~160?的馏分，为EMME。收率50~65%，纯度98%。 2.2 原料、中间产物的介绍 (1)原料3-氯-4-氟苯胺 分子式:CHClFN 65 分子量:145.56 性质:白色结晶粉末。熔点44?(45-47?)，沸点227-228?，闪点149?。 应用:药物合成氟哌酸(诺氟沙星)的重要中间体 (2)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 中文别名:EMME;甲叉;乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯;乙氧亚甲基丙二酸二乙酯;乙氧甲叉;乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯 CAS号:87-13-8 分子式:CHO 10165 分子量:216.23 用途:一种分子中含有多种活性基团的重要有机原料，能与多种物质进行缩聚和环化缩合，现主要用于合成氟哌酸;用作医药及农药中间体。 第三章 工艺流程 硬胶囊剂的主要生产工序包括配料、混合、造粒、干燥、整粒、装囊、检囊、分装、包装和入库等，其生产工艺流程及对环境的洁净等级要求如下图。 从仓库来的原辅料、内包材料运至脱外包室，脱去外包装或将外包装清洁后经气闸进入洁净区，原辅料进入贮料室、内包材料进入内包材间贮存。须粉碎的原辅料在粉碎室内经粉碎机粉碎，旋转筛过筛，按处方量称取各种原辅料，加入到湿法制粒机, 同时加入制得的粘合剂制成湿颗粒，然后置卧式泡腾干燥机干燥得干颗粒，之后经三维混合机加润滑剂总混，存入中间站。 从中转站转过来的颗粒经全自动胶囊填充机制成胶囊粒，然后转到抛光间，由抛光机抛光处理，之后转入铝塑包装间进行内包装，转到外包间进行外包，就制成成品，成品检查合格后即可入库储存。 3.1生产流程框图 原料 润湿剂 配料 湿法制粒 粘合剂 干燥 整粒 润滑剂 总混 胶囊填充 抛光 内包装 冷却 干燥 消毒 包装 外包材料 内包材料 检验合格 入库 3.2 生产工艺流程图 设备工艺流程图以设备的几何图形表示单元反应和单元操作，以箭头表示物料和载能介质的流向，用文字表示设备、物料和载能介质的名称。 气体流黏合剂处原料化湿润剂理辅料干床沸燥腾干制燥摇加热设备机摆粒式颗工艺水粒机 润湿剂崩解剂 包抛整装光总混粒填充胶囊 入 整粒机库混合机胶囊填充机抛光机自动铝塑包装机 3.3带控制点的流程图 带控制点的工艺流程图是用图示的方法把工艺流程所需要的全部设备(机器)、管道、阀门、管件和仪表及其控制方法等表示出来，是工艺设计中必须完成的图样，它是、安装和生产过程中设备操作、运行和检修的依据。 图例 P1101Z1101P1102F1101截止阀仪表代号物料代号泵摇摆式制粒机泵流化床沸腾干燥机T----温度A----空气调节阀P----压力CW---冷却水C----控制PW---工艺水PII----指示PTCR----A CW,PW原料 气体CR处CIR理PW 整粒CR R 带控制点的工艺流程图(1) H1101N1101E1101M1101G1101 自动包装机整粒机抛光机胶囊填充机混合机 IR 润湿剂干燥后物料崩解剂CRIR RIRIIRR 入库 RRR 带控制点工艺流程图(2) 第四章 物料衡算 生产5亿粒诺氟沙星胶囊每年，粒重0.1g，为连续生产过程 假定每年工作300天，每天工作24小时，则每小时需生产69444.4粒胶囊，即每小时需生产6.94444kg胶囊填充物。 采用铝塑包装，10粒/板，2板/盒 假设外包装过程无损失，内包装物料耗损1%，则 内包装时物料的质量:6.94444kg/(1-1%)=7.01459kg 假设灌装、整粒、总混、干燥时物料耗损均为1%，则 灌装时的质量:7.01459kg/(1-1%)=7.08544kg 总混时的质量:7.08544kg/(1-1%)=7.15701kg 整粒时的质量:7.15701kg/(1-1%)=7.22930kg 胶囊剂填充物干燥后含水量应小于3%，在此假设干燥后物料的含水量为2%，则 整粒时绝干物料的质量:7.22930kg×(1-2%)=7.08472kg 