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红霉素类抗生素研究进展

2017-11-15 7页 doc 21KB 53阅读

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红霉素类抗生素研究进展红霉素类抗生素研究进展 ?综述?红霉素类抗生素研究进展高雅杰四川大学华西药学院 成都 摘要红霉素是目前应用的大环内酯类抗生素但由于抗菌谱窄、酸稳定性差其应用受到一定限制。第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性但是面临着越来越严重的耐药性问题。近年来随着对红霉素研究开发的深入一些长效、高效、生物利用度好的第三代红霉素衍生物取得重大进展。本文综述了目前红霉素结构改造的研究进展及其新临床应用。关键词红霉素 抗生素 研究 进展 临床应用 【中图分类号】 【文献标识码】 【文章编号】 红霉素是世纪年代开始生产的大环内酯类抗...
红霉素类抗生素研究进展
红霉素类抗生素研究进展 ?综述?红霉素类抗生素研究进展高雅杰四川大学华西药学院 成都 摘要红霉素是目前应用的大环内酯类抗生素但由于抗菌谱窄、酸稳定性差其应用受到一定限制。第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性但是面临着越来越严重的耐药性问题。近年来随着对红霉素研究开发的深入一些长效、高效、生物利用度好的第三代红霉素衍生物取得重大进展。本文综述了目前红霉素结构改造的研究进展及其新临床应用。关键词红霉素 抗生素 研究 进展 临床应用 【中图分类号】 【文献标识码】 【文章编号】 红霉素是世纪年代开始生产的大环内酯类抗生素它的抗菌谱与青霉素相似上市以来一直是临床上治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。而第二代大环内酯类药物如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等由于具有较好的抗菌活性且毒性低变态反应少等特点所以不仅被用于呼吸道感染皮肤和软组织感染而且还被用于分枝杆菌幽门螺旋杆菌弯曲杆菌等感染。但随着其临床应用增多细菌对耐药性也逐渐上升使大环内酯类抗生素的应用受到限制。近年来对红霉素类抗生素的研究主要集中在两个方面一是寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物二是关于大环内酯类抗生素抗菌以外作用的研究。随着研究所的深入一些长效、高效、生物利用度好且各具特色的第三代红霉素越来越受到人们的重视。 红霉素类抗生素的发展史 早期研究开发的品种。第代产品———红霉素是由公司开发成功的第个大环内酯类抗生素其对敏感革兰阳性球菌有优良的治疗效果在临床上被广泛用于治疗呼吸道、泌尿生殖系统、皮肤、胆管、牙周组织、耳鼻喉科以及儿科感染但其在酸性环境中易失去抗菌活性影响药物疗效。早期对红霉素研究主要是针对克服红霉素对酸不稳定、有苦味的缺点和提高水溶性方面或制成高纯度不溶对酸稳定、无苦味、便于口服的产品或制成水溶性好可注射给药的各种红霉素盐类和酯类。其代性品种有红霉素乙基琥珀酸酯、依托红霉素红霉素乳糖酸盐、红霉素抗坏血酸盐、红霉素硫氰酸盐红霉素葡庚酸盐红霉素碳酸乙酯。 近年来研究开发的产品红霉素类第二代产品。 罗红霉素。法国 公司创制年在法国首次上市。罗红霉素是红霉素的肟的衍生物研究过程中发现若将位的羰基改换成肟或腙后可以阻止羟基和羰基的缩合可以增加其稳定性但体外抗菌活性较弱若将的肟羟基取代之后可明显改变药物的生物利用度口服给药时体内抗菌活性较好毒性也较低。