岩藻糖基转移酶8在大鼠单侧输尿管梗阻后肾间质纤维化中的表达

岩藻糖基转移酶8在大鼠单侧输尿管梗阻后肾间质纤维化中的表达 大连医科大学 硕士学位岩藻糖基转移酶-8在大鼠单侧输尿管梗阻后肾间质纤维化中的 表达 姓名:银涛 申请学位级别:硕士 专业:内科学 指导教师:林洪丽 20090601 岩藻糖基转移酶(,在大鼠单侧输尿管 梗阻后肾间质纤维化中的表达 硕士研究生: 银涛 指导教师: 林洪丽教授 指导小组: 于长青教授 专业名称: 内科学 摘 要 目的:检测岩藻糖基转移酶(,(,,;,,,,,,,,,,,,,,,(,，,,,,)在大鼠单侧输尿管梗阻(,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,，,,,)肾组织中的表达，探讨其与肾间质纤维化(,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,，,，,)的时空关系。 方法:(,)实验分组 清洁级雌性,,,,,,大鼠,,只，,,,周龄，随机分为,组:正常组(,,,组，,,,,)、单侧输尿管梗阻组(,,,组，,,,,)、假手术组(,,,组，,,,,)。,,,组为打开腹腔游离左侧输尿管上段，在近肾盂处结扎输尿管;,,,组为打开腹腔，游离左侧输尿管近肾盂端，但不结扎输尿管。其中,,,组随机分别在手术后的, ,、,,、,,、, ,,、, , ,放血法处死，标记为,,,,,、,,,,,、,,,,,、,,,,,,、,,,,,,;处死时下腔静脉采血,,,，分离上清保存于(,,?，检测血肌酐(,,,,,;,,,,,,,,，,,,)和尿素氮(,,,,, ,,,, ,,,,,,,,，,,,)。取左肾，小心剥去肾包膜后，置于滴有生理盐水的平皿上，一部分新鲜肾组织做冰冻切片间接免疫荧光，另取一部分, ,,甲醛固定，剩余肾皮质冻存于(,,?用于,,,,,,和,,,,,,, ,,,,分析。(,)’肾组织石蜡切片行,,,、,,,,,,染色，光镜下观察各组大鼠’肾脏组织病理改变。(,)免疫荧光新鲜肾组织冰冻切片，胎牛血清封闭，依次滴加一抗、荧光标记二抗，最后甘油封片，荧光显微镜下观察各组大鼠肾组织不同时间点,,,,、,,,,的分布以及表达。(,),,,,,,检测各组大鼠肾组织不同时间点,,,, ,,,,的表达。(,),,,,,,, ,,,,检测各组大鼠肾组织不同时间点,,,,在蛋白水平的表达。(,)免疫组化检测大鼠肾脏纤维连接蛋白(,,,,,,,;,,,，,,)、 ，型胶原、,,一平滑肌肌动蛋白(,,,,,,,,, ,,,;,, ,;,,,，,(,,,)的表达。 结果:(,)肾组织病理改变:与,,,组和,,,组比较，,,,组肾脏呈进行性间质纤维化改变，包括肾小管细胞空泡样变性，炎症细胞浸润，进而肾小管萎缩、扩张，肾间质纤维化等。 ,,,手术后,,可见小管间质内有散在炎症细胞浸润，部分小管空泡变性;术后,,出现大量炎症细胞浸润，偶见萎缩肾小管; , ,,肾脏间质明显纤维化;, , ,上述改变更加明显，肾小管基底膜增厚萎缩;在观察时间内均未见明显肾小球硬化。 (,),,,组和,,,组大鼠血清,;,、,,,无统计学意义(,,,(,,);,,,组,;,、,,,在,,,,,、,,,,,,、,,,,,,时高于,,,组和,,,组(,,,(,,)。(,)间接免疫荧光结果:,,,组和,,,组大鼠肾组织，,,,,主要在肾小管有较低的表达(，)，肾小球仅偶有极微量(士)表达，两组,,,,的表达没有统计学意义(,,,(,,):在,,,组的大鼠肾组织中，在肾小球未观察到,,,,的阳性表达，术后,, ,,,,在肾小管表达明显增强，在, ,,时达到高峰，, , ,表达下降，其中,,,,,、,,,, ,,、,,,, , ,与,,,组和,,,组比较差异有统计学意义(,,,(,,)。,,,,在肾小管的表达与 ,,,,一致，在手术后,,逐渐增加，, ,,达到高峰，随后, , ,下降，二者呈正相关(,,,(,,，,,,(,,)。,,,,与,,,,荧光共染发现两者在肾小管的分布一致，且两者共表达区域随着肾纤维化进展逐渐增加。