制粒时，要得到比较均匀的颗粒，则物料的含水量一般要高于60%，假设含水量为70%，物料损耗为1%，则: 湿法制粒时的质量:7.08472kg/(1-1%)/(1-70%) =23.85428kg 假设湿法制粒时损耗为1%，则 所需配料的质量:23.85428kg/(1-1%)×30%=7.22857kg 润湿剂的质量:23.85428kg/(1-1%)×70%=16.86667kg 制备诺氟沙星胶囊填充物时所需诺氟沙星与辅料淀粉、硬脂酸镁的比 例为1:1.17:0.05，则 每小时生产所需诺氟沙星的质量: .22857kg×[1/(1+1.17+0.05)]=3.25611kg 7 所需硬脂酸镁的质量: 7.22857kg×[0.05/(1+1.17+0.05)]=0.16281kg 所需淀粉的质量为 7.22857kg×[1.17/(1.17+1=0.05)]=3.80965kg 由以上计算结果可知，满足每小时生产所需的各物料用量如下表所示: 名称 质量/kg 百分含量/% 3.2561 45.0450 诺氟沙星 0.1628 2.2523 硬脂酸镁 3.8097 52.7027 淀粉 16.8667 水 添加 第五章 设备选型 5.1生产设备选型说明 设备选型是工艺设计的重要内容。国内制药企业积极推进GMP认证，但对国内生产药机设备却没有权威部门给与认证是否符GMP，而国外生产的药机设备价格昂贵。因此在设备选型问题上应坚持按GMP的要求，力求先进，质量可靠，运行平稳，符合国情和企业实际情况。 5.2选型原则 所谓设备选型即是从多种可以满足相同需要的不同型号、规格的设备中，经过技术经济的分析评价，选择最佳以作出购买决策。合理选择设备，可使有限的资金发挥最大的经济效益。 设备选型应遵循的原则如下: ?生产上适用—所选购的设备应与本企业扩大生产规模或开发新产品等需求相适应。 ?技术上先进—在满足生产需要的前提下，要求其性能指标保持先进水平，以利提高产品质量和延长其技术寿命。 ?经济上合理—即要求设备价格合理，在使用过程中能耗、维护费用低，并且回收期较短。 设备选型首先应考虑的是生产上适用，只有生产上适用的设备才能发挥其投资效果;其次是技术上先进，技术上先进必须以生产适用为前提，以获得最大经济效益为目的;最后，把生产上适用、技术上先进与经济上合理统一起来。一般情况下，技术先进与经济合理是统一的。因为技术先进的设备不仅具有高的生产效率，而且生产的产品也是高质量的。但是，有时两者也是矛盾的。例如，某台设备效率较高，但可能能源消耗量很大，或者设备的零部件磨损很快，所以，根据总的经济效益来衡量就不一定适宜。有些设备技术上很先进，自动化程度很高，适合于大批量连续生产，但在生产批量不大的情况下 使用，往往负荷不足，不能充分发挥设备的能力。而且这类设备通常价格很高，维持费用大，从总的经济效益来看是不合算的，因而也是不可取的。 5.3设备的主要参数选择 (l)生产率 设备的生产率一般用设备单位时间(分、时、班、年)的产品产量来表示。例如，锅炉以每小时蒸发蒸汽吨数;空压机以每小时输出压缩空气的体积;制冷设备以每小时的制冷量;发动机以功率;流水线以生产节拍(先后两产品之间的生产间隔期);水泵以扬程和流量来表示。但有些设备无法直接估计产量，则可用主要参数来衡量。设备生产率要与企业的经营方针、工厂的规划、生产、运输能力、技术力量、劳动力、动力和原材料供应等相适应。不能盲目要求生产率越高越好，否则生产不平衡，服务供应工作跟不上。不仅不能发挥全部效果反而造成损失，因为生产率高的设备，一般自动化程度高、投资多、能耗大、维护复杂。如不能达到设计产量，单位产品的平均成本就会增高。 (2)工艺性 机器设备最基本的一条是要符合产品工艺的技术要求，把设备满足生产工艺要求的能力叫工艺性。例如:加热设备要满足产品工艺的最高和最低温度要求、温度均匀性和温度控制精度等。除上面基本要求外，设备操作控制的要求也很重要，一般要求设备操作轻便，控 制灵活。产量大的设备自动化程度应高。 5.4 设备的可靠性和维修性 (l)设备的可靠性 可靠性是保持和提高设备生产率的前提条件。人们投资购置设备都希望设备能无故障地工作，以期达到预期的目的，这就是设备可靠 性的概念。可靠性很大程度上基于设备的设计与制造。