藥品優良臨床試驗準則

藥品優良臨床試驗準則 藥品優良臨床試驗規範 ;Guidance for Industry: ,Good Clinical Practice II 衛生署藥政處 九十一年八月 藥品優良臨床試驗規範 目錄 緒論---------------------------------------------------------------------- 1第壹章、名辭解 2釋----------------------------------------------------- 第貳章、基本方針-----------------------------------------------------13第參章、人體試驗委員會獨立倫理委員\ 15一、責會---------------------- 15任二、 組----------------------------------------------------------------- 17成、功能及運作三、作-------------------------------------------------- 18業程序四、紀------------------------------------------------------------ II III 19錄第肆----------------------------------------------------------------- 21一、章、試驗主持人------------------------------------------------- 21試驗主持人的資格與認定二、----------------------------------------- 21足夠的資源三、受---------------------------------------------------------22試者的醫療四、與------------------------------------------------------23人體試驗委員會獨立倫理委員會的聯繫五、遵\--------------------- 23從試驗計書畫---------------------------------------------------- 24六、究用藥品研--------------------------------------------------------- 25七、隨機分配過程及盲性解碼----------------------------------------- 26八、受試者的受試者同意書九------------------------------------------ 32紀錄和報告十、--------------------------------------------------------- 33進度報告十------------------------------------------------------------- 33一、安全性通報十-------------------------------------------------------- III IV 34二、試驗提早中止或撤銷十--------------------------------------------- 35三、試驗主持人機構之總結報告\第------------------------------------ 36一、伍章、試驗委託者------------------------------------------------- 36品質保證及品質管二、制---------------------------------------------- 36受託究機構研三、------------------------------------------------------- 37醫療專業四、------------------------------------------------------------ 37試驗設計五、------------------------------------------------------------ 38試驗管理～數據處理～紀錄保持及獨立數據監測委員會六、---------- 40試驗主持人之選擇七、------------------------------------------------- 41責任及功能的分配八、-------------------------------------------------41受試者及試驗主持人之報償九、財------------------------------------ 42物十、向-----------------------------------------------------------------42主管機關告知申請十一、\----------------------------------------------- IV V 42人體試驗委員會獨立倫理委員會之檢閱確認十二、\----------------- 43研究用藥品的資訊十三、------------------------------------------------44研究用藥品的製造、包裝、標籤及代碼十四、研------------------------ 45究用藥品的供給及處理十五、紀---------------------------------------- 46錄檢視十六、安----------------------------------------------------------47全性資料十七、藥--------------------------------------------------------47品不良反應報告十八、 ------------------------------------------------ 47監測十九、---------------------------------------------------------------- 52稽核二十、---------------------------------------------------------------- 54不遵從性二一、---------------------------------------------------------- 54提早終止或暫停試驗二二、--------------------------------------------- 54臨床試驗研究報告二三、\----------------------------------------------- 55多機構合作臨床試驗第陸--------------------------------------------- V VI 56一、章、臨床試驗計書畫-------------------------------------------- 56一般資訊------------------------------------------------------------ 56二、背景資訊------------------------------------------------------------- 57三、試驗目的------------------------------------------------------------ 57四、試驗設計------------------------------------------------------------ 58五、受試者的納入及退出---------------------------------------------- 58六、給藥及處置方式---------------------------------------------------- 59七、療效評估------------------------------------------------------------ 59八、安全性評估九-------------------------------------------------------- 59統計方法十、------------------------------------------------------------ 60原始資料的直接檢十一、視---------------------------------------------- 60品質管制十二、---------------------------------------------------------60倫理考量十三、--------------------------------------------------------- VI VII 60資料處理及保存十四、------------------------------------------------- 60財物及保險十五、------------------------------------------------------60發表著作原則十六、---------------------------------------------------- 61附錄第柒-------------------------------------------------------------- 61一、章、主持人手冊-------------------------------------------------- 61緒論二、----------------------------------------------------------------- 62通則三、----------------------------------------------------------------- 63主持人手冊之內容四、------------------------------------------------- 69附錄一五、-------------------------------------------------------------- 69附錄二第-------------------------------------------------------------- 72捌章、執行臨床試驗的必要文件------------------------------ 72一 、論緒----------------------------------------------------------------- 74二、臨床試驗開始前---------------------------------------------------- VII VIII 78三、臨床試驗執行期間------------------------------------------------- 81四、試驗完成或終止後-------------------------------------------------VIII 1 緒論 本規範係依據八十五年十一月二十日公告之「藥品優良臨床試驗規範」～並參考國際醫藥法規協合會之;ICH E6 Guidance for IndustryE6 Good Clinical ,所修訂的。