去分化脂肪肉瘤的病理学研究进展

去分化脂肪肉瘤的病理学研究进展 去分化脂肪肉瘤的病理学研究进展 f临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2010Jan;26(1)?97? 去分化脂肪肉瘤的病理学研究进展 张兆祥.韩林 摘要:脂肪肉瘤是最常见的恶性软组织肿瘤,其形态学范围 宽广,可分为多种组织学亚型,其中在形态学和生物学上最 令人迷惑的是去分化脂肪肉瘤,它们在形态学上与多种不同 的肿瘤极为相似,常造成病理诊断困难.该文对去分化脂肪 肉瘤的的概念,发病情况,细胞和分子遗传学特征,病理学特 征以及病理诊断与鉴别诊断方面的新进展作了综合介绍,有 助于提高对去分化脂肪肉瘤的认识及病理诊断水平. 关键词:软组织肿瘤;去分化脂肪肉瘤;鉴别诊断 中图分类号:R738.6文献标识码:A 文章编号:1001—7399(2010)01—0097—04 脂肪肉瘤(1iposarcoma)是最常见的恶性软组织肿瘤,其 形态学范围宽广,这反映了肿瘤分化程度及生物学行为的差 异.目前已公认,根据组织学形态及临床生物学行为,可将 脂肪肉瘤分为3类:(1)低度恶性肿瘤(1ow—gradetumours), 包括高分化脂肪肉瘤(well—differentiatedliposarcoma, WDLS),不典型脂肪瘤性肿瘤(Atypicallipomatoustumor, A)和黏液样脂肪肉瘤;(2)中度恶性肿瘤(intermediate gradetumours),包括低度恶性去分化脂肪肉瘤(dedifferenti— atedliposarcoma,DDLS),富于细胞性不典型脂肪瘤性肿瘤 和圆形细胞/高分化黏液样脂肪肉瘤;(3)高度恶性肿瘤 (high—gradetumours),包括高度恶性DDLS,细胞性黏液样脂 肪肉瘤/圆形细胞脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤J.在上述各 亚型中,DDLS在形态学和生物学上与多种不同的肿瘤有相 似之处,常造成病理诊断困难".现就近年来文献中关于 DDLS的研究进展介绍如下. 1DDLS的概念 1979年Evans首次提出了DDLS的名称,其概念是指 ALT/WDLS移行为富于细胞的非脂肪源性(non—lipogenic)梭 形细胞或多形性肉瘤的混合性肿瘤.Henricks等'描 述了DDLS高分化与去分化区域瘤组织之间互相移行的3 种模式:(1)两区域瘤组织问的陡然移行(abrupttransition), 两种成分互相并存,最常见;(2)两区域瘤组织之间的逐渐 移行;(3)高分化区与去分化区瘤组织成分相互混杂在一 起,最少见.后来,去分化的定义几乎扩展到所有含低级别 收稿日期:2009—10—16 作者单位:三峡大学医学院病理学教研室,宜昌443002 作者简介:张兆祥,男,教授,硕士生导师.Tel:(0717)6397198,E mail:sxdxzzx@yahoo.COff1.cn 韩林,男,硕士研究生 去分化区域的WDLS.多数肿瘤的去分化成分是高级别 的非脂肪源性肉瘤,低级别的非脂肪源性成分约占10%E2]. 完全含低级别去分化成分的脂肪肉瘤,其生物学行为比 WDLS更类似于普通的DDLS.低级别去分化可能是高级别 去分化的前体病变(precursorlesion)J.大多数(90%) DDLS是新生的,即原发瘤随着病程的延长而发生去分化 (原发性肿瘤),称新生性去分化(denovodedifferentiation); 10%源白WDLS的术后复发,即复发瘤发生去分化(复发性 肿瘤),称继发性去分化(secondarydedifferentiation),大多数 病例从初诊到发生去分化有7,11年的间隔期.去分化的 机制目前尚不清楚,对其预后也知之不多'. 2DDLS的发病情况 肿瘤好发于老年人,发病年龄26,88岁,平均56,60 岁,61,70岁是发病高峰,几无性别差异'J.发生于儿 童者罕见.临床上表现为肿瘤生长缓慢或生长停滞,但绝 大多数有近期生长加快的病史.DDLS最常(75%)发生于 腹膜后,占腹膜后脂肪肉瘤的37%一57%0'J.也可累及 四肢,睾丸旁区和躯干,发生于皮下者罕见川.还有发生 于腹股沟,颈部(头颈区脂肪肉瘤罕见,约占所有病例的 3,5%,颈部较头部多见),眼眶(文献中报道不足10例)],口腔或颊部,j,鼻咽部,梨状窝"],胸膜及纵 隔',肺],肝,小肠系膜,结肠系膜和腹膜 内等罕见部位的DDLS的病例报道. WDLS/DDLS最重要的预后因素是解剖学部位,如果随 访20年,几乎所有的腹膜后脂肪肉瘤都有局部复发.