黄芪生脉饮分离重组技术研究

黄芪生脉饮分离重组技术研究 浙江工业大学 硕士学位论文黄芪生脉饮分离重组技术研究 姓名:郭涛 申请学位级别:硕士 专业:微生物与生化药学 指导教师:应国清王鸿 20080401 黄芪生脉饮分离重组技术研究 摘要 本文以黄芪生脉饮为研究对象，通过查阅文献资料和初步的抗氧化清除自由基实验明确组成复方的四味中药有效部位。四味药石油醚、乙酸乙酯和水提取部分抗氧化半抑制率浓度，,,,值分别为黄芪:,,,(,,，,,(,,，,,(,, ,,,,,，党参:,,,(,,，,,,(,,，,,,(,, ,上,,,,，麦冬:,,,(,,，,,(,,，,,(,, ,,,,,，五味子:,,。,,，,,(,,，,,(, ,,,,,。明确了五味子的有效部位为木脂素，黄芪有效部位为黄芪多糖和黄芪皂苷，麦冬有效部位为麦冬多糖，党参有效部位为党参皂苷。 通过正交实验确定单味中药有效部位最优分离工艺。采用,,,,法来检测五味子中五味子醇甲和五味子乙素的含量;,,,,(,,,,法来检测黄芪皂苷含量;苯酚(硫酸法测定多糖含量;香草醛(硫酸法测定总皂苷含量。实验结果:黄芪多糖最优提取工艺为,倍水,,,?提取,小时，,倍乙醇沉淀，所得的黄芪多糖含量为,,(,,,;黄芪甲苷最优提取工艺为,倍,,,乙醇提取,小时，经过,,(,型大孔树脂,倍柱体积的,,,乙醇液洗脱，黄芪甲苷的含量达到,(,,,,;麦冬多糖最优提取工艺为,倍水,,?提取,小时，,倍乙醇沉淀，所得的麦冬多糖含量为,,(,,,;党参多糖最优提取工艺为,倍水,,?提取,小时，,倍乙醇沉淀，所得的党参多糖含量为,,(,,,;五味子提取最优工艺定为,倍,,,乙醇提取,小时，五味子醇甲和五味子乙素的含量分别为,(,,,,和,,(,,。‟ 以黄芪生脉饮汤剂为参照，进行中药方剂有效部位和剂量重?椤,谰荩玻埃埃狄?渖 鲆 煞脚湮椋 砑踊栖危 皇笛樯杓聘饕?呐浔龋 笫笮募】寡趸 使 趸 种剖笛楹停裕蹋眉觳馐笛槿范ㄖ刈榛栖紊 鲆 钣殴ひ瘴 掷牒蟮幕栖危何逦蹲樱郝蠖 旱巢嗡奈吨幸?闹柿勘任 常海矗海担海保 种坡饰 担福 梗ィ 哂诨栖紊 鲆 曜计返囊种坡剩 锏剑玻埃埃蛋嬉?涞闹柿勘曜肌,丶 剩夯栖紊 鲆 掷胫刈椋 柿勘曜?,,,,，,, ,, ,,, ,,,,,,,，,, ,,, ,,,,,江,，,,,，,, ,, ,,,,,,，—,,,,,,,，,，, ,,,,,,,, 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中成药是指由中药材按一定治病原则配方制成各种不同剂型的，随时可以取用的现成中药制品，如各种丸剂、散剂、冲剂等。中成药是我国历代医药学家经过千百年医疗实践创造、的有效方剂的精华。中成药制造指直接用于人体疾病防治的传统药的加工生产。目前我国中药中应用较多的主要是经加工生产后的中成药。将中药制成三效(速效、长效、高效)、三小(毒性小、副作用小、用量小) 、三便(储存方便、携带方便、服用方便)的中成药是发展现代中药的必由之路【,,。,(,(,中成药分类 中成药主要包括以下三类:一、用中药传统制作方法制作的各种蜜丸、水丸、冲剂、糖浆、膏药等中成药;二、用现代制药方法制作的中药片剂、针剂、胶囊、口服液等;三、专作治病的药酒。,(,(,传统中成药优缺点 传统中成药的优点是现成可用、适应急需、存贮方便、能随身携带、省去了煎剂煎煮过程、消除了中药煎剂服用时特有的异味和不良刺激等。缺点是药的成 浙江工业大学硕士学位论文 分组成、药量配比一成不变，不能灵活多变、随症加减，另外近年来，有关中成药引起的毒性反应及过敏反应也有报道，如朱砂安神丸口服可引起口腔炎、蛋白尿及严重的药源性肠炎:黑锡丹久服可致严重铅中毒;牛黄解毒片口服可引起过敏性血小板减少、过敏性膀胱炎和过敏性皮炎;口服羚翘解毒丸或银翘解毒丸可引起严重的过敏性休克。这些反应虽都较为少见，但一旦发生，病情都较严重。,(,(,中成药现代工艺方面简介 目前，中成药一般采用全方或几味中药水煎和(或)醇提而成。 