其臨床試驗設計、執行、記錄與為Practice: Consolidated Guidance報告之倫理與科學品質的國際標準。遵守此標準可確保受試者的權利、安全與福祉～使臨床試驗執行與赫爾辛基宣言的原則相符～可保證臨床試驗數據並 的可信度。 凡供夠驗登記用之藥品臨床試驗均應符合本規範～凡供學術研究用之藥品 臨床試驗及其他有關人類安全與福祉之臨床究研亦應參考本規範。 1 2 第壹章、名辭解釋 第一條、藥品不良反應 ～ ,在新藥或其新用(Adverse drug reactionADR) 法～特別是治療劑量可能尚未確立的未上夠前臨床經驗裏～所有 新藥的有害與未預期反應～無論在任何劑量發生時～皆為藥品 不良反應。”對藥物的反應”指的是不良事件與藥物間至少有合 理可能性的因果關係～例如,無法排除其因果相關性。 關於已上夠的藥品,對藥品的有害與未預期反應～通常發生於疾 病預防、診斷、治療或修正身體的功能。 第二條、不良事件 ～ ,受試者使用藥品後的任何不良(Adverse eventAE) 情況～其不一定與該治療有因果關係。因此不良事件可使用為 藥品 研究用藥品所夠生的任何不良與未預期徵候 包括檢驗() ( 異常、症狀、或疾病～無論其是否與藥品 研究用藥品有關。)() 第三條、變更 對於臨床試驗計書畫,參閱試驗計書畫變() (Amendment ) 更。 第四條、相關法規要求 ,在進行臨床(Applicable regulatory requirement) 試驗的國家裏管轄研究用藥品臨床試驗執行之法規 。第五條、同意證明 關於人體試驗委員會獨立倫理委員會(\) (Approval in ,臨床試驗計畫經人relation to institutional review boards (IRBs)) 體試驗委員會獨立倫理委員會審夠通過～可在人體試驗委員會\\ 獨立倫理委員會獨立倫理委員會、醫療機構、藥品優良臨床試驗\ 規範與相關法規要求下進行。 第六條、稽核 ,有系統且獨立地檢視臨床試驗相關活動與文件～(Audit) 以決定臨床試驗相關活動的進行、數據記錄、分析與報告是否均 依照試驗計書、試驗委託者的標準作業程序、藥品優良試驗規畫 範與相關法規的要求。 第七條、稽核憑證 ,稽核員確認已執行稽核的證明。(Audit certificate) 2 3 第八條、稽核報告 ,試驗委託者委託之稽核員所寫的稽核(Audit report) 結果書面報告。 第九條、稽核路徑 ,可重建稽核過程的文件。(Audit trail) 第一?條、盲性遮蔽 ,讓參與試驗的一方或多方不知\(Blinding\masking) 道治療分配的步驟。通常單盲是指受試者不知道治療藥物為何～ 雙盲是指受試者、試驗主持人、監測者與在某些情況下～數據分 析者亦不清為楚治療分配何。 第一一條、個案報告表 ,記錄試驗計書中要畫求的資(Case report form) 訊～將每位受試者的情形以印刷、光學或電子文件的方式報告 給試驗委託者。 第一二條、臨床試驗研究 ,任何在人身上執行的究研～\(Clinical trial\study) 用來發現或證明研究用藥品在臨床、藥理與或其他藥效學作用～\ 與或確認究用藥品的不良反應研～與或探討研究用藥品的吸\\ 收、分佈、代謝、與排泄～以確認其安全性與或療效。臨床試驗與\ 臨床究同研為義字。 第一三條、臨床試驗研究報告 ,於人身上的\(Clinical Trial\Study Report) 治療、預防或診斷製劑之臨床試驗的書面記載。其中有關臨床與 統計的敍述、呈現與分析～已整合成一完份整報告書。第一四條、對照組 ,臨床試驗中做為為研參考比較的藥品(Comparator) 究用藥品、已上夠藥品或安慰劑。 第一五條、順應性 ,遵守所有與試驗相關、藥品優良臨床試(Compliance) 驗規範與相關法規要求。 第一六條、保密 ,避免將試驗委託者的機密資料或受試(Confidentiality) 者的身分洩露給未經授權的人員。 3 4 第一七條、契約 ,參與的雙方或多方人員～簽署書面載明並日(Contract) 期的協定～包括工作內容與義務甚至財務事項的安排。試驗計 畫為書可作契約的基礎。 第一八條、協調委員會 ,試驗委託者可成立委(Coordinating Committee) 員會～以協調多機構臨床試驗的執行。 第一九條、協調試驗主持人 ,多機構合作臨床(Coordinating Investigator) 試驗的試驗主持人之一～主要負責協調多機構臨床試驗中不同 試驗機構之試驗主持人。 第二?條、受託究機構 研,和試驗委託(Contract Research Organization) 者簽約的個人或機構 商業、學術、或其他～執行試驗委託者部() 份或更多與試驗相關的任務與職責。 第二一條、直接檢視 ,為估評臨床試驗而准予檢閱、分析、(Direct Access) 證明與再造重要的紀錄與報告。任何直接可檢視的團體 例如,( 國內與國外衛生主管機關、試驗委託者與稽核員～應在相關法) 規要求的約束內採取合理的預防～來維持受試者身分與試 驗委託者專利資料的機密性。 第二二條、建夠 ,所有文件有關描述或記錄試驗的方法、(Documentation) 執行與或結果、影響試驗的因素與所採取的行動 可用任何形\( 式～不限於書面、電子與光學紀錄～掃瞄～光與心電圖。X-)第二三條、必要資料 ,可用來評試驗的執行與數估(Essential Document) 據品質的資料 請參閱第八章執行臨床試驗的必要資料。()第二四條、藥品優良臨床試驗規範 ,臨床試驗設(Good Clinical Practice) 計、執行、監測、稽核、記錄、分析、報告之標準～可確保數據與所 報告的結果均可信與為份正確～受試者的權利、完整性、與身機 密均被保護。 4 5 第二五條、獨立數據監測委員會 (Independent Data Monitoring ～ 數據與安全性監測小組、監測委員會、數CommitteeIDMC) ( 據監測委員會,試驗委託者設立的獨立數據監測委員會用來定) 期評試驗進度、安全性數據與估並重要的療效指標～建議試驗 委託者是否繼續、修正或停止試驗。 第二六條、公平見證人 ,非為試驗的試驗相關人員～(Impartial Witness) 且不受參與試驗人員的不當影響～假若受試者或受試者法定代 理人不識字～其會參與受試者同意書簽署過程閱並讀受試者同 意書與其他提供給受試者的書面資料。 第二七條、獨立倫理委員會 ～ ,由具(Independent Ethics CommitteeIEC) 醫學科學背景之專業人員與非醫學非科學背景之會員組成的\\ 獨立團體 審夠小組或委員會、機構的、區域的、國家的或超國家( 的～其責任保為畫護受試者的權利、安全與福祉。審夠試驗計書、) 包括試驗主持人的資格、設備、與要給受試者簽署受試者同意書 之相關文件～核並准提出贊同意見。\ 儘管獨立倫理委員會的法律狀態、組成、運作與法規要求～每個 國家可能不同～但應能讓獨立倫理委員會依照本規範所描述藥 品優良試驗規範運作。 第二八條、受試者同意書 ,在告知受試者並讓其了解(Informed consent) 將參與之臨床試驗的相關訊息～與決定是否參與試驗的所有情 況後～其自願確認他或她願意參加試驗的過程。受試者同意書 應使用書面格式～並經簽署及載明日期。 第二九條、夠核 ,主管機關正式檢閱其認與臨床試驗相關的為(Inspection) 夠案、設備、紀錄、與其他可能在試驗機構、試驗委託者與或受託\ 研為究機構之資源～或其他主管機關認適當的設備。 5 6 第三十條、醫療機構 ,任何執行臨床試驗的公立或私立機構(Institution) 包括醫學或牙醫設施。 第三一條、人體試驗委員會 ～ ,由具醫(Institutional Review BoardIRB) 學科學背景之專業人員與非醫學非科學背景之會員組成的獨\\ 立團體～其責任保為護受試者的權利、安全與福祉。審夠試驗計 畫書、包括試驗主持人的資格、設備、與要給受試者簽署受試者 同意書之相關文件～核並准提出贊同意見。\ 第三二條、臨床試驗研究期中報告 ,\(Interim Clinical Trial\Study Report) 執行臨床試驗期間～所進行的分析結果與評報告。估 第三三條、究用藥品 研,臨床試驗中用來試驗之(Investigational Product) 藥品或當做參考之活性成分製劑或安慰劑～包括已上夠藥品使 用於與其核准劑型不同的用途或裝配 配方或包裝或使用於尚() 未核准的適應症或用於獲得有關核准用途的進一步資料。第三四條、試驗主持人 ,在試驗機構執行臨床試驗的負責(Investigator) 人。若試驗機構中以團隊的方式執行試驗～則該團隊的負責人 為為試驗主持人～亦可稱總主持人。亦可參閱協同試驗主持人。第三五條、試驗主持人機構 ,指受相關法規要求\(Investigator\Institution) 的試驗主持人與或醫療機構。\ 第三六條、主持人手冊 ,有關用於人身上的相關(Investigator’s Brochure) 研研究之究用藥品之臨床與非臨床數據的編輯物。 第三七條、法定代理人 ,法律授權下(Legally Acceptable Representative) 可代替受試者同意參與臨床試驗的個人、法人的或其他的團體。第三八條、監測 ,監督臨床試驗進度與確保臨床試驗有依照(Monitoring) 臨床試驗計書、標準作業程序、藥品優良臨床試驗規範與相關畫 法令規定之行。為 6 7 第三九條、監測報告 ,在每次依照試驗委託者所訂定(Monitoring Report) 的標準作業程序～拜訪試驗機構與或溝通其他與試驗相關的事\ 情後～試驗監測者提供給試驗委託者的書面報告。第四?條、多機構合作臨床試驗 ,同一試驗計書份畫～(Multicenter Trial) 由多個試驗機構與多位試驗主持人共同執行的臨床試驗。第四一條、非臨床試驗 ,不在人類身上執行的生物醫(Nonclinical Study) 學究。研 第四二條、意見 與獨立倫理委員會相關() (Opinion (in relation to ,獨立倫理委員會所提出的決議Independent Ethics Committee) 與或建議。\ 第四三條、原始醫療紀錄 ,參閱原始文件。(Original Medical Record)第四四條、試驗計書畫,描述臨床試驗的目的、設計、方法、統計(Protocol) 考量、與編制的文件。通常試驗計書畫亦提供試驗的相關背景與 理論～也可能由其他參考資料提供。試驗計書畫這個名詞包括 試驗計書畫變更。 第四五條、試驗計書畫變更 ,有關試驗計書畫變更(Protocol Amendment) 或正式聲明的書面文件。 第四六條、品質保證 ,為確保臨床試驗執行與試驗數(Quality Assurance) 據的夠生、記錄、報告均符合藥品優良臨床試驗規範與相關法規 要求所建立的計性和畫系統性活動。 第四七條、品質管制 ,在品質保證系統內～用來證明試(Quality Control) 驗相關活動品質均已符合要求的操作技術與活動。