因此，在进行设备选型时必须考虑设备的设计制造质量。 选择设备可靠性时要求使其主要零部件平均故障间隔期越长越好，具体的可以从设备设计选择的安全系数、冗余性设计、环境设计、元器件稳定性设计、安全性设计和人—机因素等方面进行析。 随着产品的不断更新对设备的可靠性要求也不断提高，设备的设计制造商应提供产品设计的可靠性指标，方便用户选择设备。 (2)设备的维修性 同样，人们希望投资购置的设备一旦发生故障后能方便地进行维修，即设备的维修性要好。 5.5 制药企业设备选型 在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用经济适用的先进设备为主。固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。如高速混合制粒机、高效包衣机等是产量高、质量好、且均为密闭式，有利于保证产品质量，减少粉尘的飞扬。 5.6设备选择 A(湿法制粒机 湿法制粒过程中应用到水，由物料衡算可知每天处理的原辅料和水分578.3kg，可选用YK-160型摇摆式颗粒机，生产能力为200-300Kg/h。 生产能力/(kg/h) 200-300 重量/kg 420 配套电机/KW 2.2 主要材质 不锈钢 外形尺寸/mm 960×750×1250 数量 1 B(流化床沸腾干燥机 物料需要干燥才能进行下一道工序的生产，每天处理的水分量404.8kg，选用一台FG-120型的流化床沸腾干燥机，原料容器直径1200mm;生产能力80-160Kg/h，耗用蒸汽211Kg/h;终水份0.2%噪音:?75dB。需要1台干燥机。 生产能力/(kg/h) 80-160 重量/kg 1000 配套电机/KW 18.5 主要材质 不锈钢 外形尺寸/mm 1200×3300 数量 1 C(粉碎整粒机 物料的粉碎过程需要整粒机，可选用一台型号为FZ-200的粉碎整粒机，制粒机得到的形状、规格各异的颗粒，经本机旋翼高速旋转、切割、挤压，由筛分室排出，成为合格的颗粒。其生产能力为200-400kg/h，成粒范围在6-80目。 生产能力/(kg/h) 200-400 重量/kg 90 配套电机/KW 1.3 主要材质 不锈钢 外形尺寸/mm 1100×1000×1200 数量 1 D(混合机 多向运动混合机使用于制药、化工、食品等行业，其工作原理是混合时物料在机器内做强烈图湍动、平移、翻转，加速物料的扩散，且不产生偏析和聚积，桶内装料系数大，进出料方便，无死角、不损料、易清洗。根据工艺可选用一台型号为SGH-800的三维运动混合机，装料容积为800L，最大装量400kg。 生产能力/(kg/h) 0-400 重量/kg 2000 配套电机/KW 7.5 主要材质 不锈钢 2200×2400× 外形尺寸/mm 数量 1 2300 E.胶囊填充机 胶囊填充时，根据生产需要每分钟至少填充1157.4粒。NJP系列型号的全自动胶囊填充机目前还是较为先进的胶囊填充设备，可选用型号为NJP-1200B的全自动胶囊填充机，其单机生产能力为1200粒/min，胶囊上机率>99.8,，装量差异?4,之间，适用于型号0#-5#的胶囊。需要2台(备用1台)。 生产能力/(粒/min) 1200 重量/kg 850 配套电机/KW 4 主要材质 不锈钢 外形尺寸/mm 900×970×1870 数量 2 F(胶囊抛光机 胶囊填充后需清除附着在胶囊外壳上的粉尘，即抛光。根据生产需要，可选一台型号为JP-1的胶囊抛光机，适用于各种型号的胶囊。吸尘机的功率为1.2KW，其工作原理是采用直流电机无级调速，将锁合后的硬胶囊成品放入料斗，经毛刷旋转及旋转运动，反复滚动、抛光，使胶囊表面光洁，主轴倾斜角可任意调整。需要1台机器。 生产能力/(粒/min) 3000-7000 重量/kg 55 配套电机/KW 0.18 主要材质 不锈钢 外形尺寸/mm 1180×420×1200 数量 1 G.铝塑包装机 铝塑包装机是片剂和胶囊剂的常用包装形式，通常有平板式和滚筒式。按生产方式有板式成型的，有真空吸成型的，还有压缩空气吹塑成型的。一般都是集成型、装药、封口、充裁为一体的。