[doc格式] 04方案治疗小儿EB病毒相关性噬血细胞综合征

[doc格式] 04治疗小儿EB病毒相关性噬血细胞综合征 04方案治疗小儿EB病毒相关性噬血细胞综 合征 ? 56?堡塑幼临床医学杂志(电子版)2009年6月第5卷第3期ChinJObs/Gyne8LPediatr(ElectronicVersion),June2009,Vo1.5,No.3 噬血细胞综合征一O4方案治疗’bJLEB病毒 相关性噬血细胞综合征 薛红漫岑丹阳夏焱梁立阳吴葆菁李文益 【摘要】目的观察以噬血细胞综合征 (hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)一04方案为基础 治疗儿童EB病毒(epstein—barrvirus)相关性噬血细胞综合征(epstein—barrvirushemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV—HLH)的疗效.方法采用回顾性法分析2005年4月至2008年4月本科 12例确诊为儿童EB病毒相关性噬血细胞综合征患儿的临床特点,总结其治疗结果及转归情况.EB病毒 感染的诊断,根据EB病毒血清抗体和(或)EB病毒一DNA呈阳性确诊.噬血细胞综合征的诊断依据噬血细 胞综合征一O4方案.噬血细胞综合征的治疗方法按噬血细胞综合征一O4方案,遇效果不佳或有药物不良反 应时适当改良,如以表鬼臼毒噻吩甲基苷(VM26)代替噬血细胞综合征一O4方案中的鬼臼乙叉苷(VP16), 以吗替麦考酚酯(cellcept,骁悉)代替环胞素A(CsA),吗替麦考酚酯+环胞素A代替鬼臼乙叉苷等.结果 ?临床表现:12例EB病毒相关性噬血细胞综合征患儿均表现为持续高热,脾大,血细胞减少;1例出现 抽搐;8例患儿血清铁蛋白?500mg/L;6例三酰甘油?3.0mmol/L;5例纤维蛋白原?1.5g/L;8例外周 血自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞数量降低;所有患儿骨髓细胞涂片,均可见噬血细胞现象.?治疗反 应:所有患儿中,1例确诊后放弃治疗;对接受治疗的11例患儿的中位随访时间为17个月(10,36个月). 治疗早期阶段:】1例患儿完全缓解(completeremission,CR),平均中位随访时间为21d.其中,1O例患儿 的完全缓解时间为14d,42d.1例采用规则鬼臼乙叉苷治疗后,反复复发,至治疗后的第112天,仍未缓 解,改用表鬼臼毒噻吩甲基苷+吗替麦考酚治疗后,于治疗后的第l18天完全缓解,其后一直持续缓解 (continuecompleteremission,CCR).维持治疗阶段:1例于治疗后第l1个月复发,后失访;1例完成全部 治疗停药后第11个月复发,现仍在治疗中.迄今,其余9例患儿的持续缓解时间为9,32个月.其中,8 例患儿已停药观察,停药时间达1,19个月.结论儿童EB病毒相关性 噬血细胞综合征大多可通过采用 噬血细胞综合征一O4方案的免疫化学治疗有效控制,对于使用鬼臼 乙叉苷效果不佳的患儿,可改用表鬼臼 毒噻吩甲基苷,表鬼臼毒噻吩甲基苷+吗替麦考酚替代,对于不能耐 受环胞素A或疗效不佳者是另一可行 的选择. 【关键词】噬细胞综合征;组织细胞增多病;噬细胞综合征一O4方案; 儿童 TreatmentofEBV—HemophagocyticLymphohistiocytosisWithHemoph agocyticLymphohistiocytosis-04 Protoco1.XUEHong—man,CENDan—yang,XIAYan,LIANGLi—yang,WUBao—jing,LIWen—yi. DepartmentofPediatrics,SecondAffiliatedHospital,SunYat—SenUniversity,Guangzhou510120, China.(Correspondingauthor:LIWen—yi,Email:liwenyisums@yahoo.COm.cn) [Abstract]ObjectiveToevaluatetheefficiencyofHLH一 04protocolonchildrenwithEBV- hemophagocytic1ymphohistiocytosis(EBV—HLH).MethodsTheclinicalfeatures,ratesoftherapeutic responseandprognosisof12childrenwithEBV—HLHwhichwerediagnose dandtreatedinthedepartment ofPediatrics,SecondAffiliatedHospital,SunYat—SenUniversityduringA