在发 生转移之前,大多数病人死于肿瘤的局部影响[2,10J.去分化 区域的范围和级别以及有,无异源性肌源性分化,不影响 DDLS的预后J.与WDLS相比,DDLS直径相对较小(20 cm/30cm),完整切除率(72%/90%)和缓解率(72%/ 100%)较低,5年总生存率较低(55%/82%).值得注意 的是,尽管多数DDLS的形态学是高级别的,但与成人的其 他高级别多形性肉瘤相比,在生物学行为上其侵袭性较 小.局部复发率为4l%,52%,远处转移率10%,20%. 一 旦转移瘤(常含黏液纤维肉瘤样成分,myxo—fbrosareoma— likecomponent)形成,则很快导致病人死亡.5年肿瘤相关 病死率20%,30%,10,20年病死率则高得多.. 3DDLS的细胞和分子遗传学特征 DDLS和WDLS有相同或类似的基因组异常,如环状和 (或)巨大标记染色体(ringand/orgiantmarkerchromo— somes),系12q13—15,q21区扩增所致,并伴有其他区域共 ? 98?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2010Jan;26(1) 同扩增(co.amplification).上述基因扩增包括HMG—A2 (HMGI—C),MDM2(m~nnedoubleminute-2),CDK4,SAS (sarcomaamplifedsequenee),GLI,CHOP等.除了MDM2和 (或)CDK4扩增/过表达外,DDLS也有6q23或1p32区的共 同扩增,分别涉及ASK1(MAP3K5)或Jun基因,与脂肪源性 分化丧失和侵袭性增加有关.这恰好提示DDLS是未分化 肉瘤,缺乏脂肪细胞分化与某些靶基因(如ASK1,JNK1或 .大多数 JUN)的二次扩增(secondaryamplifcation)有关 MDM2阳性的DDLS,不像恶性纤维组织细胞瘤(MFH)等其 他肉瘤,没有p53基因突变.2003年Nishio等建立了第一个 人DDLS的细胞系(FU—DDLS一1),其形态学虽是高级别的, 但侵袭性较其他高级别肉瘤小,这与其核型变异相对简单, 大多数病例保留了野生型p53基因有关-5'J.但最近 Karaman等报道1例腹膜内的DDLS,发现仅肿瘤的去分 化成分有p53基因突变.WDLS/DDLS与黏液样/圆形细胞 脂肪肉瘤的遗传学不同.黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤通过易 位引起FUS—CHOP或EWSR1一CHOP融合为特点;而WDLS/ DDLS则以12q13—15区的基因(包括MDM2和CDK4)扩增 为特点.最近,deVreeze等采用免疫组化和分子生物 学技术,对诊断为黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤的腹膜后原发 性脂肪肉瘤进行研究,发现80%的病例MDM2和CDK4表 达(+),所有病例均有12q13—15区扩增,据此认为腹膜后原 发性黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤显然应被认作形态学特征酷 似(模拟)黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤的高分化DDLS. 4DDLS的病理特征 肉眼观:DDLS呈大的多结节性黄色肿块(WDLS成分), 其中含单个实性区域,呈肉色或黄褐色,是非脂肪源性(去分 化)区域.肿瘤质较韧,有橡皮感'0. 组织学特征:ALT/WDLS常常陡然移行为非脂肪源性肉 瘤,其病灶直径至少须达数mm一1cml2驯.去分化区域可 呈高级别多形性肉瘤,类似车辐状一多形性MFH或纤维肉 瘤,或为低级别肿瘤,类似分化好的纤维肉瘤,纤维瘤病或低 度恶性黏液纤维肉瘤(1ow—grademyxofibrosarcoma).低级别 和高级别区域可在同一肿瘤内并存,.Hasegawa等] (2000)报道32例腹膜后及肠系膜的DDLS,免疫组化:vim— entin32例均(+);desmin14例(44%)(+);CD348例 (25%)(+);神经丝(neurofilament)13例(41%)(+); SMA14例(44%)(+);p5319例(59%)(+);MDM218例 (56%)(+).Winn等和Karaman等2报道的腹膜内和 结肠系膜的DDLS,其高分化成分S-100(+),去分化成分 CD117(C—Kit)和cD34(一).