根据生产需要可选用2台型号为DPT-140的滚筒式泡罩包装机(备用1台)，其 充切频率为27-40次/min，冲切板每次4板，包装效率3600-8000板/h。 包装效率/(板/h) 3600-8000 重量/kg 800 配套电机/KW 3.5 主要材质 不锈钢 外形尺寸/mm 2000×1000×1500 数量 2 5.7 工艺主要设备一览表 主序设备规格型号 外形尺寸/mm 配套重量数生产量 价格 要号 名称 电机/Kg 量 万元/材 /KW 台 质 1 摇摆YK-160 960×750×1250 2.2 420 1 200-300kg/h 5 不 式颗锈 粒机 钢 2 流化FG-120 1200×3300 18.5 1000 1 80-160kg/h 13.5 不 床沸锈 腾干钢 燥机 3 整粒FZ-200 1100×1000×1200 1.3 90 1 200-400kg/h 1.7 不 机 锈 钢 4 混合SGH-800 2200×2400×2300 7.5 2000 1 300Kg/h 12 不 机 锈 钢 5 胶囊NJP-1200B 900×970×1870 4 850 2 1200粒/min 15 不 填充锈 机 钢 6 胶囊JP-1 1180×420×1200 0.18 55 1 3000-70000.78 不 抛光粒/min 锈 机 钢 7 自动DPT-140 2000×1000×1500 3.5 800 2 3600-80005.5 不 铝塑板/h 锈 包装钢 机 第六章 能量衡算 设备的热量平衡方程式为: Q+Q+Q=Q+Q+Q， 123456在诺氟沙星胶囊工艺设计中，计算干燥过程的能量衡算，考虑每小时的能量平衡。 选择基准温度为0?，以固态为基准态。 (1)Q的计算 由物料衡算表知，每小时投料诺氟沙星原料药1 3.2561kg,硬脂酸镁0.1628kg，淀粉3.8097kg，水16.8667kg，由手册查的水在25?的比热容为0.0753KJ/(kg??)，由C=ΣnC/M 计算各Pii物料的比热容。 诺氟沙星(CHFNO)的比热容为 161833 C=4.187×(16×1.8+18×2.3+3×2.6+5.0+3×4.0)/300=1.3259KJ/(Kg??) p 硬脂酸镁(CHMgO)的比热容为 36704 C=4.187×(36×1.8+70×2.3+4×4.0+38.9)/590=1.9920 KJ/(Kg??) P 淀粉的[(CHO)]比热容为 6105n C=4.187×300×(6×1.8+12×2.3+6×4.0)/(300×180)=1.4515KJ/(Kg??)p 则 Q=ΣmC(t,t)=1p20 (3.2561×1.3259+0.1628×1.9920+3.8097×1.4515+16.8667×0.0753)×(25,0)KJ=286.04KJ (2) Q的计算 设物料干燥后离开设备的温度为70?，则4 Q=ΣmC(t-t)=(3.2561×1.3259+0.1628×1.9920+3.8097×1.4515+0.1444P40 6×0.0753) ×(70,0)KJ=71.28KJ (3) Q的计算 因为干燥过程是个稳态操作过程，Q=0，而且在此过65 程中，没有化学反应与状态变化，故Q=0。 设干燥器保温层表面温3度为40?，空气温度为18?，则 22对流传热系数a=8+0.05t W/(m??)=10 W/(m??) tw 22 设备表面积为A=1.2×3.3m=3.96m，则 Q=ΣAa(t,t)t=10×3.96×(40,18)×3600KJ=3136.32KJ 6tw0 (4)Q的计算 2 Q=Q+Q+Q,Q,Q=7403.41KJ 245613 能量衡算的计算结果见下表 能量平衡表 能量类型 数量/KJ Q286.04 1 Q2921.56 2 Q0 3 Q71.28 4 Q0 5 Q3136.32 6 第七章 车间工艺平面布置说明 7.1 车间布置平面图 车间布置设计是制药工程设计中的一个重要环节。车间布置是否合理，不仅与施工、安装、建设投资密切相关，而且与车间建成后的生产、管理、安全和经济效益密切相关。因此，车间布置设计应按照设计程序，进行细致而周密的考虑。 