pril2005toApril2008,were retrospeetivelvanalyzed.AllpatientsfulfilledthediagnosticcriteriaforEBV—HIHaccordingtothe HIH一 04protocol,namely,positivityfortheEBVgenomeandpositiveanti—viralanti bodyintheblood.The therapeuticprotOCOlwasbasedontheHLH一 04protocolwithsomechangesiftheeffectwaspoorortheside effectsofdrugswereserious,suchasteniposideinsteadofetoposide,cellceptinsteadofcyclosporineA,or cellcept十cvclosporineAinsteadofetoposide.Results? Clinicalfeatures:Allthe12EBV-HLHpatients hadpersistenthyperpyrexia,splenomegalyandhematocytopenia.1hadconvulsion.Serumferritinin8cases wasover500mg/L,triacylglycerolin6caseswasover3.0mmol/L,fibrinogenin5caseswaslessthan 1.5g/L,theamountofthenaturalkillercellin8caseswasdecreased,andthehem0phagocytosiswasfound 作者单位:510120广州,中山大学附属第二医院儿科 通讯作者李文益(Email:liwenyisums@yahoo.COlTt.on) ? 论着? 中华妇幼临床医学杂志(电子版)2009年旦箜鲞箜塑堕!鱼!塾!!!兰! 兰!:生!!!:!:!!:!::!!!: in12casesofbonemarrowbiopsyexamination.? Treatmentresponse:1patientquitthetreatmentafter finaldiagnosis,andthemedianfollow—uptimeoftheother11patientswere1 7months(10,36months). Duringtheear1ystageoftreatment,themediantimeforcompleteremission(CR)was21days.10achieved completeremiSSionatthe14th, 42thday,1couldnotachieveremission(NR)after112days,but teniposideandcellceptwasgivenandthepatientachievedcompleteremissionatday118andkeptcontinue completeremission(CCR)finally.Duringthemaintenancestage,9patientsachievedcontinuecomplete remissionandtheircontinuecompleteremissiontimewas932months.And8caseswithdrewdrus,the timeofdrugwithdrawa1were1, 19months,1patientlostfollow—upafter11monthsoftreatmentbecause ofrelapse.1patientrelapsed10monthslaterafterdrugwithdrawal,whowasreceivingdrugtreatment subsequentlv.ConclusionMostofEBV—HLHchildrencanbeeffectivelycontrolledbyimmunochemical theraDybasedOntheHLH一 04protoco1.Etoposidecanbereplacedwithteniposideifitseffectisbad;and cellceptisanotherfeasiblechoiceforthosewhoarenottolerantCsAorcannota chievegoodeffect. 