(,),,(,,,检测,,,,在基因水平的表达:,,,组,,,,,,,,微量表达;,,,组在手术后, ,较,,,组略微有所增高，但两组之间差异无统计学意义(,,,(,,);在,,,手术后,, ,,,, ,,,,的表达较,,,组和,,,组显著增加，在, ,,达到高峰，, , ,下降;,,,,,、,,, , ,,、,,,, , , ,,,, ,,,,的表达与,,,组比较有统计学意义 (,,,(,,)。(,),,,,,,, ,,,,检测,,,,在蛋白水平的表达:,,,组和,,,组,,,,在蛋白水平都有微量表达，,,,组表达高于,,,组，但两组之间无统计学意义(,,,(,,);,,,组与两组比较,,,,蛋白表达均增加且呈逐渐上升趋势，在, ,,达到高峰，, , ,下降，但都较,,,组显著增加;其中,,,,,、,,,, ,,、,,,,, ,组与,,,组、,,,组比较,,,,蛋白表达有显著差异(,,,(,,)。(,)免疫组化显示:,,,组大鼠梗阻侧肾组织,,、，型胶原、,,(,,,阳性染色面积随梗阻时间延长逐渐增加，其中,,,,,、,,,, ,,、,,,,, ,与,,,组和,,,组比较有显著差异(,,,(,,)。,,、，型胶原、,(,,,的表达与,,,,呈正相关 (,分别为,(,,，,(,,，,(,,，,,,(, 在单侧输尿管梗阻所致的肾间质纤维化的发生和进展中，,,,,与,) 结论: ,,,,表达呈时空一致性升高，与肾间质纤维化程度密切相关。关键词岩藻糖基转移酶(, ,,,, ,,,, 肾间质纤维化 ,,, , ,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,,,,,,,,,,一, ,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,;,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,;,,,, ,,,,,, ,,,,,, ;,,,,,,,,:,,, ,,, ,,,,,,,,,,:,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,, ,,;,—,,,,,,,,,,:,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,, ,,:，,,,,,,, ,,,,;,,, ,,,,,,,, ,,,,;,,,,:,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,),, ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(,，,),,;,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,(,,,,,,;,,,,(,,,),, ,,,,,,,:，, ,,,,,，,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, , ,,,,,,，,, ,, ,,;, ,,,,,:,,, ,,,,,, ;,,,,,, ,,,,,(,,,)，,,,, ,,,,,,,, ,,,,,(,,,,),,, ,,, ,,,,,(,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,;,,,,;,, ,, ,,, ,，,，,，,, ,,, ,, ,,,,, 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本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名:名淦 边 签字日期: 年工月卫日 关于学位论文使用授权的说明 《岩澡糖基转移酶一,在大鼠单侧输尿管梗阻后肾间质纤维化中的表达》系本人在人连医科大学攻读(谆七、硕士)学位期间在导师指导 卜,完成的学位沦文。