第四八條、隨機分配 ,用機率來分派受試者接受治療藥(Randomization) 品或對照藥品治療以減少偏差的過程。 7 8 第四九條、衛生主管機關 ,有管理權利的團體。在(Regulatory Authority) 本藥品臨床試驗規範中～衛生主管機關包含審夠臨床數據與執 行夠核 參閱第二九條的主管機關。() 第五?條、嚴重不良事件 ,服用究用藥品任研何(Serious Adverse Event) 劑量所發生之不幸事件,包括死亡、危及生命、導致病人住院或 延長住院時間、造成永久性殘疾、先天性畸形。 第五一條、原始數據 ,臨床發現、觀察、或其他相關重建與(Source Data) 評的原始紀錄與估經確認的副本資料。原始數據包含在原始文 件 原始紀錄或經確認無誤的副本中。() 第五二條、原始文件 ,最初的文件、數據與紀錄 例如,(Source Document)( 醫院病歷、臨床與辦公室紀錄、實驗室筆記、備忘錄、受試者日記 或評估明細表、藥局處方紀錄、自動化機器所記錄的數據、經證 明無誤與完整的副本或謄本、縮影單片、攝影底片、微膠片或核 磁媒介、光片、患者夠案、保留在藥局、實驗室與參與臨床試驗之X 醫療技術部門的紀錄。) 第五三條、試驗委託者 ,負責臨床試驗的夠動、管理與或財務的(Sponsor)\ 個人、公司、機構或組織。 第五四條、試驗委託者試驗主持人,單獨或與其他- (Sponsor-Investigator) 人共同開始與執行臨床試驗的個人。在其直接指示下～究用研 藥品可供應、調劑或給受試者使用。試驗委託者試驗主持人不並- 包括任何非單獨個體 例如,不包括企業或政府機構。其必須() 同時負起試驗委託者和試驗主持人的責任。 第五五條、標準作業程序 ～ ,為使(Standard Operating ProceduresSOPs) 某特定功能有一致性表現之詳細書面指引。 8 9 第五六條、協同試驗主持人 ,醫療機構受試驗主持人指(Subinvestigator) 派與監督去執行試驗相關重要步驟與做試驗相關重大決策之個 人 例如,專員、住院醫師、學術研究員。亦請參閱試驗主持人。() 第五七條、受試者 ,參加臨床試驗而接受究用藥研(Subject\Trial Subject) 品或對照藥品的個人。 第五八條、受試者身份代碼 ,試驗主持人指(Subject Identification Code) 定給每位受試者的獨特辨識碼～其可用來保護受試者的身份。 當試驗主持人要報告不良事件與或其他試驗相關的數據時～可\ 用於代替名字。 第五九條、試驗地點 ,正真執行試驗相關活動的地點。(Trial Site) 第六?條、未預期藥品不良反應 ～ (Unexpected Adverse Drug Reaction ,本質或嚴重程度不符合現有藥品資料 例如,未上夠藥ADR)( 品的主持人手冊或已上夠藥品的仿單或藥品特性摘要之藥品不) 良反應。 第六一條、易受傷害的受試者 ,可能會因為受參與(Vulnerable Subjects) 試驗之預期利益～或拒絶參加可能會遭階級中資深人員報 復之不當影響而被迫自願參加臨床試驗的受試者。例如,醫療 階級團體架構中的會員～例如,醫學系、藥學系、牙醫系與護理 系學生、附屬醫院與實驗室人員、製藥界的員工、軍人、遭拘留的 犯人。其他易受偒害的受試者包括絶症患者、安置在護理之家的 人、失業或貧窮人家、發生危急情況的人、弱勢人種、無家可歸者 遊牧民族、難民、少數民族與自己無法給予同意的人。 9 10 第六二條、受試者的福祉 ,參加臨床試驗(Well-being of the trial subject) 之受試者其身體與精神的完整性。 第貳章、基本方針 第六三條、臨床試驗之執行應符合赫爾辛基宣言的倫理原則～與藥品並 優良臨床試驗規範及相關法規要求一致。 第六四條、在試驗開始前～應權衡對個別之受試者和整體社會所造成可 預期的危險、不便與預期利益。只有在預期利益超過風險時～才 應開始持並續此試驗。 第六五條、受試者之權利、安全與福祉是最重要之考量～且應勝於科學及 社會之利益。 第六六條、目前已知有關究用藥品之研非臨床及臨床資料～應能適當地 支持所提出的臨床試驗。 第六七條、臨床試驗應有科學根據～臨床試驗計書應畫清楚及詳盡的描 述。 第六八條、試驗應依照經主管機關或人體試驗委員會獨立倫理委員會核\ 准贊同意見之試驗計書執行。畫\ 第六九條、給予受試者之醫療照顧及醫療為為決策合格醫師或牙醫師的 責任。 第七?條、每一位參與試驗執行之人員～應有符合工作資格之教育、訓練 及經驗。 第七一條、受試者參與試驗前～應獲得其自願給予之受試者同意書。第七二條、所有臨床試驗資料應予紀錄、處理及貯存～以供確實報告、呈 10 11 現及確認。 第七三條、應保護可辨認受試者身分之紀錄的機密性～符合相關法規對 隱私及機密之規定。 第七四條、究用藥品的製造、處理及研研貯存應符合藥品優良製造規範。 究用藥品的使用應遵照已核准之試驗計書。畫 第七五條、試驗應採用所有能確保其品質的規範及程序。 第參章、人體試驗委員會獨立倫理委員會\ 一、責任 第七六條、人體試驗委員會獨立倫理委員會應確保受試者的權利～安全\ 11 12 以及福祉受到保護。對可能包括易受傷害的受試者之試驗應特別 留意。 第七七條、人體試驗委員會獨立倫理委員會須獲得下列文件,\ 臨床試驗計書畫修正版本、受試者同意書與修正版本、受試者收\ 集步驟;例如,廣告,、提供給受試者的書面資料、主持人手冊、 現有安全性資料、給付給受試者的報酬與補償說明、試驗主持人 最新學歷或其他可證明其資格的資料、以及其他人體試驗委員會 獨立倫理委員會認為需要檢附的資料。\ 人體試驗委員會獨立倫理委員會應在合理時間內完成臨床試驗\ 的審夠～對該試驗提出書面意見～同時明確註明試驗名稱、所審夠 資料及下列結果之日期, ,核准贊同意見\ ,核准前需做的修正意見 ,不准反對意見 \ ,終止或暫停先前核准贊同意見\ 第七八條、人體試驗委員會獨立倫理委員會應審夠試驗主持人的資格、學\ 經歷及其他相關資料。 第七九條、人體試驗委員會獨立倫理委員會應根據受試者所承受之風險\ 定期評進行中的臨床試驗～估至少每年一次。 第八?條、人體試驗委員會獨立倫理委員會如判斷額外資料有助於保護\ 受試者的權利、安全以及福祉～可要求第一三八條中列舉外之資 料。 第八一條、當受試者由法定代理人同意進行非治療性試驗;見第一四?、 一四一條,～人體試驗委員會獨立倫理委員會需確定試驗計畫\ 書及其他文件資料充分提及相關之倫理考量～並且符合相關法 12 13 規要求。 第八二條、若試驗計書畫指明不能預先獲得受試者或其法定代理人同意 ;見第一四三條,～人體試驗委員會獨立倫理委員會應確定該\ 試驗計書及其畫並他文件資料充分提及相關之倫理考量～且符 合相關法規要求;例如,緊急狀態時,。 第八三條、人體試驗委員會獨立倫理委員會需審夠有關受試者可獲得之報\ 酬及付款方式～以確保無強迫性或不當影響受試者的問題。受試 者的報酬應按比例分配～而不是參與試驗完成後才取得。第八四條、人體試驗委員會獨立倫理委員會應確保有關受試者獲得報酬\ 的資料～包括付款方式、金額及付款進度～記錄於受試者同意書 及其他給與受試者之書面資料。報酬按比例分配付款的方式應詳 細說明。 二、組成、功能及運作 第八五條、人體試驗委員會獨立倫理委員會應由合理人數組成～其成員\ 應具備審夠及評試驗之科學、醫學估層面及倫理之資格與經驗。建 議人體試驗委員會獨立倫理委員會組成人員應包含,\ 　 ;一,至少五位成員 ;二,至少一位專業為非科學背景人士 ;三,至少一位醫療機構試驗機構外人士\ 人體試驗委員會獨立倫理委員會成員中唯有非試驗主持人與試\ 驗委託者身分者能夠參與表決或提出試驗相關事宜之意見。 人體試驗委員會獨立倫理委員會應保留成員及其資格之名單。\ 第八六條、人體試驗委員會獨立倫理委員會應依照書面作業程序執行其\ 功能～並且保留活動的書面紀錄與開會的會議紀錄。人體試驗委 員會獨立倫理委員會應遵守藥品優良臨床試驗規範及其他相關\ 13 14 法規要求。 第八七條、人體試驗委員會獨立倫理委員會應有法定人數如書面作業程\( 序裡規定的人數出席時宣佈其所做的決議。) 第八八條、唯有參與人體試驗委員會獨立倫理委員會之審夠及討論的成員\ 才能表決或提出他們的意見與建議。 第八九條、試驗主持人可以提供任何有關試驗的資料～但不應參與人體試 驗委員會獨立倫理委員會的審議、表決或提出意見。\ 第九?條、人體試驗委員會獨立倫理委員會可以邀請非成員的專家給予\ 特定專業上的協助。 三、作業程序 人體試驗委員會獨立倫理委員會應建立遵守其書並面作業程序～包括,\ 第九一條、決定其組成成員的姓名與資格及建立權責。() 第九二條、排定開會時間表～通知成員開會及召開會議。第九三條、執行試驗的開始與後續審夠。 第九四條、決定後續審夠之適當頻率。 第九五條、依據相關法規要求～對獲得人體試驗委員會獨立倫理委員會\ 核准贊同意見之進行中試驗所做的小幅度變更計書～提供畫加\ 速審夠及書面意見。 第九六條、規定人體試驗委員會獨立倫理委員會給予核准贊同意見前～\\ 受試者不得加入試驗。 第九七條、規定未取得人體試驗委員會獨立倫理委員會會核准贊同意見\\ 前～不應偏離或變更試驗計書的執行～畫惟在排除對受試者立 即為的傷害或僅行政方面的改變 例如,監測者的改變、電話號( 碼的改變。 ;參閱第一一九條,) 第九八條、 若有下列情形發生時～試驗主持人應立刻向人體試驗委員會\ 14 15 獨立倫理委員會報告, ;一,為即畫排除對受試者立的傷害而偏離或變更試驗計書的 執行參閱第九七、一一九、一二一條。() ;二,增加受試者風險與或嚴重影響試驗執行的變更。\ ;三,所有嚴重且未預期之藥品不良反應。 ;四,影響受試者安全或試驗進行的新資料第九九條、確保人體試驗委員會獨立倫理委員會即時書面通知試驗主持\ 人機構有關,\ ;一,試驗相關之決定意見。\ ;二,決定意見之理由。\ ;三,決定意見之申覆程序。\ 四、紀錄 第一??條、人體試驗委員會獨立倫理委員會應保留所有的相關資料例\( 如,書面程序～成員名單～成員的職業聯繫名單～送審文件～\ 會議紀錄及信件至臨床試驗案結束後至少三年～且可應衛生主) 管機關要求隨時調閱。 第一?一條、試驗主持人、試驗委託者或衛生主管機關可向人體試驗委員 會獨立倫理委員會索取書面程序資料及成員名單。\ 15 16 第肆章、試驗主持人 一、試驗主持人的資格與認定 第一?二條、 試驗主持人合格與否應藉由教育、訓練課程、和具備適當執 行臨床試驗的經驗來判定。除了需符合所有衛生主管機關規定 的資格和能力～並且需提供試驗委託者、人體試驗委員會獨立\ 倫理委員會和衛生主管機關最新的學經歷資料或其他相關文件～ 以證明其符合試驗主持人的資格。 第一?三條、試驗主持人應完全熟悉研畫究用藥品在試驗計書、最新主持 人手冊、藥品資訊及其他由試驗委託者提供的藥品資訊中描述 的使用方法。 第一?四條、試驗主持人應明瞭並遵守藥品優良臨床試驗規範和相關衛 生主管機關的法規要求。 第一?五條、試驗主持人機構應接受試驗委託者的監測與稽核～以及接\ 受相關主管機關的夠核。 第一?六條、試驗主持人應保留一其份授權臨床試驗相關責任之試驗相 關人員名單。 二、足夠的資源 第一?七條、試驗主持人應能例如～依據回溯性資料證明其能在協議的() 時間內募集到足夠的受試者。 第一?八條、試驗主持人在協議的試驗期間內～應有充分的時間適當的 執行和完成試驗。 第一?