罗红霉素是从一系列的红霉素肟的衍生物中得到的一个活性最好的药物。罗红霉素具有较好的化学稳定性抗菌作用比红霉素强倍对嗜肺军团菌的作用较红霉素强对肺炎衣原体、肺炎支原体的抗微生物作用与红霉素相仿或略强。口服吸收好血药峰浓度高在组织中分布广特别在肺组织中浓度比较高。扁桃体、鼻窦、中耳、肺、痰、前列腺及其它泌尿生殖道组织中的药物浓度均可达有效治疗水平。均值 地红霉素。德国公司改造内酯环位酮基从红霉素和脂肪醛反应的衍生中筛选出了地红霉素。由于其分子结构中的位氨基和位羟基与侧链醛缩合形成嗪环阻止了和位螺缩酮的形成而对酸和酶稳定半衰期长达只需每天给药一次增强了对革兰氏阳性菌、幽门螺旋菌和衣原体、军团菌活性并具有一定的免疫调节作用和良好的药代动力学性质。组织浓度比同期血药浓度高倍在体内经非酶水解迅速转化成具有同样活性的红霉环胺不产生无活性代谢产物由粪便排泄主要用于治疗呼吸道感染和皮肤软组织感染。 阿奇霉素。和公司实验室曾将红霉素位酮基肟化后进行重排和上甲基化反应得具有十五元含氮大环内酯类抗生素阿奇霉素。阿奇霉素对酸稳定组织浓度大于血药浓度为血药浓度的倍半衰期长是红霉素的倍其抗菌特点是除保留 了革兰阳性菌的作用外对需氧和厌氧革兰氏阴性菌及细胞内病原菌、支原体和衣原体有较强的抗菌作用。具有较好的药代动力学性质可用于多种病原微生物所致的感染特别是传染性疾病如淋球菌等的感染。不但用药剂量小且给药次数少副作用低对青霉素过敏的病人及儿童更具实际意义。 克拉霉素。年日本大正制药公司从红霉素出发开发出了红霉素的衍生物克拉霉素。由于红霉素的位羟基醚化后阻止了在酸性条件下形成失活产物提高了它的抗菌活性对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物均有效。临床资料表明本品对上呼吸道感染如链球菌性咽炎、扁桃体炎、肺炎双球菌引起的上领窦炎及肺炎、下呼吸道感染如慢性支气管炎急性发作等均有良好的疗效且本品不良反应发生率低多为轻度的胃肠道反应。 氟红霉素。以原子半径与氢相近而电负性非常强的氟原子替代氢制得比其母体更具优点的衍生物。意大利公司开发的氟红霉素对酸比较稳定血药浓度高组织分布广半衰期为小时对肝脏无毒性。体外抗菌活力可与红霉素相比对化脓性链球菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌感染的实验动物其保护作用优于红霉素。 红霉素类研究开发新进展红霉素类第三代产品。 酮内酯类。酮内酯类大环内酯类抗生素的基本结构特征是内酯环的位去克拉定糖并氧化为羰基位成环氨基甲酸酯位羟基氢被烷基或带有末端芳香环的烷烃支链取代。该类抗生素的抗菌活性具有如下几方面特点?克服了元大环内酯类所共有的诱导耐药性对大环内酯耐药菌有较强的抗菌活性?对甲氧西林耐药金葡菌、多重耐药肺炎链球菌和呼吸道感染细菌有优异的抗菌活性?对肠球菌和嗜血杆菌属亦有显著活性。酮内酯类在保留了对敏感菌的抗菌活性的同时对耐药菌也有良好的活性因此被认为是大环内酯类抗生素药物化学研究的新里程碑。代表药物泰利霉素于年月上市它具有良好的药代动力学特性对例肺炎链球菌包括大环内酯和青霉素耐药菌社区呼吸器官感染的有效率为主要用于治疗社区获得性肺炎链球菌感染等疾病对急性副鼻窦炎、慢性支气管炎急性加剧和咽喉炎等也有良好疗效。对青霉素、红霉素耐药肺炎球菌有很强的抗菌活按摩与康复医学 中 性对产β内酰胺酶的流感杆菌的活性优于阿奇霉素和克拉霉素在法国已进入?期临床研究。噻霉素是继泰利霉素后备受关注的酮内酯类抗生素年进入?期临床研究。