【Keywords1hemophagocyticlymphohistiocytosis;histiocytosis;hemopha gocytic lymphohistiocytosis一04(HLH一04);child EB病毒(epstein—barrvirus,EBV)相关性噬血细 胞综合征(epstein—barrvirus—hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV—HLH)为一种继发性噬血 细胞综合征(hemophagocyticlymphohistiocytosis, HLH),如不立刻治疗,患儿死亡率很高口].2006年李 文益等曾报道采用HLH一04方案1年余成功治愈5例 HLH患儿.本研究总结2005年4月至2008年4月 3年中应用该方案及某些改良措施治疗12例儿童 EBV—HLH的结果,现报道如下. 1和方法 1.1诊断标准 对本组所有患儿的诊断均符合国际组织细胞协会 HLH一04诊断指南[及EBV—HLH的诊断标准. 即采用PCR方法在患者血液中发现EBV阳性基因表 达,原位点杂交方法证实壳抗体(VCA)一IgG(+). 1.2临床资料及临床特点 本研究选择12例2005年4月至2008年4月在 本科确诊为d’JhEBV—HLH患者,其中男性患儿为9 例,女性为3例;年龄为5个月,12岁,平均年龄为4 岁.本组患儿均无HLH家族史. 本研究l2例患儿均有持续高热(热程为7d,45d) 症状.其中,脾大为9例(3.0cm,7.5cm).12例患儿 均伴血细胞减少,血红蛋白(Hb)为(50,101)g/L,白细 胞(WBC)为(0.68,3.95)×10./L,血小板(Pit)为(2-- 267)×10./L.其中,8例血清铁蛋白(serumferritin, SF)?500mg/L,6例三酰甘油(triglyceride)? 3.0mmol/L,5例纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)? 1.5g/L,8例外周血自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞 数量降低,所有患儿骨髓细胞涂片均可见噬血细胞现 象.1例出现抽搐,头颅核磁共振成像(MRI)及脑脊液 (cerebrospinalfluid,CSF)检查无异常(表1). 1.3病原学分析 采用荧光原位杂交血清学检测分析EB病毒抗 体:VCA—IgG/IgM,早期抗原(EA)IgG和EBV核抗 表112例EBV-HLH患儿的临床特点 Table1Clinicalfeaturesof12patientswithEBV—HLH LDH:乳酸脱氢酶(1actatedehydr0genase);BM:骨髓(bonemarrow) 妇幼临床医学杂--I=(电子版)2009年6月第5卷第3期 ChinJObs/Gyne8LPediatr(ElectronicVersion),June2009,Vo1.5,No.3 原(EBNA)IgG滴度及采用时实PCR方法检测血清 EBV—DNA. 1.4治疗方案 本治疗方案分为早期治疗和维持治疗两个阶段. 早期治疗时,所有患儿按照HLH—O4方案:地塞米 松(dexamethasone,DXM)起始剂量为第1,第2周口 服10rag/(m?d),第3周起每2周减]/2量至第8 周停药;第1,第2周鬼臼乙叉苷(etoposide,VP16)剂 量为每次为150mg/m,每周2次,第2周后改为每周 1次至第8周;同时开始口服环孢素A(CsA)治疗,从 第9周开始的维持治疗包括每2周连用3dDXM [1orag/(m?d)]+VP16(150mg/m),每2周1 次,然后,继续口服CsA,总疗程为52周.早期治疗 后,评价治疗结果显示,临床症状和体征明确消失,实 验室检查正常,包括影像学和骨髓噬血细胞检查消失 为完全缓解(completeremission,CR);患儿有持续发 热和其他HLH症状,异常高SF或骨髓中仍有噬血细 胞为部分缓解(partialremission,PR),可继续给予原 方案或改用表鬼臼毒噻吩甲基苷(teniposide,VM26) 每次150mg/m.,每周1次+吗替麦考酚(cellcept, MMF;骁悉)(25,30)rag/(kg?d)口服治疗,直至 CR.部分患儿给以更昔洛韦(荷普欣)清除EBV治 疗. 2免疫化学治疗结果 第3周改用cellcept,患儿耐受良好).在8周的早期 治疗阶段,这7例患儿均CR(14d,25d);目前病例3 尚在维持治疗中,持续完全缓解(continuecomplete remission,CCR)已达9个月.其余病例已停药观察 1,19个月,无一例复发.2例(病例2和7)分别在治 疗第2,第3周持续高热,肝,脾进行性增大,肝功能急 剧恶化,遂将VP16改为VM26,均于2周后(第30, 第42天)CR,其后一直予VM26化疗,目前病例7已 停药5个月.