半乳糖血症

半乳糖血症 第十三章 半乳糖血症 半乳糖代谢 诊断与鉴别诊断 病因与发病机制 治疗 临床表现 预后 实验室检查 半乳糖血症(galactosemia)是由于先天性缺乏半乳糖转化为葡萄糖过程中所需的催化酶所致的一种遗传性糖代谢缺陷性疾病，呈常染色体隐性遗传。患者进食含半乳糖和乳糖的食物后，不能将其转变为葡萄糖而加以利用。过多的半乳糖和半乳糖-1-磷酸在体内堆积，可引起多种器官和组织的损害，临床上常出现肝、脑损害和白内障。本病在临床上较为少见， [1]不同地区的发病率存在一定的差异。沙特阿拉伯东部地区的发病率为12/10万，爱尔兰永 [2][3]久居民的发病率为1/3万，美国的发病率约为1/5.9万。据报导，我国香港地区的发病率 [4]为0.25/10万。 【半乳糖代谢】 半乳糖是由乳类食物中的乳糖水解而来，其代谢主要是通过半乳糖激酶(galactokinase, GALK)、半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(galactose-1-phosphate, uridyltransferase, GALT)、尿苷二磷酸半乳糖-4-差向酶(uridine diphosphate-4-galactose epimerase, GALE)及其所催化的酶促反应转变为葡萄糖而被利用。半乳糖的主要代谢途径如图3-13-1。 半乳糖 ATP GALK ADP 半乳糖-1-磷酸 二磷酸尿苷葡萄糖 GALT 葡萄糖-1-磷酸 二磷酸尿苷半乳糖-半乳糖 GALE 二磷酸尿苷半乳糖 PPi 焦磷酸化酶 葡萄糖-1-磷酸 三磷酸尿苷 图3-13-1 半乳糖的主要代谢途径 注:GALK:半乳糖激酶;GALT:半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶; GALE:尿苷二磷酸半乳糖-4-差向酶。 此外，半乳糖还可通过代谢旁路还原为半乳糖醇或氧化为半乳糖酸。 【病因与发病机制】 半乳糖代谢过程中所需的任何一种酶发生缺陷，均可导致半乳糖的代谢障碍，直接引起血中半乳糖及半乳糖-1-磷酸浓度的升高。其中，以半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)缺乏 ，[56]所致的半乳糖血症最为常见。 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏是由于基因突变所致，呈常染色体隐性遗传。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的基因位于第9号染色体短臂的p13区，人群中的基因频率为1/150。患者均为纯合子，杂合子一般不发病。患者的父母可为纯合子或杂合子，杂合子的父母为致病基因的携带者，其半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶活性仅为正常人的50%。体内的半乳糖-1-磷酸尿 ，,[2711]苷转移酶缺陷，主要由GALT的点突变所致。目前已发现数十种突变位点，由于酶的活性降低，导致血中半乳糖-1-磷酸浓度显著升高。过多的半乳糖-1-磷酸堆积于脑、肝、肾小管等组织中，可干扰正常的代谢而引起器官的损害。此外，半乳糖-1-磷酸还可抑制磷酸葡萄糖变位酶、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等的活性，阻止糖原分解为葡萄糖，引起低血糖的发生。半乳糖-1-磷酸增多继而导致半乳糖的正常代谢受阻，引起血中半乳糖浓度升高。半乳糖旁路代谢代偿性增强，使半乳糖醇的产生也同时增多。半乳糖醇沉积在晶体内引起白内障的发生。 除了半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏外，半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏， ，[1213]。二者均是由于基因的缺陷所致，呈常染色体隐性遗传。半乳糖亦可引起半乳糖血症 激酶的基因位于染色体17q21-22，国外的调查资料显示，新生儿杂合子的频率为1/107，纯合子频率为1/40 000。半乳糖激酶缺乏直接引起体内半乳糖的增多，导致半乳糖旁路代谢增强和半乳糖醇产生增多。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位于染色体1p35-36。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏主要是通过影响半乳糖-1-磷酸的代谢而导致体内半乳糖和半乳糖醇的增多。 【临床表现】 一般出生时的情况正常。由于奶中含有半乳糖和乳糖，乳糖又可进一步水解为葡萄糖和半乳糖，喂奶后数日至数周，患儿逐渐出现厌食、呕吐、黄疸，体格检查发现体重不增，并有肝肿大。未经治疗的患儿常有体格、智力和精神发育迟缓，并可发生白内障。少数患者可 [14]发生视网膜和玻璃体出血。病程较长者可发生肝硬化、浮肿和腹水。智力发育障碍、肝硬化和白内障常为缓慢进展型患儿所特有的三联征。此外，还可出现肾功能障碍和佝偻病。有的患儿出生后不久即可发生暴发性大肠杆菌败血症，并出现脑水肿和颅内压增高。病情严重者，常于一周内死于代谢性酸中毒和肝功能衰竭。但是，有的患儿病情较轻，可无严重损害。 半乳糖激酶缺乏患儿的临床表现一般较轻，主要为白内障。通常无胃肠道症状、营养不良、黄疸等，无肝脏和肾脏病变，多数智力正常。妊娠可使患半乳糖血症的孕妇病情恶化。Ramakrishman等对5001例妊娠妇女中筛查尿中的半乳糖，发现54例(1.08%)患有轻度的半乳糖血症，3个婴儿患先天性白内障。