九條、試驗主持人在試驗的預期時間內～應有充分的合格試驗相 關人員及設施以適當並安全的執行試驗。 第一一?條、試驗主持人應確保所有協助臨床試驗的試驗相關人員對試 驗計書及究藥品畫研有充分的了解～以及他們在臨床試驗中相 16 17 關的責任和工作。 三、受試者的醫療照護 第一一一條、合格的醫生身為試驗主持人或試驗協同主持人～應負責所 有臨床試驗相關的醫療決定。 第一一二條、在受試者參加試驗與後續追蹤期間～試驗主持人機構應確\ 保對受試者任何與試驗相關的不良反應～包括重要實驗室檢夠夠 等～提供充分的醫療照護。當試驗主持人察覺試驗期間受試者 有疾病需要醫療照護時～必須告知受試者。 第一一三條、如果受試者有家庭醫生且經受試者同意～試驗主持人宜告 知其家庭醫生受試者參與臨床試驗。 第一一四條、受試者雖非一定要給予其提早退出臨床試驗的理由～ 試驗 主持人應在完全尊重受試者權利的前提下～盡力確定其退出試 驗的原因。 四、與人體試驗委員會獨立倫理委員會的聯繫\ 第一一五條、試驗開始前～試驗主持人機構應獲得人體試驗委員會獨立\\ 倫理委員會對試驗計書、受試者同意書及畫更新的同意書、受試 者募集程序例如～廣告～及任何其他給予受試者的書面資料() 之載明日期之書面同意。 第一一六條、試驗主持人機構提供主持人手冊的最新版本給人體試驗委\ 員會獨立倫理委員會～書為面申請批准的程序之一。如果主持\ 人手冊在臨床試驗期間更新～試驗主持人機構應主動提供更新\ 的主持人手冊給人體試驗委員會獨立倫理委員會。\ 第一一七條、試驗期間試驗主持人機構應提供所有相關文件資料以供人\ 17 18 體試驗委員檢閱。 五、遵從試驗計書畫 第一一八條、試驗主持人機構應遵照經試驗委託者、衛生主管機關～及人\ 體試驗委員會獨立倫理委員會同意的試驗計書執行臨床試驗畫。\ 試驗主持人機構與試驗委託者應共同簽署試驗計書或畫另簽\ 合約～以確認雙方的同意。 第一一九條、試驗主持人在未取得試驗委託者同意及人體試驗委員會獨\ 立倫理委員會、衛生主管機關書面批准前～不應偏離或變更試 驗計書的執行～畫即為但在對受試者立的傷害或僅行政方面的 改變的情況～可以不受此限。 例如,監測者的改變、電話號碼( 的改變。) 第一二?條、試驗主持人或經其指定的試驗相關人員～應紀錄解釋執並 行試驗計書的任畫何偏差。 第一二一條、如排除對為即受試者立的傷害～試驗主持人可不經人體試 驗委員會獨立倫理委員會的批准而偏離或變更試驗計書。畫但\ 試驗主持人需盡快將偏離或變更及其原因～或建議的試驗計畫 書修正案檢送與, 一人體試驗委員會獨立倫理委員會檢閱及批准。()\ 二試驗委託者同意 () 三衛生主管機關。() 六、究用藥品 研 第一二二條、試驗主持人機構必須負責臨床試驗機構究用藥品的研點收。\ 第一二三條、試驗主持人機構應可指派專責藥師或是在試驗主持人機構\\\ 監督下的適當人選負責部份研或全部臨床試驗機構究用藥品的 18 19 點收。 第一二四條、試驗主持人機構及被指定的專責藥師或其他的適當人選～ \\ 應保留研究用藥品運送至臨床試驗機構及其存貨的紀錄～以及 每一個受試者使用究用藥品、研未使用藥品歸還試驗委託者或 另外處置的紀錄。這些紀錄應包括日期、數量、批序號、有效日期 及究用藥品和受試者的代碼。試驗主持人應保研留文件紀錄～ 說明其提供受試者的劑量和試驗計書規定相符～畫研且使用的 究用藥品數量和由試驗委託者收到的數量相吻合。第一二五條、究用藥品的研貯存應依試驗委託者要求參閱第一九九、二?( ?條 ～符合相關法規要並求。) 第一二六條、試驗主持人應確保究用藥品研畫僅用於核准的臨床試驗計。第一二七條、試驗主持人～或由試驗主持人機構指定的人員～應向每一\ 位受試者解釋如何正確的使用究用藥品～應研並於臨床試驗中 每隔一段適當時間～檢夠受試者是否遵守說明。 七、隨機分配過程及盲性解碼 第一二八條、試驗主持人應遵從臨床試驗的隨機分配程序。且如可解碼～ 應確保僅依據試驗計書規定解碼。畫如果臨床試驗採盲性設計～ 而研即究用藥品有任何提早解碼的情況～試驗主持人應時對試 驗委託者解釋作書並面紀錄(例如～意外的解碼～嚴重不良事 件的解碼 )。 八、受試者同意書 第一二九條、試驗主持人應遵從相關法規要求、藥品優良臨床試驗規範、 與赫爾辛基的宣言的倫理原則取得受試者同意書。臨床試驗開 始之前～試驗主持人應得到人體試驗委員會獨立倫理委員會對\ 19 20 受試者同意書和提供給受試者的任何其他書面資料的書面核准。第一三?條、當重要新資訊可能影響受試者的同意時～應修訂受試者同 意書及給受試者的任何其他書面資料。修訂後的受試者同意書 及給受試者的任何其他書面資料應先得到人體試驗委員會獨立\ 倫理委員會及衛生主管機關的批准。如果新資訊可能影響受試 者繼續參與臨床試驗的意願～應即時告知受試者或其法定代理 人。此資訊的傳遞應留下書面紀錄。 第一三一條、試驗主持人或試驗相關人員不應強迫或不適當地影響受試 者參與或繼續參與臨床試驗的意願。 第一三二條、有關臨床試驗計的畫口頭及書面資料～包括受試者同意書～ 都不應含有任何會造成受試者或其法定代理人放棄其法定權利～ 或免除試驗主持人機構、 試驗委託者或其代理商疏忽責任的語\ 句。 第一三三條、試驗主持人～或由試驗主持人指定的人員～應完全告知受 試者或受試者無行能為力完成同意時～告知法定代理人所有與 臨床試驗相關包括人體試驗委員會獨立倫理委員會批准的書面\ 意見。 第一三四條、有關試驗計的畫口頭及書面資料～包括受試者同意書～皆 應使用口語化的、非技術性的語言～且為受試者或其法定代理 人;或公正見證人,可以理解的。 第一三五條、在取得受試者同意書前～試驗主持人或由試驗主持人指定 的人員～應給予受試者或其法定代理人充分時間和機會～以詢 問臨床試驗的細節並畫決定是否參與試驗。關於臨床試驗計的 所有問題～都應給予受試者或其法定代理人滿意的回答。 第一三六條、參加臨床試驗之前～受試者或其法定代理人應親自簽署受 試者同意書並載明日期～和受試者或其法定代理人討論的試驗 20 21 相關人員也應簽名。 第一三七條、如果受試者或其法定代理人無法閱讀～公正見證人在整個受試者同意書討論期間應在場。當已經閱讀受試者同意書和提供給受試者的任何其他書面資料解釋給受試者或其法定代理並 人～且受試者或其法定代理人已口頭應允參與試驗～並若能力所及～應親自簽署受試者同意書並載明日期～見證人亦應簽署受試者同意書並載明日期。經由簽署受試者同意書～見證人證明受試者同意書和提供給受試者的任何其他書面資料之內容～已確切地解釋予受試者或其法定代理人其並為了解～且其同意全出於其自由意願。 第一三八條、提供給受試者之受試者同意書和任何其他書面資料應詮釋以下內容: 一臨床試驗一為研種究。() 二試驗的目的() 三試驗治療及每個治療之隨機分配的機率。() 四治療之程序～包含所有侵入性行為。() 五受試者的責任。() 六臨床試驗中尚在試驗的部分。() 七對受試者或對胚胎、嬰兒或哺乳中幼兒的可預期的危險或不() 便處。 八可合理預期的臨床利益。如無預期的臨床利益～應告知受試() 者。 九其它治療方式或療程～及其可能的重要好處及風險。() 十試驗相關損害發生時～受試者可得到的補償及或治療。() \十一如有預期可獲得的酬勞～需告知參與臨床試驗的受試者。() 十二如有預期支付的費用～需告知參與臨床試驗的受試者。() 21 22 十三受試者為自願性參與試驗～可不同意參與試驗或隨時退() 出試驗～而不受到處罰或損及其應得之利益。十四經由簽署受試者同意書～受試者同意其原始醫療紀錄即() 可直接受監測者、稽核者、人體試驗委員會獨立倫理委\ 員會及衛生主管機關檢閱～以確保臨床試驗過程和或\ 數據符合相關法律及法規要求～且不違反受試者身分 之機密性。 十五辨認受試者身分之紀錄應保密～且在相關法律及法規要() 求下將不公開。如果發表試驗結果～受試者的身分仍將 保密。 十六如果新資訊可能影響受試者繼續參與臨床試驗的意願～() 受試者或其法定代理人會被時即告知。 十七進一步獲知有關試驗之資訊和受試者權利的聯絡人～及() 與試驗相關之傷害發生時的聯絡人。 22 23 十八受試者終止參與試驗之可預期的情況及理由。() 十九受試者預計參與臨床試驗的時間。() 二十大約的受試者人數。 () 第一三九條、參加臨床試驗執行前～受試者或其法定代理人應收到一份已簽署及載明日期的受試者同意書及其他提供給受試者的書面資料的副本。若同意書或其他文件有修正～受試者參加臨床試驗期間～受試者或其法定代理人應收到已簽署及載明日期的受試者同意書及其他提供給受試者的書面資料之更新副本和任何修正案的副本。 第一四?條、當一個臨床試驗以治療目的或為為非以治療目的必須徵得()受試者之法定代理人的同意～才能將受試者納入臨床試驗中時例如,年幼者或～受試者患有嚴重的失智症～受試者也應以() 其可理解的方式被告知參加此臨床試驗。如果情況許可～受試者也應同意此受試者同意書～親自簽署並載明日期。 第一四一條、除了在第一四二條中列舉為之情況外～一個非以治療目的的臨床試驗例如～一個對受試者沒有可預見利益的臨床試驗～()應選擇本人同意且親自簽署並載明日期之受試者來執行。 第一四二條、以下情況都成立時～法定代理人可代理受試者同意加入非以治療目的之臨床試驗為, 一無法經由收納有能力簽署受試者同意書之受試者而達成試() 驗目標的臨床試驗。 二臨床試驗對受試者之可預期危險很低。() 三對受試者福祉的負面影響小很。 () 四法律沒有禁止。 () 五人體試驗委員會獨立倫理委員會很清楚的核准,贊同納入() \ 此類受試者～且包括在其書面同意函內。 23 24 這樣的臨床試驗～除非例外～應選擇究用藥品設計研來治療的疾病或病況的病患來執行。這些受試者應特別嚴密監測～如有有過度不適情形就應退出臨床試驗。 第一四三條、如在緊急情況下無法預先取得受試者同意～應取得其法定代理人的同意。當無法預先取得受試者的同意且其法定代理人不在場時～為維護受試者的權利、安全、與福祉～且確保其符合相關法規的規定～必須在試驗計書中和畫,或其他地方有納入緊急事件處理方法～並得到人體試驗委員會獨立倫理委員會的\ 書面核准,贊同意見。此臨床試驗相關訊息必須盡快告知受試者或其法定代理人～並徵得繼續參與臨床試驗的同意和其他相關事宜的同意參閱第一三八條。() 九、紀錄和報告 第一四四條、試驗主持人應確保個案報告表和所有需要向試驗委託者報告中資料的精確度、完整性、易讀性和時間性。 第一四五條、從原始資料中取得個案報告表中的資料～應與原始資料一致～否則應解釋其中的差異。 必第一四六條、對個案報告表的任何改變或修正～應紀錄其修正的日期、要時應記錄更正原因、且不應覆蓋原先的紀錄 即應該保留更改( 紀錄稽夠～以上適用於書面資料和電子資料的更改或修正參閱)(第二一八條十四。試驗委託者應提供適當規範～讓試驗主持() ) 人和試驗主持人指定的代表可以依循。試驗委託者應擬定書面流程～以確保試驗主持人指定的代表記錄個案報告表的更改或修正～且修正內容經試驗主持人同意。試驗主持人應保留更改和修正的紀錄。 24 25 第一四七條、試驗主持人機構應符合相關法規要求妥善保管所有臨床試\ 驗相關重要文件參閱第捌章執行臨床試驗必要文件的說明。試() 驗主持人機構應設法防止這些書面資料遭受意外的破壞或提早\ 銷。毀 第一四八條、臨床試驗必要文件應保存至我國申請上市獲准後至少二年。 但如相關法規要求或試驗委託者認為有必要～這些文件應保存 更長期間。試驗委託者有責任通知試驗主持人機構何時不須再\ 保留這些重要文件參閱第一八三條。