用现代技术的眼光看，中药水煎醇提工艺常发生各种不利于中成药质量的化学变化〔,,，单味中药在长时间的加工过程中可能会发生药性的改变，方剂的化学成分在组成和剂量上也发生了改变，使制成的中成药难以发挥良好效果。现有中成药虽然保留了方剂的药材组成，但生产工艺中发生的一切变化，足可使方剂有其名而无其质，生产的中成药最终疗效不如汤剂，达不到理想的要求。,(,(,(,现行工艺技术已不能满足要求 中药的化学组分从极性而言，包括极性、中等极性、非极性的化学成分。由于水是极性溶剂，故汤剂中的有效组分虽然也包含极性、中等极性、非极性的化学成分，但主要是中等极性和极性成分，非极性的化学成分相对较少。现代研究证明，对不同的中药而言，其有效组分有的是极性成分，有的是中等极性或非极性的化学成分，或者是各类成分的组合。水制得的汤剂，并不一定能将有效成分充分应用，只不过由于水价廉易得，故汤剂是最容易应用的剂型。随着制药工程技术的发展，中成药生产工艺已经普遍采用水、醇相结合的提取工艺技术，使中成药走向工业化生产。但中成药及成方制剂，仍存在临床疗效不及相应的汤剂，疗效不稳定，质量波动大等问。其中原因之一在于中药方剂是多成分的综合药理作用的结果，而众多的药效成分在制剂工艺过程中实际发生了许多变化，如醇提工艺改变了众成分的配比，长时间的加热和干燥产生了化学变化、精制与成型工艺改变了有效成分 发挥作用的理化环境、水提加醇提工艺也不一定得到原中药的有效成分和药理作用。中药在生产工艺过程中药性和处方化学物质组成有可能发生改变，影响产品的质量，降低临床疗效。由此可见，现有的中成药所设计的制备工艺，缺乏整体的思维和概念，并不能有效地优化工艺，中成药的质量也不能有效地提高。 , 浙江工业大学硕士学位论文,(,(,(,提取物重组复方，中成药质量才能相对稳定 从传统的汤、散、丸、膏发展到现代的片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、口服液，中成药的发展经历了一个漫长的过程，每一阶段的发展均与当时的科学技术水平相关。现代科技水平与古代的科技水平已不可同日而语，古代对中医药的认识只是我们对中成药进行现代研究与发展的重要参考资料。近代中成药工艺和质量的研究，往往专注于模仿中药传统制药过程的形式和方法，对现代中成药生产的特点却缺乏足够的关注，例如以为采用水煎形式就能保持汤剂的疗效，中成药处方不论采用何种溶剂和方法生产均要保持原汤剂的处方。事实上，汤剂中药性成分的组成和剂量才是中成药研制应引为参照的基准，至于是水煎还是醇提，是分煎还是合煎，只不过是实现这一临床有效的“众成分库”的手段之一而已。硬性坚持原汤剂药材处方的前提下，改变溶剂和提取方法，所得到的药性成分在组成和剂量上往往与原汤剂相去甚远，恰恰违背了中医用药的本意。 与这种机械的形而上学做法相反，以汤剂的药性成分组成和剂量为基本参照，大胆采用现代科技进行工艺创新，才是对中药方剂的真正继承，而且也是进一步发展和提高中药临床疗效水平的合理起点,,。,，,(,结语 目前采用现代技术分离单味中药的有效组成以汤剂为参照，进行中成药方剂化学组成和剂量重组，是中药发展的创新思路。,(,中药分离重组研究进展,(,(,前言 中药的提取分离自古有之，中药汤剂将药材炮制入药制成饮片，其目的是为了控制原药材的成分组成，再通过煎煮将植物中的药用成分用水提取出来，与药渣分离。 现代中成药的水醇提取工艺也是一种简单的分离工艺。现有的中成药生产工艺从现代科学技术的角度来看，分离是不理想的，无法实现药品安全、有效、稳定、可控的技术要求。,(,(,中药分离重组成功范例 , 浙江工业大学硕士学位论文 虽然中国的中药分离重组研究才刚刚起步，但同为植物来源的食品与国外草药制剂，已有部分分离重组的成功范例，如速溶咖啡和银杏叶制剂的制备。 速溶咖啡:早期，咖啡是采用生咖啡烘焙生香后，加水煎煮而成饮用。但随着工业的发展，如今的速溶咖啡制备工艺过程包括:咖啡豆烘焙生香，先利用,,,—,,, ,,艺抽提香气成分，再通过改变,,,(,,,工艺条件抽提咖啡碱。