车间与车间之间的相对位置，相连的工序车间布置在一起，力求联系方便、短捷;合理利用车间的建筑面积和土地，满足生产工艺及建筑、安装和检修的要求;人流、物流通道分别独立的设置，尽可能的避免交叉往返。如下图所示: 物流 原料 清洁区原料入口包材整粒 干燥湿法制粒车间清洗 总混内包材自动胶囊填充机暂存区暂存处胶囊壳铝塑包装机暂存处 抛光机中转安 全 门 缓冲区洁净走廊女一更女二更缓冲区 入外包装洗成品待检口手男一更缓冲区洁容容男二更具器器 区清存包装材料人流洗入放暂存区口 成品出 车间布置平面图一般生产区10万洁净区 7.2工艺布局中的人流物流 在车间工艺设计中，工艺布局设计对于药品生产企业实施GMP有着重要作用。应按GMP所要求的“工序衔接合理，人物流分开”、“避免人物流交叉”的规定进行合理的布局，应遵循以下设计原则。 (1) 进入洁净区的操作人员和物料不能合用一个入口。 操作人员和物料进入洁净区应设置各自的净化用室或采取相应的净化措施。 (2) 为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有 关的设备、设施和物料存放间。 (3) 在洁净区内设计洁净走廊时，应保证此通道直接到达每一个生 产岗位、中间物或内包装存放间。 (4) 在不同工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下，相邻洁净操 作室，如果空调系统参数相同，可在隔墙上开门，开传递窗或 设传送带来传送物料。 7.3 硬胶囊车间产尘、散热、散湿、散臭的处理 硬胶囊车间的显著特点是产尘的工序多，班次不一。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混、填充等岗位，如不能做到全封闭操作，则处了设计必要的捕尘、除尘装置外，还应设计操作前室，以避免对邻室或共用通道产生污染。 胶囊壳易吸潮，吸潮后易粘连，无法使用，应贮存在温度18~24?、相对湿度45,~65,，可使用恒温恒湿机调控。硬胶囊充填相对湿度应控制在45,~50,范围内，应设置除湿机，避免因湿度而影响充填， 胶囊剂特别易受温度和湿度的影响，高温易使包装不良的胶囊变软、变黏、膨胀并有利于微生物的滋长，因此成品胶囊的贮存也要设置专库进行除湿贮存。铝塑包装机工作时产生PVC焦臭味，故应设置排风。排风口位于铝塑包装热合理的上方。 7.4 容器具的清洗与参观走廊的设置 一般生产区内布置洁具清洗、存放间。洁净区内要设计容器具清洗、存放间，而且面积不能太小。使用的中转容器具应表面光洁，具有耐磨性和易清洗性，以不锈钢制品为佳。 参观走廊的设置不仅是人物流通通道，保证了消防安全通道畅通;使洁净区与外界有一定的缓冲，保证了生产区域的洁净;作为参观走廊，使参观者不影响生产，而且洁净走廊的设置，使采用暖气采暖成为可能，保护了洁净区，避免冬季内墙结露。 7.5洁净工作服的处理 洁净工作服的洗涤，要跟生产级别一致。即洁净工作服是在与生产洁净区间同等级的区域内清洗、干燥完成封口，并存放在洁净工作服衣柜中。 7.6安全门的设置 设置参观走廊和洁净走廊时要考虑相应的安全门，他是制药工业洁净厂房所必须设置的，其功能是出现突然情况时迅速安全疏散人员，因此开启安全门必须迅速简捷。 7.7车间技术要求 1.室内装修水、电、气管道敷设，照明灯设计按照GMP要求设计。 2.本车间生产类别为丙类耐火等级二级。 3.洁净区外窗采用双层固定窗，并要求密封，防止灰尘和粉尘进入。 4.厂房入口处和车间参观走廊设置点击式杀虫灯。 5.洁净室内设置火灾报警系统及应急照明设施。 6.10万级洁净区，控制温度18,26?，相对湿度45,,63,。 7.洁净级别不同的区域之间保持5,10Pa的压差，并有测压装置。 8.洁净区室内安装紫外杀菌灯。 9.洁净区内墙采用轻质隔断，上部设铝合金固定观察窗。 10.结净地漏为符合GMP的洁净地漏。 11.本车间层高为5.50m，吊顶底离地面2.70m，其中制粒车间局部抬高3.5m。 12.工具清洗间，洁具清洗制粒的制浆间，制水间，洁净衣洗涤烘干间，晾片检片间需排热、排湿。热风循环烘箱需排热、排湿仓库要加强排风防霉。 13.生产区所需压缩空气须经除油、无菌过滤处理。 14.