() 第一四九條、臨床試驗的財務方面的問題～應由試驗委託者和試驗主持 人機構簽署契約。\ 第一五?條、監測者、稽核者、人體試驗委員會獨立倫理委員會、或衛生主\ 管機關若要求檢視～試驗主持人機構應提供所有與試驗相關的\ 資料。 十、進度報告 第一五一條、衛生主管機關得要求試驗主持人向其所屬機構提供書面簡 報臨床試驗進度。試驗主持人,機構每年應將臨床試驗現況摘 要報告給人體試驗委員會獨立倫理委員會～如果人體試驗委員\ 會獨立倫理委員會覺得需要時～也可以要求更頻繁的報告。\ 第一五二條、當有重大影響臨床試驗執行或增加受試者風險的改變發生 時～試驗主持人應即時向試驗委託者、人體試驗委員會獨立倫\ 理委員會參閱第九八條、和衛生主管機關提出書面報告。() 十一、安全性通報 第一五三條、除了試驗計書或者其畫他的文獻例如,主持人手冊中認為() 25 26 不需要即刻報告的嚴重不良事件外～所有嚴重不良事件都應立 即並即即報告給試驗委託者。於其後立提供書面細節報告。刻和 後續報告應以受試者的唯一代碼代表～而非受試者的名字、身 分證字號、或地址。試驗主持人也應遵守相關法規要求通報嚴重 且未預期之藥品不良反應給衛生主管單位與人體試驗委員。第一五四條、試驗計書中定畫估義與安全性評相關的不良反應和異常實 驗室檢夠夠～應根據規範在試驗計書規定的畫時間內報告給試驗 委託者。 第一五五條、關於死亡病例的報告～試驗主持人應提供試驗委託者和人 體試驗委員會獨立倫理委員會要求的任何額外資訊 例如,驗\( 屍報告和最終的醫療紀錄。) 十二、試驗提早中止或暫時停止 第一五六條、如試驗因任何原因提早中止或暫時停止～試驗主持人\機構 應即並蹤時通知受試者～確保受試者有適當的治療及追。且如 相關法規要求～應通知衛生主管機關。此外, 第一五七條、如試驗主持人撤銷或暫時停止試驗前未先獲得試驗委託者 的同意～如相關法規要求～試驗主持人應通知其機構～且試驗 主持人機構應即時通知試驗委託者及人體試驗委員會獨立倫\\ 理委員會～提供其撤銷或暫並時停止之詳細書面解釋。第一五八條、 如試驗委託者撤銷或暫時停止試驗;參閱第伍章二十一,～ 如相關法規要求～試驗主持人應通知其機構～且試驗主持人機\ 構應即時通知人體試驗委員會獨立倫理委員會～提供其撤銷並\ 或暫時停止之詳細書面解釋。 第一五九條、如人體試驗委員會獨立倫理委員會撤銷或暫時停止試驗～\ 如相關法規要求～試驗主持人應通知其機構～且試驗主持人機\ 26 27 構應即並時通知試驗委託者～提供其撤銷或暫時停止之詳細書 面解釋。參閱第七六條、第九九條() 十三、試驗主持人機構之總結報告\ 第一六?條、試驗完成時～如相關法規要求～試驗主持人應通知其機構～ 且試驗主持人\機構應提供試驗委託者所需要的任何報告～提並 供人體試驗委員會\獨立倫理委員會試驗結果摘要～及提供衛生 主管機關要求試驗主持人\機構的報告。 第伍章、試驗委託者 一、品質保證及品質管制 第一六一條、試驗委託者應以書面標準作業程序實施並持續執行品質保 證及品質管制系統～以確保試驗進行及數據的夠生～紀錄～及 報告均遵守試驗計書～藥品優良臨床試驗規範～和相關法規畫 要求。 第一六二條、試驗委託者應負責確得所有相關單位的同意～以便所有試 驗相關場所、原始資料、文件與報告～可由試驗委託者直接進行 監測和稽核～可接受國內並外主管機關夠核。 第一六三條、數據處理的每一步驟應採用品質管制～以確保所有數據之 可信度及其處理的正確性。 第一六四條、試驗委託者與試驗主持人機構和或任何其他參與此臨床試\\ 驗之人員所訂之協議應以書面紀錄～作試驗計書之一為畫部分 或獨立之協為議。 27 28 二、受託究機構研 第一六五條、試驗委託者可移轉部份或全部與試驗相關的責任與功能給 與受託究機構～研但關於維護試驗數據的品質與完整性之最終 責任仍在試驗委託者。受託究機構應執行試驗品質保證與品研 質管制。 第一六六條、試驗委託者應以書面委託方式～將與試驗相關的責任與功 能委託受託究機構研辦理。 第一六七條、未轉移給受託究機構的試驗責任與功能～研仍屬於試驗委 託者。 第一六八條、本規範中有關試驗委託者的規章～亦適用於承擔試驗委託 者有關試驗責任與功能的受託究機構。研 三、醫療專業 第一六九條、試驗委託者應任用合適合格～能並對試驗相關醫療問題提 供意見的醫療人員。若有必要～亦可指派外部顧問擔任上述工 作。 四、試驗設計 有關臨床試驗其科學上的完整性及其試驗數據的可性度～實質性地依賴試驗的設計～故試驗設計應包括, 第一七?條、於所有試驗階段期間～試驗委託者應採用合適且合格之人 員;例如,生物統計學家～臨床藥理人員及醫師,從事試驗計 畫畫書與個案報告及規分析～和分析及準備期中與最後臨床試 驗報告。 第一七一條、其他相關的基準,臨床試驗計書與其修畫正案 見本規範第( 陸章、臨床試驗相關的基準。) 28 29 五、試驗管理、數據處理、紀錄保存及獨立數據監測委員會第一七二條、試驗委託者應任用合適合格之人員～監督所有試驗的執行～ 處理與驗證試驗數據～進行統計分析～及準備試驗報告。第一七三條、試驗委託者可考慮設立一獨立數據監測委員會～以評臨估 床試驗之進展～包括安全性數據及定期評估並重要療效指標～ 對試驗委託者建議是否繼續～修正～或終止此試驗。獨立數據 監測委員會建立書面作業程序保並留所有會議之書面紀錄。第一七四條、當試驗使用電子資料處理系統和或使用遠端電子資料處理\ 系統時～試驗委託者應, 一確保記錄並電子資料處理系統符合試驗委託者對資料完() 整性～精確度～可信度及一致性之要求。;例如,資料 確認, 二持續使用上述系統之標準作業程序。() 三確保系統對資料更正的設計資料為更正留有紀錄且不將() 原輸入資料刪除;也就是保存一稽核份路徑～資料路徑～ 修正路徑,。 四應有安全程序以防止未經授權之數據使用。() 五保有一張授權修正試驗數據之人員名單;參閱第一?六、() 第一四六條,。 六保留適當的資料備份。() 七確保盲性設計;也就是在資料輸入及處理時仍保留其盲() 性設計,。 第一七五條、若資料在處理過程中經過轉換～原始的觀察資料應能與轉 換後資料進行比較。 第一七六條、試驗委託者必須能藉由楚清的受試者身分代碼～確認每個 29 30 受試者的試驗數據;參閱第五八條,。 第一七七條、試驗委託者或其他數據所有者～應保存所有試驗委託者應 負責的試驗相關之必要文件;參閱第捌章「執行臨床試驗的必 要文件」,。 第一七八條、試驗委託者應按核准其藥品的國家或欲申請核准其藥品國 家相關的法規要求～保存試驗委託者應負責的必要文件。第一七九條、如試驗委託者停止究用藥品;研也就是對所有適應症～給 予途徑或劑型,之臨床發展工作～試驗委託者應保留所有試驗 委託者應負責之必要文件至試驗正式停止後至少年或符合相2 關法規之要求。 第一八?條、如試驗委託者終止究用藥品之臨床發研展工作～試驗委託 者應通知所有試驗主持人機構～及適當的衛生主管機關。\ 第一八一條、任何資料擁有權之轉移～應根據相關法規要求告知衛生主 管機關。 第一八二條、試驗委託者應負責之必要文件～應保存至我國申請上市獲 准後至少年。但如相關法規要求或試驗委託者認為有必要～這2 些文件應保存更長期間。 第一八三條、試驗委託者應以書面方式通知試驗主持人機構紀錄保存的\ 必要性。當試驗相關之紀錄不需要時也應以書面方式告知試驗 主持人機構。;參閱第一四八條,/ 六、試驗主持人之甄選 第一八四條、試驗委託者應負責甄選試驗主持人。每一試驗主持人應有合 格之訓練及經驗且應有適當之資源;參閱第肆章一及二,以正 確的執行其負責的試驗。如果多機構合作臨床試驗採用協調委 員會或多位協調多位試驗主持人時～其組成及選擇亦為試驗委 30 31 託者之責任。 第一八五條、在與試驗主持人機構達成協議執行試驗前～試驗委託者應\ 提供試驗主持人機構試驗計書及畫最新主持人手冊～且應給予/ 試驗主持人充分的時間檢閱試驗計書及相關資訊。畫 第一八六條、試驗委託者應獲得試驗主持人機構對以下事項之同意,\ ;一,遵守藥品優良臨床試驗規範～相關法規要求～試驗委託 者及人體試驗委員會獨立倫理委員會已同意之試驗計畫\ 書～進行試驗。 ;二,遵守數據紀錄報告的程序。\ ;三,接受監測～稽核及夠核;參閱第一?五條,。 ;四,保存試驗主持人機構應建夠之必要文件;參閱第捌章,\ 至試驗委託者告知試驗主持人機構文件已不必再保存時\ ;參閱第一四七、一四八及一八二條,。 試驗委託者及試驗主持人機構應在試驗計書或其畫他文件上共\ 同署名以確認此協議。 七、責任及功能的分配 第一八七條、在開始試驗之前～試驗委託者應定義～建立～及分配所有 試驗相關之責任及功能。 八、受試者及試驗主持人之報償 第一八八條、試驗委託者應受試者保險～或應為負責;於法律或財物範 圍內,試驗主持人機構原自試驗而來之賠償請求。惟因試驗主\ 持人機構之醫療疏失所致者不在此列。\ 第一八九條、試驗委託者之政策及程序上應提及與試驗相關之傷害事件 中治療受試者的費用～此應符合相關法規的要求。 31 32 第一九?條、當受試者獲得補償時～補償的方法及行應符合相關法規為 的要求。 九、財務 第一九一條、試驗委託者與試驗主持人機構間有關試驗財務方面的協議\ 應以文件證明。 十、向主管機關告知申請\ 第一九二條、在開始臨床試驗前～試驗委託者;或試驗委託者及試驗主 持人～如法規要求,應將所有申請資料送至衛生主管機關檢閱、 接受～和或允許開始試驗;依相關法規要求,。任何告知申請\\ 應載明日期～且有足夠資訊以驗證試驗計書。畫 32 33 十一、人體試驗委員會獨立倫理委員會之檢閱確認\ 第一九三條、試驗委託者應自試驗主持人機構處獲得下列資料,\ ;一,試驗主持人機構之人體試驗委員會獨立倫理委員會的\\ 姓名及地址。 ;二,人體試驗委員會獨立倫理委員會是依據藥品優良試驗規\ 範及相關法律與法規而組成及運作的聲明。 ;三,人體試驗委員會獨立倫理委員會同意的文件及意見～若\ 試驗委託者要求～一份畫最新版的試驗計書～書面受試 者同意書～和任何其他給與受試者的書面資料～受試者 招募程序～有關給予受試者的支付與補償～及任何人體 試驗委員會獨立倫理委員會可能要求之文件。\ 第一九四條、如人體試驗委員會獨立倫理委員根據試驗的某部分修正～\ 如試驗計書～受試者同意書及其畫他給予受試者的書面資料 和或其他程序的修正而給予有條件的核准～則試驗委託者應\ 自試驗主持人機構處獲得一修份正副本及人體試驗委員會獨\\ 立倫理委員會同意的日期。 第一九五條、試驗委託者應自試驗主持人機構處～獲得任何經人體試驗\ 委員會獨立倫理委員會重新核准評之文件及其日期或撤估\\ 回核准或暫停核准之文件及其日期。 十二、究用藥品的資訊研 第一九六條、在籌畫畫試驗計時～試驗委託者應確保有充分的非臨床和\ 或臨床究之安全性及研有效性資料～以支持試驗族群在試驗 期間內接受其給藥途徑及劑量。 第一九七條、當有重大的新資訊時～試驗委託者應立即更新主持人手冊 33 34 ;參閱第柒章「主持人手冊」,。 十三、究用藥品的製造～包裝～標籤及研編碼 第一九八條、試驗委託者應確保究藥品;包研括活性對照藥及安慰劑, 其特性合於藥品發展的階段～其製造符合藥品優良製造規範～ 其代碼及標籤能保護盲性設計。標籤應符合相關法規規定。第一九九條、試驗委託者應決定究用藥品之研貯存溫度、貯存條件;例如 避光,、貯存時間～液體重製及程序～和或藥品注射器材。試\ 驗委託者應通知所有相關人員;例如監測者～試驗主持人～ 藥師～貯存經理,這些貯存方式。 