提取剩下的咖啡渣用水加热提取后，再用喷干制粉分离得到香气成分、提神成分咖啡碱和水溶性成分再重组成速溶咖啡。咖啡传统采用水煮，但工业化生产并不是完全水煮，而是根据成分的性质，采用不同的工艺迸行分离后，再仿咖啡传统工艺制得的饮品味道、化学进行重组。倘若速溶咖啡仅以简单的仿传统工艺水煮浓缩干燥而成，或以提神成分咖啡碱为指标的醇提工艺溶缩干燥而成，就不会有今天的市场。 银杏叶制剂:银杏是用于治疗心脑血管疾病的草药，德国人通过分离出银杏内酯、银杏黄酮，并除去有毒成分银杏酸，按药理作用重组成,,,,,,制剂。该制剂已进入中国市场，年销售额为,,亿元相当于中成药出口的总额。中国的银杏叶制剂均采用粗的水提、醇提工艺，在某一指标性成分(如黄酮)大大超过,,,,,,制剂，但无法稳定其化学成分，时高时低，也无法说明其药理作用好。无法达到安全、有效、稳定、可控的质量要求。,(,(,展望 从上述认识出发，要进一步提高现代中成 药质量和技术水平，的确有必要引进和应用制药工程共性的现代技术，使中药的药性成分在提取分离过程中尽可能减少破坏，提高提取率和分离率。但这些技术只是手段，如果不走出盲目模仿传统汤剂提取形式的思维误区，其应用空间是极为有限的。因此更重要的还在于深入研究中药方剂配伍的科学性和中药有效成分的组成及药理特性，从而落实新技术应用于“取其精华，弃其糟粕”的目标指向，使现代中成药在现代科学技术条件下实现对传统方剂进行全新形式的分离重组。换言之，我们应追求的不是“形似神不似”，而是“神似形不似”。具体地说，所谓新的“分离重组”主要思路是:根据复方中各单味药材的品种、化学组成、组方特点，合理采用现代技术，获取复方多种化学组分，以传统汤剂为参照、单味中药的有效组分为组方成分，进行组成和剂量的拟合优化研究，为高水准开发中药新药奠定多学科前期研究工作基础。 , 浙江工业大学硕士学位论文 这里特别说明的是方剂重组的化学物质应是药效物质及其对药效有影响的相关 物质，不一定是已知的成分或单体，中药的水溶性成分也是分离重组的重要部分。 分离重组的目的是为了将中药药效成分依不同成分的理化特性，采用现有的工业 化技术最合理地提取出来，根据中医药理论和汤剂的化学药理特性进行各有效部 位的化学和药理特性研究，重组中药的各有效部位，从而实现中成药的安全、有 效、稳定、可控。 开展中药分离重组工程研究，将有助于使现代中成药制备从对传统汤剂过程亦步亦趋的盲目类比中解脱出来，摆脱“中药剂型改革”进退失据的尴尬局面，使中成药工艺、剂型、质控等技术的发展获得广阔的创新空间，从理论基础层次提高中成药的技术水平，促进中成药生产从劳动密集型转变为技术密集型【,,。,(,黄芪生脉饮中四味中药研究进展,(,(,前言 传统的生脉饮复方由人参、麦冬、五味子三味药组成，即生脉饮(人参方)。由于人参比较稀缺，于是有人用党参代替人参，即生脉饮(党参方)。 黄芪生脉饮组方是在经典方生脉饮(人参方和党参方)的基础上研究，调整为黄芪生脉饮(由黄芪、党参、麦冬、五昧子)，具有益气滋阴、养心补肺之功效，增强了补气和健脾功效，能显著改善气阴两虚型冠心病所引起的各种症状，适用于气阴两虚、心悸、气短的冠心病患者【,】。,(,(,黄芪生脉饮及生脉饮的研究概况,(,(,(,生脉饮简介 中华人民共和国药典,,版记载的生脉饮制法:红参,,, ,、麦冬,,, ,和五味子,,, ,粉碎成粗粉，照渗漉法提取，用,,,乙醇做溶剂，浸渍,,小时后进行渗漉，收集漉液约,,,, ,,，减压浓缩至约,,, ,,，放冷，加水,,, ,,稀释，滤过，另加,,,糖浆,,, ,,及适量防腐剂，并调节,,值至规定范围，调整总量至,,,, ,,，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌即得。药典方法制得的生脉饮为黄棕色至红棕色的澄清液体，久置可有微量浑浊;气香，味酸甜、微苦吲。,(,(,(,黄芪生脉饮简介 , 浙江工业大学硕士学位论文 黄芪生脉饮在中华人民共和国药典上未见记载。