此外,部分DDLS病例还可经 异向分化形成多种其他异源性成分,包括横纹肌肉瘤样,平 滑肌肉瘤样,骨一软骨肉瘤样甚至血管肉瘤样区域.罕见者 可出现伴有"神经样"或"脑膜上皮样"漩涡及化生性骨形成 的DDLS,国内外均有病例报道.最常见的是肌肉瘤分 化(myosarcomatousdifferentiation),但必须确定有两种形态 学特征,并应使用特异性肌源性标记,如desmin,h-钙网素结 合蛋白(h-caldesmon)和肌细胞生成素(myogenin)作免疫组 化证实J.DDLS与WDLS一样,MDM2和(或)CDK4阳性 (包括异源性分化区),与这些基因的扩增和过表达有关. 后者在固定的石蜡切片中,通过FISH和(或)定量PCR也能 检测到,而在其他类型肉瘤中很少检出,选用适当可作为鉴 别诊断方法之一'J. 5诊断与鉴别诊断 根据定义,DDLS的病理诊断需在同一肿瘤内见有两种 成分,即WDLS和富于细胞的非脂肪源性肉瘤(cellularlion— lipogenicsarcoma).去分化成分中虽以MFH最常见,但也可 见其他肉瘤成分.尤其是在去分化区域可见一些酷似癌,黑 色素瘤,脑膜瘤,淋巴瘤甚至血管肉瘤的罕见组织学图像,对 DDLS的诊断提出了挑战.最近,Matushansky等p关于 人间充质干细胞(humanmesenchymalstemcells,hMSCs)在 体外分化为脂肪组织(成熟的结缔组织)的基因表达分析表 明,在脂肪形成(adipogenesis)过程中基因表达发生了显着 变化.成熟脂肪细胞具有3种脂肪细胞标记,即脂蛋白酯酶 (1ipoproteinlipase,LPL),脂联素(adiponectin)和脂滴包被蛋 白A(perlipinA),而hMSCs则具有CD44,CD54和HGF (肝细胞生长因子)3种标记.当细胞分化成熟为脂肪细胞 时,脂蛋白酯酶,脂联素和脂滴包被蛋白A的表达水平升 高;而hMSCs标记CD44,CD54和HGF的表达水平则随着细 胞逐渐成熟而降低.随后,Matushansky等又对3l例脂肪 肉瘤作免疫印迹/免疫组化分析,发现脂肪肉瘤各亚型在分 化成熟的过程中,会出现脂肪细胞相关标记的获得(n)和 hMSCs相关标记的丧失(1oss),可反映它们的成熟状态. DDLS和多形性脂肪肉瘤分化较不成熟,对hMSCs标记的染 色呈强(+),而所有的脂肪细胞标记均(一);黏液性,圆形 细胞脂肪肉瘤和WDLS则分化较为成熟,对脂肪细胞标记呈 强(+),而对hMSCs标记(一).他们研究的3l例中有12 例分化不成熟的DDIS,免疫组化CD44(92%),CD54(83%) 和HGF(100%)强(+),而LPL(8%),adiponectin(100%)和 Leptin(100%)几乎均(一).这些有助于脂肪肉瘤亚型的确 定和DDLS的鉴别诊断. 15年前,MFH曾是腹膜后最常被诊断的肉瘤,有相当大 比例的多形性肉瘤,不问青红皂白地被归类为MFH.如今, 随着免疫组化和分子生物学技术的广泛应用,MFH不再被 认为是一种独立的临床病理类型.现已普遍公认,腹膜后大 多数MFH一样肉瘤(MFH.1ikesarcomas)和多形性肉瘤,实际 上是未被认识的(underrecognized)DDLS,或极少数是多形 性平滑肌肉瘤'"J.据报道,MFH与WDLS和腹膜后的 大多数DDLS具有相同的遗传学特点;MFH仅代表各种肉瘤 演进过程中的一个特殊阶段,可能仅与其他软组织肉瘤有共 同的形态学图像;还有报道,MFH,纤维肉瘤,平滑肌肉 瘤(LMS),骨肉瘤,软骨肉瘤和恶性周围神经鞘瘤(malignant peripheralnervesheathtumor,MPNST)都有MDM2或CDK4 扩增.平滑肌肉瘤,MFH,MPNST和横纹肌肉瘤都有MDM2 临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2010Jan;26(1)?99? 或CDK4蛋白过表达,MDM2有助于识别潜在的脂肪源性分 化(underlyinglipogenicdifferentation).