第二??條、究用藥品之包裝應能研在運送和貯存期間預防夠染和無法接 受之腐壞。 第二?一條、在盲性試驗中～究用藥品的代碼研系統應能在緊急情況時 迅速辨別所使用的藥品～而不會破壞盲性設計的功能。第二?二條、在臨床發展過程中究用藥品或研對照藥品有重大的劑型改 變～評估研是否會明顯改變藥品藥動學特性的究;如安定性～ 溶離率～生體可用率,應在新劑型用於臨床試驗前完成。 十四、究用藥品的供給及處理研 第二?三條、試驗委託者負責提供究用藥品給試驗主持人研機構。\第二?四條、試驗委託者應在得到所有需要的文件;如人體試驗委員會\ 獨立倫理委員會及衛生主管機關的同意函,後再提供究用研 藥品給試驗主持人機構。\ 第二?五條、試驗委託者應確保書面程序中包括試驗主持人機構應遵守\ 研究用藥品處理和保存的說明及其後續文件。程序應提及適 合與安全接收、處理、貯存、發藥、自受試者處收回餘藥、將餘\ 藥歸還試驗委託者等工作;或由試驗委託者授權且符合相關 34 35 法規要求將餘藥另外配置,。 第二?六條、試驗委託者應, ;一,確保即研時交付究用藥品與試驗主持人。 ;二,保留運送、接收、配置、回收及銷究用藥品的文件紀毀研 錄。;可見第捌章臨床試驗執行的必要文件, ;三,維持究用藥品的研回收及其紀錄回收之系統;回收不良 藥品～試驗結束後收回～收回過期藥品,。 ;四,維持餘藥配置及其配置證明文件之系統。第二?七條、試驗委託者應, 一採取措施以確保究藥品研在使用期間之穩定性。() 二保留足夠的究用藥品研樣品～當需要時～以便再詳細確認() 其特性～保存並為批次樣品分析及特性之紀錄。如取得延 長藥品貯存時間之許可～樣品應保留至安定性試驗數據 分析完成或依相關法規要求～前述二者要求較長之期間。 十五、紀錄檢視 第二?八條、試驗委託者應確保試驗計書或其畫舉他書面協議內列試驗 主持人機構對於試驗相關之監測、稽核～人體試驗委員會獨立\\ 倫理委員會檢閱～及主管機關的夠核時應給予其直接視察原始 數據文件之權利。\ 第二?九條、試驗委託者應驗明每一受試者對於與試驗相關之監測～稽 核～人體試驗委員會獨立倫理委員會檢閱～及主管機關的夠核\ 均已書面同意其直接檢視受試者個人的原始資料的權利。 十六、安全性資料 第二一?條、試驗委託者應持續進行究用藥品的安全性評。研估 35 36 第二一一條、試驗委託者應立刻告知所有相關試驗主持人機構及衛生主\ 管機關其可能危害受試者的安全～影響試驗執行～或改變人體 試驗委員會獨立倫理委員會同意進行試驗的發現。\ 十七、藥品不良反應報告 第二一二條、對所有嚴重且未預期之藥品不良反應～試驗委託者應加速 通報所有相關試驗主持人機構～人體試驗委員會獨立倫理委\\ 員會～及衛生主管機關。 第二一三條、加速通報的報告應符合相關法規要求。 第二一四條、試驗委託者應根據相關法規提供所有最新安全性及期間報 告給衛生主管機關。 十八、監測 第二一五條、試驗監測的目的確證為, 一受試者之權利及福祉受到保護。() 二所報告的試驗數據準確、完整且可自原始資料中夠證。() 三試驗的執行符合已核准試驗計書及其修畫正書、藥品優良() 臨床試驗規範～及相關法規要求。 第二一六條、監測者之選擇及其資格 ;一,監測者應由試驗委託者指派。 ;二,監測者應有適當的訓練～且應有足以適當監測試驗的 科學及或臨床知識。監測者的資格應有文件證明。\ ;三,監測者應通曉研畫究藥品、試驗計書、書面受試者同意 書及其他給受試者的書面資料、試驗委託者的標準作業 程序、藥品優良臨床試驗規範～和相關法規要求。第二一七條、監測的範圍與性質 36 37 試驗委託者應確保試驗在適當的監測下執行。試驗委託者應決定適當的監測範圍與性質。監測範圍與性質之決定應考量試驗的目標、目的、設計、複雜性、盲性、大小及療效指標。通常在試驗開始前～試驗期間～及試驗後均需有實地監測～但在例外情況下～試驗委託者可決定中央監測程序～例如試驗主持人的訓練及會議～加上延伸性的書面規範等程序以確保試驗計能畫按藥品優良臨床試驗規範適當的執行。而統計方法的抽樣可選擇驗證數據的一為種可接受的方法。 第二一八條、監測者之責任 根據試驗委託者的要求～監測者應經由進行下列與試驗及試驗地點相關且必要之措施～以確保試驗正確的執行及紀錄,;一,監測者試驗委託者及試驗主持人之間的主要為溝通連繫者。;二,確認試驗主持人有適當的資格與資源;參閱第肆章壹及貳 第伍章陸節,～並且在試驗過程仍維持其適當性。同時試 驗相關人員與設備包括實驗室與儀器～亦可適當地、安全 地及正確地執行試驗～並且在試驗過程仍維持其適當性。;三,確認究用藥品研, ;,貯藏時間與條件皆可符合～試驗過程中有充分地研究用i 藥品的供給。 ;,僅提供究用藥品給符合資格的受試者～其使用研劑量ii 符合試驗計書規定。畫 ;,提供受試者正確的使用、處理、貯藏、歸還研究用藥品之iii 必要說明。 ;,在試驗場所之究用藥品的接研收、使用、歸還皆有管制iv 並且有適當地紀錄。 ;,處理在試驗場所未使用之究用藥品～應符合相關法研v 37 38 令的規定且符合試驗委託者授權的步驟。;四,確認試驗主持人遵守經審夠核准的試驗計書與其修畫正書。;五,確認受試者在參與試驗前皆簽署書面受試者同意書。;六,確認試驗主持人收到最新版的主持人手冊～及正確地符合 相關法規執行試驗所需的試驗資料與試驗材料。;七,確認試驗主持人與試驗相關人員已被充份畫地告知試驗計 的各項細節。 ;八,確認試驗主持人與試驗相關人員依照試驗計書及試驗委畫 託者與試驗主持人醫療機構的書面協議來執行其被指定的\ 職務且未將職務指派給未授權人員。 ;九,確認試驗主持人僅收納符合資格的受試者。;十,報告受試者的收納速度。 ;十一,確認原始數據夠案與其他試驗紀錄為正確、完整、最新的\ 且完整地保存。 ;十二,確認試驗主持人提供所有必要的報告、通報資料、申請書 與送審資料～且這些文件皆正為即清晰確、完整、時、字跡、 載明日期可認證此試驗。並 ;十三,核對個案報告表登錄、原始資料夠案與其他試驗相關紀錄\ 之正確性與完整性。試驗監測者應確認, ;, 試驗計書畫需要的數據已正確地登錄在個案報告表i 上～且與原始資料夠案一致。 ;,每位受試者若有任何治療劑量與或治療方式變更～ii 均適當地記錄。 ;,不良反應、用藥品與發併併畫症均依照試驗計書登錄iii 在個案報告表上。 ;,受試者未回診、未做的檢驗與檢夠均已楚地清登錄於iv 38 39 個案報告表上。 ;,所有退出試驗的受試者登錄在個案報告表上～並說v 明其原因。 ;十四,告知試驗主持人個案報告表登錄上的錯誤、遺漏或不清 楚處。確定試驗主持人並已做了更正、新增或刪除～在更改 處註明日期、說明原因 若需要及簽署姓名～或由授權的() 試驗相關人員替試驗主持人簽署。簽署授權名單應建夠。;十五,核對是否所有不良反應均己依照藥品優良臨床試驗規範 與適用的法令所規定的時間內通報。 ;十六,確認試驗主持人保存試驗的必要資料。;見第捌章「執行 臨床試驗的必要文件」, ;十七,與試驗主持人溝通不符合試驗計書、標準作業程序、藥畫 品優良臨床試驗規範與相關法令規定之處～並採取適當措 施避免其再發生。 第二一九條、監測程序 監測者應遵守試驗委託者建立之書面標準作業程序～及試驗委託者監測為特定試驗而指定之程序。 第二二?條、監測報告 ;一,監測者應在每一次試驗場所之訪視或試驗相關之溝通後～ 提供一書份面報告予試驗委託者。 ;二,報告應包含日期、地點、監測者姓名、及試驗主持人或其他 聯絡人的姓名。 ;三,報告中應摘要描述監測者檢閱的部分及有關重大發現事實、\ 偏離及缺失、結論、採取或將採取之措施、及或確保遵守試為\ 驗而推荐的措施。 ;四,由試驗委託者指定之代表～紀錄檢閱及追蹤監測報告。 39 40 十九、稽核 為品質保證～當試驗委託者執行稽核時應考慮, 第二二一條、目的 試驗委託者的稽核獨立為且不在監測及品質管制功能內～其 目的評試驗執行為估畫且遵守試驗計書～標準作業程序～藥 品優良臨床試驗規範及相關法規的要求。 第二二二條、稽核者之選擇及其資格 ;,試驗委託者應選擇臨床試驗數據收集系統外之人員進行1\ 稽核。 ;,試驗委託者所受的訓練足以適任執行稽核。應以文件證2 明稽核者的資歷。 第二二三條、稽核程序 ;一,試驗委託者應確保臨床試驗系統的稽核按試驗委託者的\ 書面程序執行。包括應稽核的部分～如何稽核～稽核次 數～及稽核報告的內容及形式。 ;二,試驗委託者稽核的計及程序～應畫根據試驗對衛生主管 機關夠驗登記的重要性、受試者人數、試驗的種類及複雜 性、受試者風險、及其他提出的問題訂定。 ;三,稽核者的觀察和發現應以文件紀錄。 ;四,為維護稽核功能的獨立性及其價夠～衛生主管機關不要 求提供定期稽核報告。當證明有嚴重違反藥品優良臨床 試驗規範或因應法律程序～衛生主管機關可要求個別的 稽核報告。 ;五,當相關法律或法規要求時～試驗委託者應提供稽核憑證。 40 41 二十、不遵從性 第二二四條、試驗委託者對試驗主持人機構或試驗委託者之試驗相關人\ 員不遵從試驗計書～藥品優良臨床試驗規範～和畫或相關法\ 規要求時～應採取迅速的措施以確保其遵從。第二二五條、如果監視和或稽核發現試驗主持人機構之嚴重或持續的不\\ 遵從～試驗委託者應終止此試驗主持人機構參與試驗。當試\ 驗主持人機構因不遵從而終止其參與試驗～試驗委託者應立\ 即告知衛生主管機關。 二十一、提早終止或暫停試驗 第二二六條、如果試驗提早終止或暫停時～試驗委託者應立通知試驗即 主持人機構、及衛生主管機關及其理由。此外～亦應相關法規\ 的規定～立通知人體試驗委員會即獨立倫理委員會及告知其\ 理由。 二十二、臨床試驗研究報告\ 第二二七條、試驗完成或提早終止時～試驗委託者應確保臨床試驗研究\ 報告妥善準備並提供給衛生主管機關。試驗委託者應確保供夠 驗登記用的臨床試驗報告應符合相關規範的格式與內容。二十三、多機構合作臨床試驗 對多機構合作臨床試驗～試驗委託者應確保, 第二二八條、所有的試驗主持人皆嚴格執行遵從經試驗委託者所同意之 試驗計書或畫經衛生主管機關～及人體試驗委員會獨立倫理\ 委員會所核准之試驗計書。畫 41 42 第二二九條、個案報告表之設計用以獲得多機構合作臨床試驗機構的所 需數據。對於收集額外數據的試驗主持人～亦應提供能獲得 額外數據的補充個案報告表。 第二三?條、在試驗前～試驗主持人及其他參與之試驗主持人的責任協 調應以文字記錄。 第二三一條、所有試驗主持人均被告知應遵守試驗計書～遵從一畫致的 標準評臨床及估填實驗室結果～和寫個案報告表。第二三二條、加強試驗主持人之間的溝通。 42 43 第陸章、臨床試驗計書畫 試驗計書之內容一般應包畫括下列議題。若個別試驗地點之相關資訊～ 可以增頁加以闡述～或於約定文件內加以描述。以下所列之部分資訊～可 能包含在試驗計書之參考文件中～畫如主持人手冊。 一、一般資訊 一試驗計書之名畫稱、編號及日期。試驗計書畫有任何修正～必須有() 修正編號及日期。 二試驗委託者及監測者之姓名與地址。() 三負責簽署試驗計書者畫包括試驗主持人及試驗委託者之姓名與職() () 稱。 四試驗委託者之臨床試驗聯絡人之姓名、職稱、地址及電話號碼。() 五試驗主持人之姓名及頭銜。() 六參與試驗之醫師姓名、職稱、地址與電話號碼。() 七試驗醫療單位、檢驗單位之名稱與地址。() 二、背景資訊 一研敘究用藥品之名稱及述。() 二相關具有潛在性臨床意義之非臨床究～和相關試驗之結研果摘要。() 三已知及未知之危險與利益。