洁净区地面采用环氧自流坪;传递窗底边距露面800。 15.需要除尘的点:粉碎机、过筛、快速整粒机、多向运动混合机、全自动胶囊填充机。 第八章 建厂条件及厂址选择 8.1厂址选择的原则 (1)贯彻执行国家的方针政策。厂址选择要符合国家的长远规划及工业布局、国土开发整治规划和城镇发展规划。 (2)正确处理各种关系，要从全局出发，统筹兼顾，正确出处理好城市和乡村、生产与生态、工业与农业、生产与生活、需要与可能、近期与远期等关系。 (3)注意制药工业对厂址选择的特殊要求。 (4)充分考虑环境保护和综合利用。 (5)节约用地。厂区的面积、形状和其他条件既要满足生产工艺合理布局的要求，又要留有一定的发展余地。 (6)具备基本的生产条件。厂址的交通运输应方便、畅通、快捷，水、电、汽、原材料和燃料的供应要方便，自然地形应整齐、平坦，既有利于工厂的总平面布置，又有利于场地排水和厂内的交通运输。 8.2 选择厂址时考虑的因素 (1)环境:制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的地区，以使药品生产企业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。 (2)供水:药物制剂厂厂址应靠近水量充沛和水质良好的水源。 (3)能源:选择厂址时，应考虑建在电力供应充足和邻近燃料供应的地点。 (4)交通运输:场地交通条件既要方便物资运输，又要与交通干线保持一定的距离，同时消防车进入厂区的道路不少于两条。 (5)自然条件:厂区所在地的气候特征应有利于减少基建投资和日常操作费用，地质地貌应无地震断层和九级以上地震;土质及植被好，无泥石流、滑坡等隐患;地势利于防洪、防涝等。 (6)环保:选择的厂址应便于妥善地处理三废和治理噪声等。 (7)符合在建城市或地区的近、远期发展规划，节约用地，应留有发展的余地。 (8)协作条件:厂址应选择在储运、机修、公用工程和生活设施等方面具有良好协作个条件的地区。 (9)下列地区不宜建厂:有开采价值的矿藏地区;国家规定的历史文物、生物保护和风景浏览区等。 8.3 经过综合分析，小组决定车间的选址为郑州高新技术开发区沟赵乡处。此地为郑州高新技术开发区。 郑州高新区内经认定的高新技术企业占全省的30%。软件产业，集中了全省70%以上的骨干软件企业，经认定的软件企业占全省的60%，占全省软件销售收入的50%;新材料产业，集中了郑州市80%以上的超硬材料骨干企业;生物医药产业，集中了郑州市80%以上的通过GMP认证的制药企业。高新区还聚集了25个各类工程技术(研究)中心。其中，国家级工程中心4个，省级工程中心12个，市级工程中心9个。 高新区初步形成了电子信息、生物医药、光机电一体化、新材料四大 支柱产业，2005年四大支柱产业企业实现工业总产值193.6亿元，占全部工业总产值的88%。区内高新技术企业通过和众多科研院所、大专院校广泛合作，形成了一批拥有自主知识产权，在国际国内知名的高新技术企业，其中，在全国具有领先水平的高新技术产品达40多种。 第九章 经济分析 9.1 固定资产投资 项目所需的设备投资739800元，设备安装费1700元，固定资产总投资为741500元，固定资产为一次性投入。 表9.1固定资产投资估算表(单位:元) 序号 设备名称 价格 数量 安装费用 总值 1 摇摆式颗粒机 50000 1 200 50200 2 流化床沸腾干燥机 135000 1 200 135200 3 整粒机 17000 1 200 17200 4 混合机 120000 1 200 120200 5 胶囊填充机 150000 2 350 300350 6 胶囊抛光机 7800 1 200 8000 7 自动铝塑包装机 55000 2 350 110350 合计 741500元 9.2 流动资产投资 国内大多数制药项目的固定资产投资流动资金率为12%-20%，该项目取15%。 