故鉴别诊断必须 考虑到所有其他高级别多形性肉瘤以及与MFH图像类似的 肿瘤,如分化差的转移性癌,黑色素瘤,甚至Hodgkin和non. Hodgkin淋巴瘤等.DDL的去分化区在镜下与MFH相同, 当缺乏或遗漏了WDL区域时,靠形态学和免疫组化鉴别几 乎是不可能的.分子遗传学分析,包括RT—PCR和FISH等 定量方法,对上述多形性肉瘤的鉴别可能是决定性的. 据报道,免疫组化,FISH或定量PCR证实有MDM2和(或) CDK4扩增,有助于鉴别诊断..若有异源性肌源性 分化,应排除LMS,横纹肌肉瘤和胃肠道问质瘤(GIST)L2J. 尤其是发生于肠系膜的DDLS需与GISTs鉴别,后者通常类 似于平滑肌瘤,具有多种组织学类型,但不含WDLS成分,而 前者可见WDLS成分,因为这是诊断DDLS所必须的口. Coindre等圳提出,一些腹腔内肿瘤最初因为它们缺乏 明显的WDL样区域,而被诊断为MFH,后来因为WDL样区 域复发而转化为DDLS.他们对25例腹膜后MFH进行组织 学复查,并对其中20例采用免疫组化检测MDM2和CDK4, 发现15例(+);13例采用CGH分析,发现11例有12q13—15 区扩增.结果25例中有17例被重新归类为DDLS.Shima— da等采用RT—PCR和FISH技术,检测ALT/WDLS和 DDLS中的MDM2和CDK4扩增水平,并与黏液样/圆形细胞 型脂肪肉瘤,多形性脂肪肉瘤,MFH,LMS,MPNST和脂肪瘤 的相应结果比较,发现ALT/WDLS和DDLS中MDM2和 CDK4的扩增水平显着高于其他肉瘤,脂肪瘤和非肿瘤性脂 肪组织,故对脂肪肉瘤与镜下形态类似的MFH及其他肉瘤 具有鉴别诊断价值.也支持Coindre等提出的假设,腹膜 后MFH样肉瘤和所谓的炎症性MFH,实际上代表了DDLS ,He等研究了p16基因启动子甲 的去分化区域.最近 基化和p16表达在ALT/WDLS的进展(去分化)和复发中的 作用,发现p16基因启动子甲基化仅见于DDLS的去分 化成分,而复发性WDLS(一);4例DDLS的高分化和去分化 成分p16蛋白均呈核强(+)表达;认为检测p16基因启 动子甲基化也有助于DDLPS的诊断. Fabre—Guillevin等对61例腹膜后脂肪肉瘤和21例 MFHs进行回顾性组织学复查和分类.发现60%(52/86 例)的腹膜后脂肪肉瘤和MFHs实际上是DDLS,其中61例 脂肪肉瘤中有35例(57.4%)是DDLS,21例MFHs中有17 例(81%)是DDLS.MFHs中DDLS的高检出率提示,对腹 膜后分化差的肉瘤需作广泛取材(包括间隔1cm的连续切 面),约80%的DDLS含有>20%的去分化灶,应该说这些病 灶在镜下不难识别.但迄今病理医师尚未重视检查富于细 胞性肿瘤周围的脂肪区,以至忽略了小的去分化灶.由于去 分化成分的组织学图像可类似于癌,黑色素瘤,淋巴瘤,脑膜 瘤甚至血管肉瘤,故病理医师最大的诊断难是DDLS伴有 罕见的组织学图像.如果看不见WDLS成分,这些图像便会 产生误导作用.特别是当取材有限时,如组织芯针活检标本 (corebiopsyspecimen)更须注意.因此,及时充分取材是 必要的,所取标本应包括肿瘤的脂肪和非脂肪区域,应注意 选取腹膜后实体瘤周围的脂肪组织,寻找WDLS成分,并采 用免疫组化检测MDM2和CDK4的表达情况,以避免DDLS 的误诊.同时应行冷冻标本取材,以备分子生物学及细胞遗 传学研究0引. 少数DDLS可见突出的炎性成分,包括不等量嗜中性粒 细胞,淋巴细胞,浆细胞和良性黄色瘤细胞,易造成误解.此 ,体重减轻和白细胞增 类病变常具有全身性体征(如发热 多),其中许多曾被误诊为"炎症性MFHs"[2,243. 参考文献 [1]SusterS,MorrisonC.Sclemsingpoorlydifferentiatedliposareoma: clinic0pathol.gical,immunohi—stochemicalandmolecularanalysis ofadistinctmorphologicalsubtypeoflipomatoustumourofsofttis— sue[J].Histopathol,2008,52(3):283—93. [2]GuillouL.Pleomorphicsarcomas:subclassifcation,myogenicdif- ferentiationandprognosis[J].DiagnHistopathol,2008,14(11): 527—37. 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