所以患者在妊娠期间必须限制牛奶和奶制品的摄入。 [15]这样既可减轻母亲的病情又可预防婴儿发生先天性白内障。 临床上，二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏非常少见。患儿的临床表现可分为两组，多数病情轻微，仅有红细胞和白细胞内酶的缺乏，并无其他组织代谢异常情况。酶缺乏严重者的临床表现与半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏相似，新生儿期有呕吐、黄疸、体重下降、肝脏肿大等，儿童期可有神经性耳聋。 【实验室检查】 尿中葡萄糖水平正常。由于尿中的半乳糖含量增多，故用班氏试剂检查呈阳性反应。此 [16]外，部分患儿有蛋白尿、氨基酸尿。GALT缺乏的特点是尿中半乳糖醇升高(5,10倍)。血浆半乳糖浓度增高，而葡萄糖水平正常或降低。所有患儿均有红细胞内相应的半乳糖代谢酶缺乏。血液中酶的活性低于正常值的4%者，即可诊断为半乳糖血症。血中酶活性的测定是确诊本病的重要依据。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏及病情严重的二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏患儿可有肝功能损害，肝功能检查可发现异常。多数患儿肝细胞内的半乳糖代谢酶水平正常。仅有病情严重的二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏者可有肝细胞内酶的缺乏。出生时取脐带血测定新生儿血中半乳糖代谢酶的活性，可筛选出患有半乳糖血症的患儿。 1313此外，半乳糖呼吸试验可对C-半乳糖转化为CO2进行定量测定，以了解机体对半乳 [17]报道37例半乳糖血症(GALT缺陷)的试验结果，如红细胞GALT糖的氧化能力。Berry等 活性很低(8.47%，正常为 28.23%)说明酶的缺陷严重。 测定羊水中半乳糖醇的含量及羊水细胞中酶的活性等，亦可通过胎儿镜采取胎血进行酶 [6]活性测定，或作酶基因的突变分析，可对胎儿进行产前诊断。 【诊断与鉴别诊断】 尿中葡萄糖水平正常而班氏试验阳性者应疑为半乳糖血症，结合红细胞内半乳糖代谢酶缺乏通常可确诊。如果产前怀疑胎儿可能有半乳糖血症，可通过羊膜穿刺术进行产前诊断，或出生时取脐带血检查红细胞内的酶活性。值得注意的是，通过羊膜穿刺术并不能了解胎儿的大脑发育是否已经受到损害。出生后2个月内的新生儿，进行半乳糖血症诊断时应排除新生儿暂时性半乳糖血症(transient neonatal galactosemia)可能，这是因为肝脏功能尚未完全成熟所致，其特点是血中半乳糖轻度升高、血α-胎儿蛋白(AFP)升高，数月后可自动恢 [18][10]复正常，患儿尿中无半乳糖醇和半乳糖酸，可与半乳糖血症相鉴别。 【治疗】 如果孕妇血半乳糖浓度升高，无论是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，均可对胎儿造成损害，包括永久性智力障碍。因此，对于已知患有半乳糖血症或无症状杂合子的孕妇，在妊娠期内造成损害应禁用乳制品。 只要食物中不含半乳糖或乳糖，患儿就不会发生半乳糖血症。故本病的治疗主要是限制含有半乳糖和乳糖的食物。半乳糖和乳糖主要存在于乳类食物中。因此，胎儿一经确诊，即应采取无半乳糖和乳糖的饮食，立即停止母乳喂养，并避免喂食其他的乳类食物。对患儿可用合成的无半乳糖和乳糖的代乳品及其他食品，如豆制代乳品等。通过饮食控制，多数症状可得到改善。严格的饮食控制应持续至学龄期，以保证患儿的正常生长与发育。 由于某些含半乳糖的糖蛋白或脂质(如半乳糖脑苷酯)的合成需要二磷酸尿苷半乳糖，故对二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶严重缺乏者，不能予以完全无半乳糖的饮食，而应给予低半乳糖饮食。病情轻微者无需进行饮食控制。 【预后】 开始控制饮食的时间越早，则患儿的预后越好。尽管患儿的智商可在正常范围之内，但学习成绩仍比不上正常儿童。由于患儿体内半乳糖代谢酶的缺乏并不会随年龄增长而逐渐改善，因此需终身进行饮食控制。不能坚持饮食控制者，可发生不同程度的智力低下，生长障碍及白内障。 【参考文献】 1. Moammar H, Ratacd R, Cheriyan G, et al. Incidence and featuzes of galactozemia in Saudi Arats. J Inherit Metab Dis 1996; 19: 331-334. 2. Murphy M, McHugh B, Tighe D, et al. Genetic basis of transferase deficient gatactosemia in Ireland and population history of the Irish Tzauellers. Eur J Hum Genet 1999; 7: 549-554. 3. Kwon C, Farrell PM. The magintude and challenge of false-possitine newborn screening test results. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: 714-718. 4. Chenng KL, Tang NL, Hsiao KJ, et al. Classical galactosemiain Chinese: a case report and review of disease incidence. J Pediatr Child Health 1999; 35: 399-400. 