() 四給藥方式、劑量、給藥種類與治療期間之敘述及其理由。() 五藥品優良臨床試驗規範及相關法規之遵守。() 六受試族群之敘述。() 七參考文獻與資料。() 三、試驗目的 試驗目的的描述。 43 44 四、試驗設計 臨床試驗的科學完整性及其試驗數據的可信度～實質地依賴試驗的設計。 試驗設計的描述應包括, 一主要療效指標與次要療效指標的描述。() 二試驗設計的描述雙盲、安慰劑對照、平行設計和描述設計及步驟之() () 圖表。 三減低試驗誤差的方法,例如隨機分配與盲性設計。() 四研究用藥品之劑量、劑型、包裝、標示、給藥方式。() 五受試者參與試驗的時間及整個參與時間之試驗順序～包括試驗後() 的追蹤。 六受試者停止用藥及退出試驗條件。() 七用藥量的計算～包括安慰劑及比較藥物。() 八隨機分配密碼的維持和解除密碼的程序。() 九任何必須直接記錄在個案報告表中的資料;不即曾手寫或經電子() 記錄之資料,及何種資料將被視原始資料為。 五、受試者的納入及退出一受試者納入條件。() 二受試者排除條件。() 三受試者退出試驗條件() 何時及如何退出試驗。- 退出之受試者之數據之種類及時間點。- 是否和如何填補退出之受試者。- 44 45 退出之受試者之追蹤。- 六、給藥及處置方式 一詳細給藥及處置方式～包括藥品之名稱、給藥時間、給藥途徑及追() 蹤時間。 二試驗前及試驗期間准許及禁止使用的藥品。 () 三監測受試者順依性的程序。() 七、療效評估 一明列療效參數。() 二評、記錄、和分估析療效參數之方法及時間點。() 八、安全性評估 一明列安全性參數。() 二評、記錄、和分估析安全性參數之方法及時間。() 三試驗期間發生的不良反應及其它疾病。() 四受試者於不良事件發生後之追蹤時間。() 九、統計方法 一試驗採用的統計分析方法～包括分析的時間點及是否執行期中分() 析等。 二試驗預計納入的人數於多機構合作臨床試驗時～每一試驗地點之() ( 受試者數目必須明定及其採用依據。) 三決定統計檢定的顯著水準。() 45 46 四停止試驗的條件。() 五對於缺失、未採用、及造資料的處理程序偽。() 六違反計書所畫載之統計方法的報告程序。() 七受試者納入分析的選擇所有隨機分配之受試者、所有曾服用藥物之() ( 受試者、所有符合納入標準之受試者、所有可分析之受試者。)十、原始資料的直接檢視 試驗委託者應確保試驗計書或其畫舉他書面協議內～列試驗主持人\ 機構對於試驗相關之監測、稽核～人體試驗委員會獨立倫理委員會檢\ 閱～及主管機關的夠核時乃應給予其直接視察原始數據文件之權利。\十一、品質管制 十二、倫理考量 倫理考量之敘述。 十三、資料處理及保存 十四、財務及保險 十五、發表著作原則 十六、附錄 46 47 第柒章、主持人手冊 一、論緒 主持人手冊係將研究用藥品有關之臨床及非臨床試驗之資料加以編纂成冊～其目的在於提供試驗主持人及參與臨床試驗人員充分之資訊～使其能深入瞭解臨床試驗之設計原理及執行方法～例如,臨床試驗計畫書中之劑量、給藥頻率,間隔、給藥投予途徑及病人安全監測之方法。藉由這些資料～亦可使試驗主持人對於受試者在臨床試驗中發生任何狀況時～皆能予以適當處置。故主持人手冊之編纂應以簡單、明瞭、平衡、客觀為估原則～才能使試驗主持人及相關人員能了解及客觀評所將執行臨床試驗之危險,效益的適當性。為達成上述目標～主持人手冊之編纂應有專業醫師參與～但主持人手冊的內容仍應由提供其內資料之專家～再予以確認。 本規範將明列出主持人手冊中至少應包含的資訊～提出並編排上的建議～且所列資料之形式及涵蓋範圍會因在不同臨床試驗階段而有不同。若該研為究用藥品已經上夠且其藥理學性質已廣醫療人員所知～則主持人手冊不一定需要有詳細的資訊～夠品資訊手冊或仿單如果足以提供最新及詳細有關究用藥品研各方面之資訊時～在衛生主管機關認可下～其可作為為替代資訊。如一已上夠藥品申請新適應症所執行之臨床試驗～則應著重於此藥品與新療效相關之資訊。試驗委託者至少每年應重新審視主持人手冊一次～視並研需要予以修訂～且修訂之頻率應視藥品發階段及新藥品資訊夠生之情形與以調整。根據藥品優良臨床試驗規範規定～若有非常重要之新增藥品資訊～在主持人手冊未修改前～應先告知試驗主持人、人體試驗委員會獨立倫理委員會及衛生主管機關。\ 47 48 一般而言～試驗委託者應負責提供最新版本之主持人手冊給試驗主持人～而試驗主持人則應負責提供人體試驗委員會獨立倫理委員會最新\ 版本之主持人手冊。若臨床試驗之試驗主持人本身即為試驗委託者～則試驗委託者試驗主持人應認知製造廠商能否提供適當之資料以為主持- 人手冊～試驗委託者試驗主持人必須提供充分之資訊給臨床試驗執行- 團隊～若無法提供一般正式之主持人手冊～則在試驗計書內之背景畫資料～要作深入介紹～至少須包括本規範所規定之各項時即資訊。 二、通則 主持人手冊應包含, 一首頁,應包括試驗委託者名稱～究用藥品名研研稱;包括,究代碼、() 化學名、學名、商品名,、出版日期及版次～以及舊版之版本別及 出版日期。可參考範例附錄一。 二機密文件之宣告,試驗委託者可於主持人手冊中聲明此手冊其為() 公司機密文件～不應公開於臨床試驗團隊、人體試驗委員會獨立\ 倫理委員會以外之人士。 三、主持人手冊之內容 主持人手冊應包括下列各章節～應並於適當處引用參考文獻,一目錄,可參考範例附錄二。() (Table of Contents) 二摘要,簡述在該臨床試驗階段～究用藥品之物理研化學() (Summary) 性質、藥劑、藥理、毒理、藥動、藥品代謝及臨床之重要資訊～ 通常不超過兩頁。 三緒論,提供究用藥品之研化學學名及商品名稱、主要() (Introduction)() 48 49 成分、藥理學分類及其藥理特色、藥品究發研展之理論基礎及預期之適應症。最後～應提及臨床試驗中評究用藥之估研方法。 四物理、化學、藥劑性質及配方～ ～ () (PhysicalChemicaland Pharmaceutical Properties and Formulation): 描述研並究用藥品之化學式及結構式～摘要其物理、化學和藥劑學特性、配方;包括賦形劑,、藥品貯存及調劑之資訊。若藥品在化學結構上與其他已知藥品有相近似之處～亦應提及。 五非臨床試驗() 緒論, 所有相關之非臨床藥理、毒理、藥動及藥品代謝試驗應摘要於此～此摘要應包含試驗方法及試驗結果～並討論這些結果與擬進行之臨床試驗療效之關係及其可能夠生之副作用。這些資訊通常包括, 動物種類 每組試驗動物之數目及性別 劑量單位;如,: mg\kg 給藥間隔 藥品投予途徑 給藥期間 藥品於體內之分布 試驗結果～應包括下列各方面, 藥理作用及毒理作用之特徵(1) 藥理作用及毒理作用之度強(2) 達到藥理作用所需時間(3) 49 50 藥效之可逆性(4) 藥效之時間長短(5) 劑量與反應之關係(6) 上述資料可用圖表呈現以利資料之清楚呈現。 後續章節應討論非臨床試驗之重要結果～包括,劑量與反應之關係～與人類可能之相關性及須在人體從事之試驗。在相同種類動物中～比較其藥效與 不夠生毒性作用劑量之關係;如治療指數應予以討論,。亦應論述這些資料與建議給予人類劑量之關係性～此應量利用藥品儘在血液或組織之濃度來當作換算基礎～而非只以來當作換算基礎。mg\kg 非臨床藥理(1) 摘要應敘研述究用藥品及其重要代謝物在動物之 之藥理作用～此摘要應整合所有非臨床藥理試驗 結果;如,動物實驗模型～受體結合試驗～受體 專一性試驗,及安全性評之試驗之結估果;例安 全性藥理試驗,。 藥品在動物之藥動學及代謝(2) 摘要應敘研述究用藥品在各種動物之藥動～代謝 及分布～並研討論究用藥品及其代謝物之吸收、 局部或全身之生體可用率與其藥理及毒理作用之 關係。 毒理學(3) 摘要應敘述由各種種類動物毒性試驗所獲得之毒 理作用～通常包括, 單一劑量毒性試驗 50 51 重覆劑量毒性試驗 致癌性試驗 特殊試驗;如,刺激性試驗及敏感性試驗, 生殖毒性試驗 基因毒性試驗;致突變性試驗, 六臨床資料;究用藥品研在人體之作用,() 緒論, 主持人手冊應指出並探討所有已知在人體的使用經驗～包含藥動學、藥品代謝、藥效學、劑量與反應之關係、安全性、療效及任何其他的藥理作用。通常亦應檢附已完成之每一臨床試驗之摘要。除臨床試驗外～若研究用藥品有其他的上夠經驗～這些資料亦應包括在內。 藥品在人體之藥動學及代謝(1) 研究用藥品在人體之藥動學資訊應列於摘要中～一般包括下列各項, 藥動學;代謝、吸收、血漿蛋白結合率、分布、排除,- 生體可用率;夠對或相對,- 特殊病患性別、年齡、器官功能受損者- () 交互作用;與藥品或與食物之交互作用,- 其他之藥動資料;如,由臨床試驗資料整合之群體藥動研- 究, 安全性及療效(2) 主持人手冊應提供究用藥品;包研括其代謝物,之安全性、藥效、療效及劑量與反應之關係臨床資料～且對上述資料應予以適當之討論。若已有許多臨床試驗執行完成～則應整合各試驗 51 52 所獲得之安全性及療效之資料～以利資料之清楚呈現。各臨床 試驗所獲得之不良反應資料宜以圖表呈現～若在各適應症或 次族群中發現其不良反應有型式或發生頻率之差異時～亦應 加以討論。 主持人手冊應由研究用藥品以往臨床試驗之經驗或由其他相 關夠品之使用經驗～預期究用藥品可能發生之不良反應～研並 提出注意事項或指出有何特別監測受試者安全之方法。 上夠經驗(3) 主持人手冊應指出究用藥品研曾於其他那些國家上夠或核准～ 對在這些國家上夠之情形應以摘要型式表達～;如,劑型、劑 量、投予途徑及不良反應,。主持人手冊亦應指出在那些國家 曾申請上夠但未獲核准或曾核准但從夠面上撤回。 七臨床資料摘要及試驗規範() 此一章節應對非臨床及臨床資料予以摘要並綜合討論～ 使這些已知之資料得到最適當之解讀～俾有助於試驗主持人對所將進行之臨床試驗之評。估 與究用藥品相研並類似或相關之藥品的文獻報告可列出討論之～此可幫助試驗主持人預測不良反應之夠生或可能於臨床試驗執行時所發生之問題。 本章節之主要目的在於使試驗主持人清楚了解臨床試驗進行時～可能夠生之風險和不良反應～以及執行臨床試驗時所需之特別檢驗、觀察及注意事項。為研達上述目的～究用藥品之物理、化學、藥劑、藥理及毒理性質～及已知臨床試驗之資料必須提供予試驗主 52 53 持人。對於如何辨識及治療因藥品劑量過高而造成受試者夠生毒性 作用或藥品之不良反應～亦應依先前臨床試驗之經驗及藥品之藥 理作用整理出一套依據規範～以供試驗主持人參考。 四、附錄一 (Appendix 1) 主持人手冊首頁範例【】() Title page of investigator’s brochure (Example) 試驗委託者名稱,(Sponsor’s Name) 藥品名稱 ,(Product) 研究代碼 ,(Research Number) 名稱, 化學名、學名【～ 】Name(s): ChemicalGeneric (if approved) 商品名 【Trade Name(s) (if legally permissible and desired by the 】sponsor) 手冊版本別 ,(Edition Number) 出版日期 ,(Release Date) 前版版本別 ,(Replaces Previous Edition Number) 日期 ,(Date) 五、附錄二 (Appendix 2) 主持人手冊目錄 【Table of contents of investigator’s brochure 】(Example) 機密性宣告如有需要【】- () Confidentiality Statement (optional) 簽名頁如有需要【】- () Signature Page (optional) 53 54 ;,目錄 1(Table of Contents) ;,摘要 2(Summary) ;,論 緒3(Introduction) ;,物理、化學、藥劑性質及配方 ～ ～ 4(PhysicalChemicaland Pharmaceutical Properties and Formulation) ;,非臨床試驗 5(Nonclinical Studies) 非臨床藥理 1.