流动资产投资额=固定资产投资×固定资产投资流动资金率 =741500×0.15=111225元 9.3 诺氟沙星胶囊成本估算 (1)物料估算 生产5亿粒诺氟沙星/年，粒重0.1g，满足每小时生产所需的物料消耗量 表9.2:物料价格及其消耗量(按每小时计算) 名称 单价 消耗量 费用/元 3.2561kg 586.10 诺氟沙星 180元/kg 0.1628kg 1.30 硬脂酸镁 8元/kg 3.8097kg 11.73 淀粉 3.08元/kg 316.86667kg 0.05 制粒用水 3.05元/m 合计599.18元 则，每年(按300d)物料的投入为599.18×24×300=4314096元 (2)员工工资及福利 此设计按单班考虑，每班工作8h，每个工段所需的工人人数见下表。一个生产车间需要员工14人，其中技术人员月薪2500元，车间管理人员月薪3000元，其他员工月薪2000元。福利按工资的10%计算。药厂一年应支付给工人的工资合计为389400元。 表9.3岗位表 序号 岗位 人数 1 配料，制粒 1 2 干燥，整粒 1 3 总混，填充 1 4 抛光 1 5 内包装 2 6 外包装 3 7 清洗 1 8 检验 1 9 中间站管理 1 10 车间管理 1 11 技术人员 1 合计14人 (3)设备维修费 此类设计项目的设备维修费一般为设备成本3%-8%，取5%做计算，则维修费为739800×0.05=36990元。 (4)燃料费 序号 项目名称 单位 单价(元) 消耗量 费用/元 1 T 100 316.5 31650 蒸汽 2 Kg/h 0.75 89217 66913 电 合计 98563 元 (5)产品包装费 序号 名称 单价 消耗量 费用/元 461 5×10 5×10 胶囊壳 100元/万粒 2 14000 490000 铝箔复合膜 35元/kg 753 5×10 4×10 硬铝塑压板 0.008元/个 754 2.5×10 3.75×10 外包装盒 0.015元/个 合计6265000元 9.4车间建设投资 (1)土地费用 郑州高新区现行工业用地地价每亩20,22万元，依据郑州高新区土地优惠政策，对国家、省、市及高新区鼓励、扶持和发展的项目，实行优惠地价，对生产性投资企业，优惠基准地价的10%-15%。现取21万元作为基准地价，优惠率取12%，则土地的价格为 2210000×0.12/666.7=37.8元/m。 由设备选型的设备尺寸，进行设备在车间的布局，得到的车间设计面 22积大约1000m,其中洁净区面积为615m。网上查资料可知，一般生 22产区的造价约为250元/m,洁净区的造价为600元/m。 则，建设一个车间的投资为 1000×37.8+385×250+615×600=503050元。 (2)管道设计投资 管道设计按设备投资的15%-20%计算，取18%。 则，管道投资为741500×0.18=133470元。 9.5 成本核算 诺氟沙星胶囊制造成本核算表 序号 项目名称 投资金额/元 1 固定资产 741500 2 流动资产 111225 3 物料费 4314096 4 工资及福利 389400 5 设备维修费 36990 6 燃料费 98563 7 包装费 6265000 8 车间建设费 636520 合计12593294元 9.6 销售收入 按市场价，诺氟沙星胶囊一盒2.00元，则5亿粒诺氟沙星的收入为5 7×10元，即5000万元的销售收入。 结束语 历时一个月的设计项目在此即将告一段落，整个设计共经历了选题、熟悉了解课题、查阅资料、着手设计、不断改进等阶段。 本设计在老师的悉心帮助下，查询了大量相关文献和其他资料，小组成员结合自己的所学专业知识，做了一个简单的年产5亿粒诺氟沙星胶囊的生产车间工艺设计。在本设计中，主要做了工艺概述、工艺流程、物料衡算、设备选型、能量衡算、厂房布局、建厂选址、经济分析等方面的设计。在本设计中创新点不是很多。主要是结合小组成员所查的资料和大家的理解设计的一个项目。在设计中大家更加深刻地认识到自己在专业上的不足之处，通过自己的理解和学习，对本专业所学知识有了一个更全面的认识。由于小组成员都是第一次做设计项目，加之水平有限，设计中难免有不当之处。在以后的设计中，相信大家都会更加努力，也会做的更好。 主要参考书 1、《制药工艺学》 2、《制药设备与工艺设计》 3、《化工原理》上、下册 4、《药剂学》 5、《GMP规范》; 6、《洁净厂房设计规范》 7、《药品生产质量管理工程程》