本品对大环内酯敏感及耐药呼吸道致病菌有很好的抗菌活性对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌具有更长的抗生素后效应。对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌本品比泰利霉素更为有效。本品口服吸收良好食物不影响其吸收生物利用度高半衰期长达小时可一日次给药。组织渗透性良好。 酰内酯类。红霉素及其衍生物位脱克拉定糖后羟基上接不同的酰基结合其他部位的化学修饰所得的化合物称为酰内酯类大环内酯类抗生素。大部分酰内酯化合物均有位环状结构酰内酯类对红霉素敏感菌和耐药菌均有较好的抗菌活性化合物对红霉素耐药肺炎链球菌的活性优于泰利霉素。α甲氧基肟酰内酯化合物对链球菌、葡萄球菌属具有很强的抗菌活性尤其是抗介导耐药链球菌活性优于或相当于泰利霉素。抗金葡菌活性比克拉霉素强倍抗粪球菌比克拉霉素强倍体内动态也由于克拉霉素。 氨基甲酸酯类。近年来报道了一系列位具有氨基甲酸酯结构的元、元大环内酯类抗生素该类化合物对呼吸道致病革兰阳性、阴性菌包括耐大环内酯肺炎链球菌均有很强的抗菌活性。其中化合物的抗菌活性与泰利霉素相当给药后肺部组织浓度高于血药浓度半衰期长达小时一天给药次可维持与酮内酯类抗生素相同的血药浓度。 脱水内酯类。烯内酯类是红霉素类衍生物位去克拉定糖后脱水形成位双键并结合其他位置修饰所得的一系列衍生物。化合物活性低于但和活性高于 且对型耐药菌有效。 桥酮类。最新研究发现新型桥酮内酯衍生物没有以往酮内酯类化合物特有的环氨基甲酸酯结构而是位和位羟基通过或个碳的碳链连接形成稳定的桥酮结构如化合物。桥酮内酯类抗生素抗菌谱更广对呼吸道多种致病菌如金葡菌、酿脓链球菌、流感杆菌等有效。体外抗菌活性试验显示对甲氧西林内在耐药金葡菌、耐万古霉素肠球菌具有很好的抗菌活性。此外动物试验显示其药物动力学特性优良口服生物利用度达体内半衰期为小时。对革兰阳性呼吸道致病菌的体内外抗菌活性不仅优于克拉霉素、阿奇霉素而且比泰利霉素更强特别是对耐药肺炎链球菌、酿脓链球菌和金葡菌的抗菌活性强。和对具主动外排机制的耐药肺炎链球菌和酿脓链球菌均有良好的抗菌活性于年进入?期临床。 红霉素环碳酸酯。波兰药厂对红霉素内酯环位上的三醇基进行改造将红霉素和碳酸乙烯反应制得红霉素环碳酸酯。红霉素环碳酸酯有较好的抗 钚孕Ъ鄹擢峥咕 饔们坑诤烀顾囟拘缘偷 娓卧嗟亩拘越洗蟊群烀顾卮蟊妒瞧渲饕 钡恪~『烀顾鼗肥教妓崽烀哦 彼嵫巍,咕 钚郧慷愿锢家跣跃 灿谢钚远 叶拘越系汀,荼ǖ蓝允笛槎 镏 苎椎闹瘟菩Ч 群烀顾 拘苑从Α,溆厍拷 侗群烀顾鼗诽妓狨ピ记勘对谒嵝缘葜手斜群烀顾匚榷ㄎ尴灾 旁叫允艿饺嗣乔囗 档媒 徊窖芯俊~『烀顾乩嗫股 氐牧俅灿τ眯陆 埂》尾亢秃粑 姥字?, 昀醋钚铝俅惭芯勘砻鞔蠡纺邗ダ嗫股 爻 哂兄苯涌咕 饔猛饣苟苑尾亢秃粑 姥字?膊?缦 兔致 苑合钢 苎妆硐殖鲋瘟谱饔靡幌盗泻烀顾匮苌 锞 哉庑?粑 兰膊?辛菩А,送獯蠡纺邗ダ嗫股 赜屑跎僦 芾?呕颊 缧〖亮亢烀顾赜兄 诟纳浦 芾?呕颊叻喂δ懿?跎倨湟蚍锤锤腥径咛盗康墓π 拇罅刻狄呵揖莸鞑檠芯科浠 朴肟咕 饔梦薰于~?瘟蒲俺,畲 ,萃臣魄嗌倌牮畲 净悸士纱镏 嘀瘟粕形尢匦Х椒ㄒ蚱浞??肫ぶ 置诳航 ぶ 俚脊芙腔 脊苣谙妇 錾 耙斐,字?泄亟 捶?趾烀顾乜梢种葡赴 苤 负桶紫赴 骰 奘瘟馨拖赴 种起畲 司 ぴし啦?跎傧妇 鸬钠ぶ 馕镆 鸬难字?从χ瘟起畲 Ч 非小~】钩孀饔谩,蠡纺邗ダ嗫股 卦谂奔苍し篮椭瘟浦械淖饔靡鸦 镜玫娇隙ㄌ逋饧岸 锬,褪匝榫 允景?婷顾鼐哂锌古奔沧饔谩,? 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