(Nonclinical Pharmacology) 藥品在動物之藥動及代謝 2.(Pharmacokinetics and Product Metabolism in Animals) 毒理學 3.(Toxicology) ;,臨床資料;究用藥品研在人體之作用,6(Effects in Humans) ;,臨床資料摘要及試驗規範 7(Summary of Data and Guidance for the Investigator) 參考資料,文獻 1.(Publications) 報告 2.(Reports) 參考資料應置於每一章節之後 (These references should be found at th end of each chapter) 附錄 若有需要【】() Appendices (if any) 54 55 第捌章、執行臨床試驗的必要文件 一、論緒 所有用以個別及共同評臨床試驗執行與試驗數據品質估為好壞的文件均必要文件。這些文件的目的在於證明試驗主持人～試驗委託者～和監測者均遵守藥品優良臨床試驗規範的標準及所有相關法規的要求。必要文件的存在也有其他幾個重要的目的。在試驗主持人機構及試驗委\託者處適時將必要文件存夠整理～對於試驗主持人～試驗委託者～和監測者在試驗的成功管理上提供相當大的幫助。這些文件通常也受試驗委託者的獨立稽核及衛生主管機關的夠核～做為確認試驗執行的效力和試驗數據收集完整之部分程序。 下列根為為據試驗階段而分組三部分之最低必要文件要求表。此三組列表的夠生通常是在;,臨床試驗開始前～;,臨床試驗執行期間～12 ;,試驗完成或中止後。每一項文件的目的及是否由試驗主持人機構～3\試驗委託者或雙方建夠均有描述。如果能迅速確認個別要素～亦可將多項文件合。併 試驗的主要夠案應在試驗開始前於試驗主持人機構處及試驗委託者辦公\ 室內建立。在監測者檢閱完試驗主持人機構及試驗委託者雙方的夠案並\ 確定所有必要文件均已適當的建夠後～才可執行試驗結案的步驟。藥品優良臨床試驗規範中提及的任何必要文件均應能受試驗委託者稽核及衛生主管機關夠核。 55 56 二、臨床試驗開始前 在此計畫並階段應備齊以下文件應在試驗正式開始前建夠, 資料建夠於 試驗主持人試驗委託者文件名稱目的 主持人手冊以文件證明研究用藥品的最新資1XX訊已提供給試驗主持人 已簽署之試驗計書及其修畫正以文件證明試驗主持人及試驗委2XX與個案報告表樣本託者均同意試驗計書及其修畫正 與個案報告表 給予受試者之資料3XX以文件證明受試者同意 受試者同意書;包括所有適當- 的翻譯,XX以文件證明受試者將獲得適當的其他書面資料-書面資料以支持其給予完全同意 之能力 X募集受試者的廣告若有使用-()以文件證明受試者之募集手段適 當且非強迫性 4試驗主持人\醫療機構和試驗委以文件證明試驗主持人\機構和試XX託者間的財務協議驗委託者間對此試驗之財務協議因試驗造成之傷害的保險賠償以文件證明受試者因試驗造成之5XX文件傷害可獲得補償 56 57 資料建夠於 試驗主持人試驗委託者文件名稱目的 以文件證明其協議6兩造已簽署之協議～如: 試驗主持人醫療機構和試驗-\XX委託者 試驗主持人醫療機構和受託-\XX研究機構若需要()試驗委託者和受託究機構研-X試驗主持人醫療機構和中央-\XX衛生主管機構如有需要() 下列載明日期經人體試驗委員以文件證明此試驗已經人體試驗7XX會\獨立倫理委員會同意之文件委員會\獨立倫理委員會檢閱並准 予執行。確認版號及文件日期。試驗計書與修畫正- 個案報告表若適用-() 受試者同意書- 提供給受試者之書面資料- 募集受試者的廣告若有使用-() 受試者的補償 若有-() 其他同意之資料- 8人體試驗委員會\獨立倫理委員以文件證明人體試驗委員會\獨立XX會之組成倫理委員會組成符合藥品優良臨若需要()床試驗規範 衛生主管機關允許臨床試驗之以文件證明此試驗遵守相關法規9XX的要求並在開始前獲得衛生主管授權\同意\通知書若需要若需要()()機關的授權\同意\通知 57 58 資料建夠於 試驗主持人試驗委託者文件名稱目的 試驗主持人之學經歷及證明其10以文件證明其執行試驗和\或提供XX資格之文件受試者醫療監督之資格及能力試驗計書中畫各項程序及實驗以文件證明檢驗之正常夠或範圍11XX檢驗之正常夠\範圍 以文件證明其設備能勝任執行所12醫療\實驗室\技術程序\檢驗XX要求的檢驗及支持結果之可信度憑證或若需要-()立案或- 已認可之品質管制與或外部-\ 品質評或估 其他認證若需要-() 研究用藥品容器上的標籤樣本以文件證明給予受試者之究用研13XX藥品其標籤符合規定且說明合宜處理究用藥品及試驗相關研材以文件證明其說明能確保究用研14XX料之說明藥品及試驗相關材料的保存、包裝 配藥及銷毀 研究用藥品及試驗相關材料之以文件證明研究用藥品及試驗相15XX運送紀錄關材料之運送日期、批號和運送方 法～使得能夠追夠夠品批次～回顧運 送條件及藥量數目 研究用藥品的檢驗成績書以文件證明使用於試驗之究用研16X藥品的識別、純度及濃度 58 59 資料建夠於 試驗主持人試驗委託者文件名稱目的 盲性試驗中解碼的方式以文件證明在緊急情況時揭露所17XX使用的究用藥品不會研影響其餘若適用～第三(受試者治療之盲性設計 者保存)主要隨機分配表以文件證明試驗族群之隨機分配18X方式若適用～第三( 者保存)試驗前之監測報告以文件證明此機構適合做此試驗19X ;可與第20點合,併 試驗開始之監測報告以文件證明試驗步驟均經試驗主20XX持人及試驗試驗相關人員檢閱 ;可與第19點合,併 59 60 三、臨床試驗執行期間 除將以上所述之文件建夠外～下列文件亦應在試驗期間建夠做為所有相關新資訊 已以文件證明之證據, 資料建夠於 試驗主持人試驗委託者文件名稱目的 主持人手冊之更新以文件證明試驗主持人適時獲得1XX相關資訊 下列文件之修正以文件證明在試驗期間發生的試2XX驗相關文件之更改試驗計書畫修正與個案報告表-\ 受試者同意書- 提供給受試者之書面資料- 募集受試者的廣告若有使用-() 以文件證明所有校訂及修正已經3下列經人體試驗委員會\獨立倫XX 人體試驗委員會\獨立倫理委員會理委員會載明日期的同意函, 同意～確認版號及文件日期。試驗計書修畫正- 受試者同意書與提供給受試者- 之書面資料的修正 募集受試者的廣告若有使用-() 其他同意之資料- 試驗持續性審夠;參閱第-3.1.4 節, 試驗計書修畫正與其他文件之以文件證明其符合相關法規要求4XX衛生主管機關授權\同意\通知函若需要()新增試驗主持人與或協同主持5;參閱本章第二節第10點,XX人的學經歷資料 60 61 資料建夠於 試驗主持人試驗委託者文件名稱目的 6試驗計書中畫各項醫療\實驗室\以文件證明正常夠\範圍在試驗期間XX 更新技術程序\檢驗之正常夠\範圍之 更新 以文件證明各項檢驗在試驗期間7更新醫療\實驗室\技術程序\檢XX保持其適當性驗之若需要()憑證或- 立案或- 已認可之品質管制與或外部-\ 品質評估 其他認證- 研究用藥品及試驗相關材料之8;參閱本章第二節第15點,XX運送紀錄 新批次研究用藥品的檢驗證明9;參閱本章第二節第16點,X書 監測報告以文件證明監測者拜訪各試驗機10X構及其調夠結果 拜訪試驗機構以外之書信、會議以文件證明任何協議或有關試驗11XX與通話紀錄之管理～試驗計書之畫違反～試 驗執行～不良反應報告的重大討 論 已簽署之受試者同意書以文件證明其所獲得受試者的同12X意符合藥品優良臨床試驗規範及 試驗計書內容畫且日期載明在每 一受試者參加試驗之前～同時也 載明直接接觸受試者許可;參閱 本章第二節第3點,原始資料以文件證明受試者存在且具體證13X明試驗數據收集完整。包括與試驗 醫療～及病史相關之原始文件已簽署～載明日期之完成個案以文件證明試驗主持人或試驗主14XX報告表持人授權之試驗相關人員確認觀副本正本()()察夠已記錄 61 62 資料建夠於 試驗主持人試驗委託者文件名稱目的 個案報告表完成後數據的修正以文件證明所有在個案報告表上15XX紀錄之數據的改變\新增或修正均已記副本正本()()錄 試驗主持人將嚴重不良事件與根據第肆章十一節試驗主持人將16XX相關報告通報試驗委託者的紀嚴重不良事件與相關報告通報試錄驗委託者的紀錄 17試驗委託者與\或試驗主持人將試驗委託者與\或試驗主持人將未XX未預期嚴重不良事件與其他相曾預期之嚴重不良事件～根據第若需要()關安全性資料通報衛生主管機一五三條及第伍章十七節～與其 他相關安全性資料～根據第一五關與人體試驗委員會\獨立倫理四條及第二一一條～通報衛生主委員會的紀錄管機關與人體試驗委員會\獨立倫 理委員會的紀錄 試驗委託者將安全性資料通報根據第二一一條試驗委託者將安18XX試驗主持人的紀錄全性資料通報試驗主持人的紀錄 19給予人體試驗委員會\獨立倫理給予人體試驗委員會\獨立倫理委XX委員會和衛生主管機關的期中員會～根據第肆章十節～和衛生若需要()報告或年度報告主管機關～根據第二一四條～的 期中報告或年度報告 受試者的篩選紀錄以文件證明進入試驗前篩選之受20XX試者身分若需要() 受試者代碼列表21以文件證明試驗主持人\機構保有X 一機份密列表內含所有受試者姓 名及在進入試驗時被分配之代號。 使試驗主持人\機構可揭露任一受 試者之身分 受試者納入紀錄以文件證明受試者之試驗代號按22X時間順序記載 以文件證明研究用藥品依據試驗23研究用藥品的數藥紀錄(試驗機XX計書使用畫構) 簽名單24以文件證明所有授權填寫與\或修XX 改個案報告表之人員簽名 以文件證明保留樣品之場所及辨25保留體液\組織樣品之紀錄XX識方法以應重複分析之需 62 63 四、 試驗完成或終止後 在試驗完成或終止後～所有在第捌章第二及第三節指出之文件均應與下 列文件一起存夠, 資料建夠於 試驗主持人試驗委託者文件名稱目的 以文件證明研究用藥品依據試驗1研究用藥品的數藥紀錄(試驗機XX計書使用。畫研以文件證明究用藥構)品抵達各試驗機構～分配與受試 者～受試者歸還～與要還給試驗 委託者之最後藥數 研毀究用藥品銷紀錄以文件證明試驗委託者或試驗機2XX構銷毀研未使用之究用藥品若在試驗機( 構銷毀)完整之受試者身份代碼列表使所有進入試驗之受試者身分均3X可辨別以應後續追蹤為。列表應機 密。 稽核證明以文件證明稽核完成;如需要,4X;參閱第第二二三條;五, 試驗結束之監測報告以文件證明所有試驗結案所需之.5X動作均已完成～必要文件也已適若需要()當的建夠 治療分配與揭露代碼的紀錄以文件證明任何曾揭露之代碼並6X將文件給予試驗委託者 試驗主持人繳交人體試驗委員以文件證明試驗完成7X會\獨立倫理委員會與衛生主管 機關結案報告 總結報告以文件說明試驗結果及解釋8XX 若需要() 63