抗真菌类药物与临床耐药性

抗真菌类药物与临床耐药性 江西医药2008年第43卷第8期 抗真菌类药物与临床耐药性 习丹胡建新张瑛(江西省人民医院,南昌,330006) 关健词抗真菌类药物;临床耐药性;真菌 中图分类号:R978.5 随着免疫缺陷,器官移植的病人增多,以及大量 抗生素的使用.真菌感染的发生率逐年上升.同时伴 随抗真菌药物的广泛使用.造成抗真菌药物的耐药 性迅速产生.因此研究抗真菌药物的耐药性就成为 广大学者普遍关注的问题 1真菌耐药的种类 与细菌对抗生素耐药性相似.真菌的耐药性也 是一个广泛的概念.即表示抗真菌药物对真菌感染 治疗的失败.抗真菌药物的耐药性分为固有性耐药 (使用抗真菌药前存在)和获得性耐药【t】f即使用抗真 菌药后因稳定的或暂时性的基因型改变而引起的耐 药性).抗真菌类药物的第三种耐药性称"临床耐药 性".即所用的抗真菌类药物对治疗由实验室分离的 真菌似乎完全敏感.但临床使用时反而引起的感染 加重或复发.真菌的临床耐药性典型可见于持续性 深度免疫缺陷(如AID,中性白细胞减少等)患者或 受修复如中央静脉导管感染的患者在一些病 例中.因药物相互作用引起的血液中亚理想药物浓 度也可能与临床耐药性有关 2真菌耐药的途径 临床上患者通常通过3种机理感染耐药性真菌 [2】:(1)患者体内定植或感染的真菌发生基因突变.从 而产生耐药;(2)由于化疗药物的选择压力作用.使患 者体内定植或感染的固有耐药的非优势菌成为优势 菌;(3)患者一开始就被耐药的真菌感染. 但在临床上.判断耐药性比较困难.有时用抗真 菌药物治疗时.患者临床症状和体征消失.但感染真 菌却未能清除:有时治疗失败而分离出的致病菌不伴 最小抑菌浓度(minimalinhibitoryc0ncetration,MIC)升 高.这是由于还有多种因素可能导致抗真菌治疗失 败,如:患者的免疫状态(恶性肿瘤,白血病,HIV感 染等),CD4+细胞计数,中性粒细胞数量,是否用过 免疫抑制剂,药物之间的相互作用.,抗真菌剂的剂 量,疗程和血药浓度.以及其它造成感染持续的因素 (如脓肿引流情况,插入导管是否去除)等.因此判断 真菌耐药时需要慎重,只有排除了其它可能造成失 败的因素.确认这种抗真菌药物对某一患者的真菌 ? 869? 感染治疗无效.并从患者体内分离出与最初感染相 同的真菌(即具有相同的生物型,基因型或基因亚 型).而且治疗失败后分离的真菌对该抗真菌药的 MIC较治疗前明显升高.这时才能确定耐药性产生. 3药敏试验 抗真菌药物药敏试验[3,41同临床治疗之间关系的 确定是一个巨大的挑战.因为敏感技术并没有考虑 一 种真菌对一种抗真菌药物在体内的动力学和复杂 的生物学.例如念珠菌属的特殊生长行为和病毒性 特征及宿主一特异因素f如在血清或免疫细胞存在时. 对抗真菌药物的抑制影响)不能通过体外的敏感试验 确定.另外,与体外敏感性无直接关系的其它因素如 药物的药动学,感染的部位及宿主免疫应答对体内 抗真菌的活性起重要作用但是真菌的药敏方法还 不及细菌的药敏方法准确和完善.有些抗真菌药物 的药敏试验结果与临床疗效的相关性还有待进一步 确定.由于真菌药敏试验结果受许多因素的影响.包 括菌液接种液的浓度及准备.培养基的成份及pH 值,孵育时间和温度及不同的终点判定方法.另外还 因真菌生长较缓慢,某些(双相型)真菌或以单细胞 (酵母)生长或以菌丝(霉菌)形式生长.使药敏试验 更为复杂;再者,抗真菌药敏自身的基本特性,如溶 解度,化学稳定性,在一个较宽的浓度范围内产生部 分抑菌等对MIC的终点判定造成一定的难度上述 因素均使试验结果的差异很大.所测的MIC值有较 大差异. 4真菌耐药性的发展史【5J 早期的抗真菌药物的使用.由于早期真菌感染 发生率较低,加上早期抗真菌药物的品种不多.故患 者使用抗真菌类药物也不多.因此这些抗真菌药物 的耐药性发生率较低.只有少数较罕见的真菌如部 分克柔念珠菌,光滑念珠菌,葡萄牙念珠菌,白杰尔 毛孢子菌对AmB耐药直到上世纪80年代第一个 口服抗真菌类药品一酮康唑在临床广泛使用后.不久 临床上就有在长期使用酮康唑治疗念珠菌病人中. 