病例2在准备停药前(11个月时)复发, 家人放弃治疗,失访.病例10为1岁男孩,予HLH— O4方案9周后仍未缓解(noremission,NR),且在第 16周前反复复发,将VP16改为VM26,并加用 cellcept,于第17周时CR,目前已随访32个月,停药 17个月.病例6已随访36个月,诊断为”EBV慢性 活动性感染(CAEBV),EBV—HLH”予HLH一04方案 诱导5d,体温正常,肝,脾缩小,1个月后CR.该病例 曾在病程第7周时,因外周血CD.异常升高予CD.单 克隆抗体(美罗华)治疗一次后,出现骨痛,发热,皮疹 等未再用药,2个月后,外周血CD.降至正常;病程8 个月时,曾发热,肝,脾大,考虑为”CAEBV”,开始加用 cellcept,于病程第11个月时HLH复发,家人不同意 行造血干细胞移植,再行HLH一04方案治疗(以VM26 代替VP16),并给予兔抗胸腺球蛋白(即复宁,兔 ATG),但出现超高热,剧烈骨痛,血压波动等对即复 宁难以耐受的不良反应而停药.因VP16与VM26累 12例EBV—HLH患儿的免疫化学治疗结果(表积剂量已分别达4500mg/m.及2700mg/m,虽病 2)显示,7例(病例3,5,8,9,11,12)确诊后即按情仍反复,于31个月时停止使用VP16与VM26,采 HLH一04方案给予VPl6+DXM化疗,同时口服CsA用每周3次肌内注射a一干扰素(interferon,INF)及 (病例4因服用CsA引起难以忍受的双足痛,于治疗DXM治疗3d,目前CCR达3个月. 表212例EBV-HLH患儿的免疫化学治疗结果 Table2Resl】1tsoftheimmI】nochemica1treatmentof】2C8seswithEBV—HI,H 病例编号早期治疗方案CR时间(d)维持治疗方案结果 1放弃 2HLH043WNR VP16一VM262周CR 3HLH一04 4HLH04(+荷普欣) 第3周CsA致双足痛,改用MMF 5HIH一04 6HLH一04 HLH一04(+更惜罗韦)2周NR VP16一VM262周CR HLH04 HLH04 HLH一049周NR 16周前反复复发 VP16一VM267周+MMF HIH一04(+更惜罗韦) HLH一04 42HLH一04(VM26) 3OHLH一04(VM26) 17HLH一04 21HIH一04(CsA+MMF) 17周HLH一04(CAs十MMF) 14HLH一04 25HLH一04 11个月复发,后失访 随访1O个月,CCR9个月 随访31个月,停药19个月 随访31个月,停药19个月 随访36个月,11个月起反复复发及 CAEBV,予VP16十VM2631个月,NR,改 用a-INF 随访17个月,停药5个月 随访13个月,停药<1个月 随访13个月,停药<1个月 随访32个月,停药17个月 随访19个月,停药4个月 随访13个月,停药1个月 OOOO HHHH LLLL HHHH 411O l223 中华妇幼临床医学杂志(~)2009年6月第5卷第3期ChinJObs/Gy— ne — &Ped— iatr(ElectronicVersion)— ,June2009,Vo1.5,No.3 性差的患儿,HLH一04治疗方案中并未提出替代药物. Cellcept可高效,选择性地抑制鸟嘌呤核苷酸的经典 与欧美国家家族性HLH居多不同,日本,台湾等的合成途径,对淋巴细胞有高度选择作用,抑制淋巴细胞 文献资料显示,亚洲国家HLH患者中1/2为EBV相增殖和抗体产生[1引.本组患儿中,1例不能耐受 关.本研究对12例EBV-HLH患儿的诊断,均与国际组CSA,1例应用HLH一04方案4个月不能CR,故尝试 织细胞协会的HLH-04诊断标准?吻合,同时,通过PCR改用或加用cellcept治疗,患儿耐受较好,并获CCR. 方法或原位点杂交方法证实与EBV感染相关.本研究结果显示,早期采用HLH一04免疫化学治 过去认为],EBV—HLH是一种反应性,多克隆淋疗方案治疗EBV—HLH能获得较好疗效.对于VP16 巴组织细胞增殖性疾病,无需行增强化疗.但近年实不敏感的难治性EBV—HLH患儿,可酌情使用VM26, 验室和临床观察发现],很多EBV—HLH为单克隆来控制病情.对于各种原因不能使用CsA的病例,可以 源,对含VP16的治疗方案反应好.本研究12例改用cellcept替代. EBV—HLH中,7例(58.3V0)在治疗之初即采用以龛睾古击} VP16为基础的免疫化学方案,均于4周内CR,停药 1,19个月无复发.Imashuku等[73建议,对于VP16H小J,HorneAC,Ai.M?HLH2004:Digiand 治疗8周PR的患儿,应给予更强的化疗,但未提出具P幽Blo.ic,2oo7,48(2):24.13. 