本人及指导教师完全了解大连医科大学关于保存他川学位论文的规定，同意学校保留并向有关部门或机构送交学位论义的复印件和电子版本，允许论文被查阅和借阅，同意学校将本论文加入: ,(中国学术期刊(光盘版)电子杂志社——《中国博士学位论文刍 文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》及,,,，相关 数据库。 ,(中国科学技术信息研究所——《中国学位论文全文数据库》 ,(幽家图书馆 本人授权大连医科大学，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、江:编学位论文，可以公布论文的全部或部分。 论文作者签名: 指导教师签名: 签字日期:弓吐腿日综述 转化生长因子,,受体糖基化修饰与肾间质纤维化 银 涛 综述 林洪丽 审校 摘要:本文主要介绍了转化生长因子一,(,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,—,，,,,,,,)受体的糖基化修饰以及岩藻糖基转移酶 (,,;,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,)家族，并着重介绍了岩藻糖基转移酶一, (,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,)在肾间质纤维化中的研究前景。关键词:岩藻糖基转移酶 ,,,, ,,,(,受体 肾间质纤维化 肾间质纤维化(,,,,, ,,,,,,,,,椋幔?,,,,,,,,，,，,)是各种原因所导致的肾脏进行性损害直至肾功能衰竭的共同通路。其病理上主要表现为肾间质炎性细胞浸润和成纤维细胞增生分化，最显著的表现是肌纤维母细胞的增生和细胞外基质的过度沉积。临床上表现为进行性肾功能损害，直至终末期肾功能衰竭，这些都严重威胁着人类的健康和生命。多年来，我们一直在探索肾纤维化的发病机制，探求阻止或延缓肾纤维化进展的方法。 ,,,(,是公认的致脏器纤维化的因子之一【,,，它通过促进成纤维细胞形成和肌成纤维细胞表型转化，趋化并促进成纤维细胞分裂增殖，刺激多种细胞因子合成、分泌，进而引起细胞外基质聚集，最终造成肾纤维化。以往的研究主要集中在,,,(,本身，如抗,,,(,抗体、反义寡核酸、天然的,,,(,抑制物:胶蛋白聚糖(,,;,,,,)一种小的细胞外蛋白多糖(,,(,,,，由一个,,,,,的核心蛋白和一个硫酸软骨素侧链组成)【,’,】，或者是阻断其下游的,,,,信号传导通路，在啮齿动物中，用腺病毒转染,,,,, 可阻止肺和肾纤维化的进展，表明,,,,,作为一种内源性的,,,(,,拮抗剂，能够阻断,,,(,,,细胞内的信号传导，进而治疗纤维化【,,】。但由于,,,(,,具有复杂多样的生理功能，如果广泛抑制,,,—,可能引起过度的细胞增生、炎症反应、自身免疫反应、动脉粥样硬化等其他潜在的严重并发症。近几年随着对,,,—,超家族受体(,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,(, ,,;,,,,,，,,,(,,) 认识的逐步加深，出现了针对,,,(,,治疗纤维化的，例如:,,,(,, ，，,，,, ,;嵌合体，即,,,(,,, ，，的胞外部分融合到，,,重链的,;段，哕二硫键连接的同型二聚体形式分泌，它可以特异性结合,,,(,从而阻断其生物学效应。有研究认为可溶性,,,(,, ，对,,,(,有更高亲和力，也许能更有效的阻断,,,(,的效应【,,。,,,(,受体均是糖蛋白，组成它们的多肽在内质网中在糖基转移酶的作用下连接对应的糖链，进行糖基化修饰，组成,,,(,受体的前体，之后此前体转移至细胞膜上，在某些因素刺激下，通过下一步的磷酸化修饰，成为有活性的,,,(,,受体。近年来，在糖生物学功能的研究，糖形的精确分析，以及糖基化生物合成的调控等方面，人们已取得巨大进 ,,步，对,,,(,受体的糖基化修饰也进行了一些研究，如,,,,,,;,,等【,,,研究发现核心岩藻糖化对生长因子受体如,,,(, ,、,,,以及,,,,的生理功能的正常发挥具有重要作用。