5. Novelli G, Reichardt JK. Molecular basis of disorders of human galactose metabolism: past, present, and future. Mol Genet Metab 2000; 71: 62-65. 6. Horvath A, Gyurus P, Kis A, et al. Distribution of Q188R and N314D mutations in the hungarian galactosemic population. Hum Mutat 2000; 16: 91. 7. Asada M, Okano Y, Imamura T, et al. Molecular characterization of galactokinase deficiency in Japanese patients. J Hum Genet 1999; 44: 377-382. 8. Tyfield L, Reichardt J, Fridovich-Keil J, et al. Classic galactosemia and mutations at the galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene. Hum Mutat 1999; 13: 417-430. 9. Kozak L, Francova H, Fajkusova L, et al. Mutation analysis of the GALT gene in Czech and Slovak galactosemia poputations: identification of six novel mutations, including a stop codon mutation (X380R). Hum Mutat 2000; 15: 206. 10. Hirokawa H, Okaao Y, Asada M, et al. Molecular basis for phenotypic heterogeneity in galactosemia: prediction of clinical phenotype from genotype in Japanese patients. Eur J Hum Genet 1999; 7: 757-764. 11. Kalaydjieva L, Perez-Lezaun A, Angelicheva D, et al. A founder mutation in the GK1 gene is responsible for galactokinase deficiency in Roma (Gypsies). Am J Hum Genet 1999; 65: 1299-1307. 12. Kolosha V, Anoia E, de cespedes C, et al. Novel mulations in 13 probends with galactokinase deficiency. Hum Mutat 2000; 15: 447-453. 13. Kalaydjieva L, Perez-Lezann A, Angelicheva D, et al. A founder mutation in the GK1 gene in responsible for galactokinase deficiency in Roma (Gypsies). Am J Hum Genet 1999; 65: 1299-1307. 14. Levy HL, Brown AE. Williams SE, et al. Vitreous hemorrhage as an ophthalmic complication of galactosemia. J Pediatr 1996; 129: 922-925. 15. Ramakrishman S, Sulochana KN, Punitham R, et al. Pregnancy-exaggerated galactosemia and congenital cataracts. Indian J Pediatr 1998; 65 919-924. 16. Palmieri M, Mazur A, Berry GT, et al. Urine and plasma galactitol in patients with galactose-1-phosphate uridyl transferase deficiency galactosemia. Metabolism 1999; 48: 1294-1302. 17. Berry GT, Singh RH, Mazur AT, et al. Galactose breath testing distinguishes variant and severe galactose-1-phosphate uridyl transferase genotype. Pediatr Res 2000; 48: 323-328. 18. Ono H, Mawatari H, Mizoguchi N, et al. Delay of liver maturation as a canse of transient neonatal galactosemia. Pediatr Int 2000; 42: 61-63. (唐炜立)