体方案.VM26与VP16一样,作用于DNA拓扑异构2YamashitaN,KimurH,MorihimaT.Vir.l0gica1aspects0f 酶1IE83,VM26的作用强度为VP16的5,1O倍.本Epstein—Barrvirusinfection?AcaMedOksyama,2005,5.(0): 研究对难治或反复复发的4例病例改用VM26替代3 ,Hzw,cDY,Ttt.fh.phg..yti VP16进行治疗,2例已分别停药5个月和17个月,表lymph0histi.cvt0siinchildrenithHLH一04Protoco1.JApp1 明对于部分难治或耐药的患儿,以VM26代替VP16ClinPractPediatr,2006,21(15):989—990. 能提高疗效,改善预后.Eh于本研究病例数少,尚需进hukus?ukm把 一 步观察,积累资料.Reonco1/Hmt.1,2oo2,44(3):259—272. EBV—HLH有时很难与CAEBV相区别,且二者5ImashukuS,KuriyamaK,SakaiR,Ptn1.Trearmentofepstein一 可并存,因此增加了治疗难度[g].本研究病例6在病barrvirus-associatedhephagocy”clymphohistiocy?V- 程中,即表现为持续CAEBV和EBV—HLH反复复diain “ yo . ung . a 1 d , u 2 l . ts . : 3, A 41 r ( ep 2 o ) r _10 tf 3 ro _10 m 9 t . heHLH?m? 发,对加强化疗及免疫抑制治疗效果均不佳,因家人不 6L.js,KgJH,L.GK,1.Successf1tttof.psli” 同意,未进行干细胞移植治疗.而其VP16和 VM26barrvirus—associatedhemophagocyticlymphobistiocytosiswith 使用,累积剂量已达720omg/m2,为避免第二肿瘤等HLH-94p s ro , o T c . ol.JKor T ea ,:ii.,v 发生,目前,该患儿仅采用每周肌内注射3次a—INFp.fpatitithpstin-birus-associatedhemophg0cyti. [剂量为每次(5,lO)×10u],同时每2周口服DXMlympbohistiocytosis.Haematologica,2004,89(2):183188. 3d(剂量为10mg/m),最近一次CCR达3个月.0si?V,NgiAS,K”JK,ea1.P1n卜basedanticancer Lin等口.”报道,采用a—INF及甲基强的松龙成功治疗” Bi. les: . A M chem ci”;mpon 1例EBV+单克隆T细胞大量扩增伴CD5下调的179ImashukuS.Clinica1featuandtreatmentstrat娌iesofEpstein一 个月EBV—HLH女性患儿证实,治疗后扩增的T细胞 associatedhemophagocyticlymphohistiocytosis.Crit Barrvirus— 被清除.a—INF在EBV—HLH治疗中的地位和作用尚10:ievMOnTc,ocHhema.0H2,.44(3c)J:,Mi..i..f 倚进一步 明.EBV+m0n0clonalTce11swithCD5downregulationinEBV— CSA因具可抑制细胞毒T细胞的激活和抑制associatedhaemophagocyticlymphohistiocytosis.JClinPathol, Thl细胞合成细胞因子的作用,过去当HLH治疗出..’.’’:.一..? 现粒细胞减少时,推荐在停用化疗药物的同时快速而? .H U.F .alA...p 短期静脉输注CSA,以控制患儿细胞因子的过度释2005,82—88. 放,恢复粒细胞计数,从而使化疗安全进行,并获更好 12BuellC,KooJ?Long—termsafetyofmycophenolatemofetiland 疗效O在HLH一04方案中,csA地位加强,在早期cydp.”:A ( r 收 ev 稿 iew 日 . 期 JD .2O ru . g 9 s 一 佃h 日 , 期 7(8 _20 ): O9_ 74 o3_ 1-7 2 4 3 8, )治疗一开始便被加入其中引 .但对于不耐受或依从…… 薛红漫,岑丹阳,夏焱,等.噬血细胞综合征一04方案治疗小儿EB病毒 相关性噬血细胞综合征[J/cD]. 中华妇幼临床医学杂志: 电子版,2009,5(3):272—276