本文就,,,(,受体的糖基化修饰研究现状及其在肾脏中的研究前景作一简单综述。 ,(,,,(,受体与肾脏纤维化 多种病因的最后共同通路是肾间质纤维化。近年来研究已经证实,,,(,是最强有力的致脏器纤维化的因子之一。 ,(, ,,,(,及其受体 ,,,(,主要来源于巨噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞，是一个多功能的调节细胞生长和分化的分泌型的多肽信号分子超家族，分为,,,(,,,;,,,,,(活化素)和,,,(骨形成蛋白),,,,(生长分化因子)两大类【,,】。其结构是由两分子量为, ,(,,,,的单体分子通过链间二硫键联结的二聚体，分子量为,,,,,。哺乳动物,,,(,,至少有,种同型体，即,,,、,,、,,。各异构体的分布有一定组织特异性，肾脏以,,,,,,,为主，肾小管上皮细胞含量较多，肾小球含量较少:,,,(,,,表达方式相似，但数量较少;,,,(,,只表达于肾小球旁器。,,,(,,要与细胞表面特定受体结合’才能够发挥各种生理功能…?，大多数细胞表面都存在三种,,,,,,,蛋白，受体密度最高的是肾小球和肝脏;心脏、肺脏、大动脉和大脑的毛细血管处受体密度最低。,,,(,,,的特征性结构是细胞外配体结合区有,个指状折叠区，一个跨膜区， ，、，，型具有一个细胞内丝(苏氨酸蛋白激酶区。依据其电泳迁移率，把它们分别命名为，型、，，型、?，型， ，型分为:,,,,、,,,,、,,,,、,,,,、,,,,，,,,,、,,,,;，，型分为。:,,,(,, ，，，,;,,,,, , ，，、,;,,,,, , ，，,，,,, , ，，、,，, ,，，;，，，型分为:,,,,,,,;,,、,,,,,,,,【,,，,,,。 ,,,(,,超家族受体激活,,,,,蛋白家族介导的信号转导通路。,,,(,,,厂,,,,,信号转导途径为:,,,(,超家族成员首先与细胞膜上的 ,,,,(, ，，型受体结合，然后与，型受体呈配体依赖性结合，形成,,,,,(,,,,,,，，(,,,〔,, ，三元复合物，，，型受体胞质段激酶区使，型受体磷酸化并活化，活 化的，型受体与,,,,,暂时结合，磷酸化,,,,, (,(,,,,,),端,,,残基。,,,,,、,、,被,,,受体磷酸化。介导,,,信号传导:,,,,,、,被,;,,,,,和,,,(,受体所活化，活化的，型受体介导这些因子的效应发挥多种生物学功能【”】。 ,(, ,,,(,的多种功能 ,,,(,在许多正常成体细胞、造血细胞和胚胎细胞中都存在，许多病毒、化学物质转化的细胞和肿瘤细胞也能够表达,,,(,。,,,(,的具有多种复杂的生理功能，表现出双向调节作用，一方面它可调控细胞周期，从而影响细胞增生、发育、分化、转化、粘附和转移;另一方面可以抗增生、抗炎、抑制免疫、影响血细胞生成、血管生成、细胞趋化的作用，拮抗肽类生长因子，如转化生长因子(,(,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,(,，,,,(,) 、表皮生长因子(,,,,,,,,, ,,,,,, ,,;,,,，,,,)、成纤维细胞生长因子(,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,;,,,， ,,,)及白介素,(,,,,,,,,,,,，，,(,)，与促进细胞有丝分裂作用有关;,,,(,还可以使血小板源性生长因子(,,,,,,,,(,,,,,,, ,,,,,, ,,;,,,，,,,,)、肝细胞生长因子(,,,,,,;,,, ,,,,,, ,,;,,,;,,,,,,,,,,,,,，,,,)增多，刺激基质蛋白受体如整合素，骨桥素的合成。 研究很多的是,,,(,在致脏器纤维化方面的作用，特别是肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化和肾脏。