有治疗失败并伴有其MIC值升高的报导 2O世纪9O年代初期.氟康唑开始在临床上广 泛使用.很快就出现了临床耐药的念珠菌.这类耐药 菌株逐年增多.此后又从临床分离出耐氟康唑的隐 球菌,曲霉菌等. 近年来在临床上使用的伊曲康唑.已分离出耐 该药的念珠菌,烟曲霉,新型隐球菌.其中也有部分 真菌对伊曲康唑耐药 5抗真菌药的耐药机制 抗真菌药耐药性是因在敏感菌株中产生了非敏 感变异引起问多烯类抗真菌药物通过作用于麦角固 醇发挥抗真菌作用.因此细胞膜中无麦角固醇的真 菌对这类药物固有耐药在麦角甾醇生物合成途径 中.膜麦角甾醇成分改变继发的突变是念珠菌对多 烯类耐药的最特征性机制.其遗传上类似于非致病 的模式酵母酿酒酵母菌细胞壁成分的改变也认为 是广谱多烯类耐药的一种机制.如对制霉菌素耐药 的酿酒酵母菌,细胞膜主要由5,6双氢麦角醇组成. 酵母菌变异后菌膜中固醇成份减少后也可能产生耐 药.但是这种耐药的真菌较罕见,目前只分离到几种 对多烯类固有耐药的酵母菌.多数是较少见的菌种 如葡萄牙念珠菌,白杰尔毛孢菌.另外,罕见的耐两 性霉素B的隐球菌属.其机制为麦角甾醇生物合成 途径的突变引起的.但也可能存在其他机制. 在唑类耐药性口腔念珠菌病的AIDS患者中, 白色念珠菌分离菌珠的耐药特征很复杂,因这些菌 株多种遗传变化能缓慢地蓄积.而高度耐氟康唑的 白色念珠菌分离菌珠中.许多不同的耐药机制同时 起作用. 常见5一氟胞嘧啶的耐药性,由固有性耐药机制 f因胞嘧啶透性酶改变引起的药物撮取能力差)或获 得性耐药机制(真菌防止5一氟尿嘧啶代谢成嘧啶生 物合成的毒性代谢产物的能力)引起.单独应用时, 念珠菌属和新型隐球菌对5一氟胞嘧啶迅速产生获 得性耐药 6解决抗真菌药物耐药性的途径网 抗真菌药物耐药性的发展已引起各国学者的高 度重视.促进了抗真菌药物耐药性的深入研究.目前 的研究一方面进一步探讨抗真菌药物产生耐药的机 制,传播方式,耐药性与临床治疗失败的关系,以及 江西医药2008年第43卷第8期 建立双相性真菌和霉菌的药敏实验方法.从而控制 耐药性的进一步发展 6.1开发新的抗真菌药物:目前正在研制中的几种 新的唑类抗真菌药物如沃利康唑和ZD一0870.均对 耐氟康唑的念珠菌和烟曲霉菌有较强的抗菌活性 6.2强化剂量:目前的一些临床资料表明.高剂量氟 康唑用于治疗敏感性剂量依赖性念珠菌属是安全, 有效的另外.最近药物动力学研究的结果支持氟康 唑治疗其敏感性剂量依赖念珠菌属合理剂量梯度 法. 6_3联合治疗:由于许多真菌感染的难治性特征.联 合治疗越来越作为增强抗真菌疗效.降低潜在性毒 性的一种手段.不过,除了隐球菌脑膜炎外.对难治 性真菌感染尚无临床研究资料支持.联合抗真菌治 疗的益处胜过单独治疗.有资料表明.联合治疗可减 慢获得性耐药的产生或防止固有性耐药真菌的聚 集. 6.4控制真菌感染与抗真菌药物的使用:念珠菌属 和曲霉菌属可以通过医院内,社会群体或上述两种 途径传播.而近年来我国免疫缺陷患者不断增多,深 部真菌病的发生率逐年上升.深部真菌患者在医院 内已呈成倍增长,因此,抗真菌药物的适量使用,包 括给药剂量,疗程,用药限制,交替使用或联合应用, 控制院内交叉感染,都对控制耐药细菌是有效的,也 是值得将来研究的领域. 7参考文献 l常东,蒋伟.黄志红,等.真菌感染及耐药性分析.中华医院感染学杂 志,2005,15(3):345 2解晓珍.席道友,张中奎.225例真菌感染及耐药性分析.中华医院感 染学杂志.2003.13(4):380 3沈翠芬.张晓祥.1临床标本的真菌培养和药敏分析.中华医院感染学 杂志,2003,13(4):382 4黄烈.杨来智琳广城等.深部真菌的临床分布及药敏结果分析.现代 检验医学杂志.2005.20(5):16 5曹晖.关于深部真菌感染的相关研究进展.医学综述,2005,1l(1o): 946 6曹永兵.徐铮,张军东,等.白色念珠菌耐药性产生的分子机制.中国 新药杂志.2004,13(2):102 7郑方算.抗真菌药物耐药性研究近况.国外医药(抗生素分册),2003, 24(4):183 (收稿日期2008—04—18修回日期2008—05—27)