,,,(,通过多方面的作用导致肾纤维化:一方面增加细胞外基质(,,,,,;,,,,,,, ,,,,,,，,,,)的合成即通过自分泌和旁分泌诱导肾脏多种细胞增生、肥大，促进,,,成分(如，、，，，、?型前胶原，纤维连接蛋白，层粘连蛋白和蛋白聚糖等)合成;另一方面抑制,,,的降解 即通过抑制基质金属蛋白酶(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,，,,,)的表达与活化，上调组织基质金属蛋白酶抑制物(,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,，,，,,)以及纤溶酶原激活抑制物(,,,,,,,,,,, ,;,,,,,,, ,,,,,,,,,，,,，)等蛋白酶抑制因子的表达，进而阻抑,,,的降解，导致,,,的蓄积;此外,,,(,还可以使整合素的产生增加，而整合素是,,,的受体，促进,,,的蓄积，最终导致肾脏肥大、系膜区扩张和肾小球基底膜增厚。多年来，人们一直在寻求抑制或延缓,,,—,致脏器纤维化的有效方法。如抗,,,(,抗体，其与,,,(,结合，阻碍,,,(,与其靶细胞表面的,,,(,,,结合抗纤维化【,,】。此外，一种内生性的小分子的含亮氨酸较为丰富的蛋白多糖一修饰素【,,】，即核心蛋白聚糖，是,,,(,的负向调节剂，能抑制,,,(,的生物活性，还能阻断其自身的分泌，减弱纤维化程度。或者可以通过阻断,,,(,下游的,,,,信号传导通路来抑制纤维化。,,,,,是,,,,家族(,,,, ,、,、,、,、,等)的主要的负向调节剂，可抑制,,,(,信号转导因子,,,,家族复合物的激活，从而阻止,,,(,的信号传导，,,,,,是,,,(,信使的体内拮抗剂,, ,〕。但是，必须指出,,,(,对细胞生长具有双向调节作用，它即可以刺激细胞生长，又可以抑制细胞生长，还与免疫、炎症、凋亡相关，而以上方法都是全面阻断,,,(,的作用，这样会导致生长发育迟缓、诱发难以控制的全身炎症反应，导致机体的免疫功能异常。因此，人们在探讨更加积极有效的通过,,,(,抑制纤维化的方法。近 年来，随着对,,,(,,认识的逐步加深，通过,,,(,阻抑,,,(,的致纤维化作用逐渐成为研究的热点，出现了针对,,,(,,治疗纤维化的措施，如可溶性,,,(,受体(,,,,,,, ,,,(, ,,;,,,,,，,,,,(,,)，,,,,(,,是,,,(,,的可溶性形式，与三型,,,(,),竞争性地结合,,,(,，可能对,,,(,有更高的亲和力，能够更有效的发挥其独特的抗纤维化作用。,,,(,受体有多种亚型，受体亚型的分布和表达具有时间特异性和空间特异性，因此，,,,(,的生理功能的多样性可能是由于其受体亚型的多样性决定的。 ,,,(,受体的本质是蛋白质，蛋白质在翻译后的加工修饰有多种方式，如泛素化、磷酸化、糖基化、脂基化、甲基化、乙酰化。其中糖基化是指在肽链生物合成的同时或合成后，在酶的催化下糖链被接到肽链上的特定糖基化位点。蛋白质经过糖基化作用之后，可形成糖蛋白，糖链的存在对肽链的折叠，糖蛋白质的进一步成熟、分拣、投送以及最后的定位都有重要影响。随着人类基因组的完成以及蛋白质组技术的不断发展，糖基化蛋白质组的研究越来越成为关注的焦点。,,,,等通过干扰乙肝病毒蛋白质的糖基化修饰，从而抑制了乙肝病毒的复制，并且在其他病毒性疾病中也取得了很好的实验效果，以及逐渐成为抗病毒治疗的新手段。又如，促红细胞生成素(,,,,,,,,,,,,,,，,,,)的天然来源十分有限，目前大多用基因的方法生产，通过基因重组表达的,,,在体内能很快地被肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体摄取，故而在体内几乎不体现活性。然而，通过改变,,,的糖基化修饰，极大延长了其在体内的半衰期，使,,,的用药方式从一周三次改善为三周一次。因此，糖基化修饰已经成为某些疾病治疗的新靶点。,,,(,受体不同亚型的糖 基化修饰可能是不同的。组成糖蛋白分子中聚糖的单糖有,种:葡萄糖 (,,,;,,,，,,;)、半乳糖(,,,,;,,,,，,,,)、甘露糖(,,,,,,,，,,,)、,(乙酰半乳糖(,(,;,,,,,,,,;,,,,,,,,，,,,,,;)、,一乙酰葡糖胺 (,(,;,,,,,,,;,,,,,,,，,，;,,;)、岩藻糖(,,;,,,，,,;)和,(乙酰神经氨酸(,(,;,,,,,,,,,,,,,; ,;,,，,;,,;)。根据其与蛋白质的连接方式不同，可分为,(连接糖蛋白和,(连接糖蛋白。已经有研究发现，岩藻糖基化是,,,(,受体重要的修饰方式。,,,,,,;,,等用,,,,基因敲除小鼠研究发现，缺失该基因的小鼠出现肺气肿样改变，通过,,,(,结合测定和磷酸化分析证实缺失,,,,小鼠的,,,(,,受体活性降低，这种缺陷可用外源性加入,,,,恢复。以上研究表明，在肺脏,,,,是,,,(,受体糖基化修饰的关键酶。敲除,,,,的小鼠出现了某些与肺间质纤维化相反的病理改变，如细胞外基质减少，并且没有出现其他脏器的重要病理改变，这表明,,,,可能是特异性的修饰与肺纤维化有关的,,,(,受体亚型，而没有广泛影响,,,(,的许多重要正常生理功能。因此，我们推测通过改变,,,(,受体的糖基化修饰，可能是抑制,,,(,导致的纤维化新的切入点。 ,(岩藻糖基转移酶家族 人类共有, ,个岩藻糖基转移酶(,,;,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,基因，其中,个,(,，,,,,,(,,,,、,)、,个,(,，,,,,,(,,,,、,、,、,、,、,、,,、,,)、,个,【(,，,,,,(,,,,)。岩藻糖基转移酶家族都呈，，型膜蛋白拓扑学结构，由四个结构域组成，分别为胞浆 区、跨膜区、茎部结构域和催化结构。它们一级结构的差别主要在茎部结构域和催化结构域的,端，这一区别可能是导致底物专一性不同的重要原因【,,】。 ,(, ,(,，,岩藻糖基转移酶 ,(,，,岩藻糖基转移酶是一族具有岩藻糖,【(,，,半乳糖,(,,;,,, ,(,，,,,,,;,,,; ,，,,;,,,，,,,,,,)结构的,抗原，常参与血型抗原的形成、细胞粘附、形态发生、免疫炎症反应和癌细胞的转移等生物学行为【,们。 ,(, ,(,，,,,岩藻糖基转移酶 ,一,，,,,,,是一族将,,,…,, , ,,;中的,,(,(,,;基团转移至糖链外侧,(乙酰氨基葡萄糖,位上的,,,,，个别的,,，,(,,,,也可以生成,(,，,链，故又称,【,,，,,,(,,,,。它们的底物主要是糖蛋白的上,(,,,,,;糖链、乳糖系或新乳糖系。它们的受体结合的最佳活性和功能必需高度保守的,,,(,,,基序【,, ,。 ,—,，,,,,,最重要的功能在于合成,,,,,,,,,系血型抗原和唾液酸化,,,,,系相关抗原以及进一步合成,,(,、双岩藻糖化和三岩藻糖化,,,,,等结构，常在肿瘤的发生发展【,,，,,,、免疫反应以及糖脂代谢,,,，,,, ,中发挥重要作用。在肝癌、肺癌、卵巢癌中,,,明显表达，特别是在肺癌、胃癌〔,,,、结肠癌【,引和卵巢癌血清中,(,，,,,,,酶的活力大大增加。在肿瘤恶化过程中也表达,,,，并经常发生唾液酸化形成,,,,。,,,,带有大量的负电荷，有利于癌细胞的浸润、转移及在血管中的流动【, ,,，目前已证实,,,,作为血管内壁,选择素的配体与肿瘤细胞表面,,,,的识别、黏附是癌细胞渗出血管实现转移的重要环节之一【, ,,。,(,，,,,,,常与免疫反应相关，人感染空肠弯曲菌后，其表面的,,,刺激机体产生,,。抗体，后者与神经节发生苷脂反Γ 怪行粤,赴 芽帕, 佣 贾伦陨砻庖呒膊〖 迹 屠鬃酆险鳎ǎ牵酰椋欤幔椋睿 拢幔颍?,,,,,,,,)【,,】。编码,,,,的基因,,,,,发生错义突变使精氨酸变为谷氨酰胺，带有此突变的纯合子病人出现溃疡、非胰岛素依赖型糖尿病、骨质疏松症以及干燥综合征，,,,,表达减少，同时,,,,活性严重降低，中性粒细胞表面,(选择素配体表达减少【,,】。,(,，,,,,,在移植免疫排斥反.