目前的制法是在,,版药典记载的生脉饮中加入一味黄芪。黄芪具有较强的补气功效，使的新制成的黄芪生脉饮就比原生脉饮具有更强的补气和健脾功效，能显著改善气阴两虚型冠心病所引起的各种症状，适用于气阴两虚、心悸、气短的冠心病患者。,(,(,(,黄芪生脉饮的药理学研究 目前，国内外对中药的研究主要集中在单味药材的有效部位提取及其活性鉴定上，而对中药复方研究的较少。 吕圭源等通过研究黄芪生脉饮有效部位对心肌缺血大鼠血清中,,、,,,、,,,三种酶的影响，认为黄芪生脉饮的有效部位通过降低,,、,,,活力而改善垂体后叶素所致 的急性心肌缺血损伤，其有效部位具有益气养阴、养心复脉的功效【,】。 陈素红研究发现黄芪生脉饮的有效部位等明显升高缺血心肌,,，(,，(,,,,,,、,,,，,,,,，(,,,,,活性，减少,,,，流，从而缓解对心肌结构和功能造成的损伤【,】。 林斌、朱华东等发现黄芪生脉饮能显著缩小在体猪急性心肌缺血模型的心肌梗死范围，改善心脏血流动力学紊乱。认为可能与黄芪具有明显的增强心肌收缩力，对心肌缺血及缺血再灌注损伤具有明显的保护作用有关【,,。 雷载权、黄泰康等发现党参、麦冬、五味子等还具有提高机体免疫力、扩张外周血管、促进红细胞生成及抗心律失常等作用，在改善急性心肌缺血后的血流动力学紊乱、缩小心肌梗死面积等方面与黄芪有协同作用【,一。 孔繁智、朱宁奇等通过临床观察发现黄芪生脉饮能显著改善冠心病气阴两虚证所引起的各种症状，对胸闷胸痛、心悸心慌、气短气急、倦怠懒言、头晕目眩等症状改善尤为明显【,,,。,(,(,展望 黄芪生脉饮是在我国流传已久的经典方生脉饮的基础上该良而来，具有更好的降低心肌耗氧量，抗心肌缺血，增强心肌收缩力及改善心脏血流动力学等作用，适用于气阴两虚、心悸、气短的气阴两虚型冠心病患者。目前对黄芪生脉饮的研究已经成为热点，但复方作用机理复杂，目前尚未阐明黄芪生脉饮对心肌缺血保护的作用原理。相信不久的将来，随着研究的深入，黄芪生脉饮起主要作用的机 , 浙江工业大学硕士学位论文 理必将被人们所认识，黄芪生脉饮将作为治疗心血管疾病的新药给广大患者带来 福音。 ,(,黄芪生脉饮中四味中药研究进展 ,(,(,五味子研究进展 ,(,(,(,五味子概况 五味子〔,;,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,〕别名南五味子、香苏、红铃 子等，木兰科多年生落叶藤本植物。五味子果实有益气生津，敛肺滋肾，止泻，、涩精，安神的作用，可治久咳虚喘，津少,:,干，遗精久泻，健忘失眠等症【,,】:药 理实验表明，它能调节中枢神经系统的兴奋和抑制过程，促进肌体代谢，调节胃 液和胆液分泌，有抑制肝炎恢复期转氨酶升高的作用【,,,。 ,(,(,(,五味子的化学成分及药理作用 (,)木脂素 木脂素是五味子的主要有效成分，含而常用作检测的成分是五味子甲素、五 昧子乙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙等„, ,,。 五味子木脂素的药理作用涉及消化系统、中枢神经系统、心血管系统、生殖 ‟ 系统、抗氧化等方面【,,】。 五味子乙素能抑制实验性氧化损伤大鼠晶状体上皮细胞凋亡【,,】; 五味子乙 素能促进成骨细胞的增殖与分化【,,,。五味子酚能够明显改善离体供心延时保存 效果，实验组血流动力学、心肌肌酸磷酸激酶(,,,)、心肌乳酸脱氢酶(,,,)、 心肌超氧化物歧化酶(,,,)、过氧化脂质(,,,)、心肌线粒体,,,等各项指 标均明显优于对照组， 对大鼠心脏移植供心有保护作用【,,,。 (,)多糖 五味子总糖含量约,,，但相关研究比较少，大多只是采用水提醇沉工艺， 对粗多糖进行简单分级。 五味子粗多糖保肝利胆，„对四氯化碳中毒小鼠肝中丙二醛含量具有明显降 低作用，也能抑制小鼠肝匀浆脂质过氧化反应， 能促进正常小鼠的胆汁分泌和 部分肝切除后的肝再生【,,】。五味子多糖能够显著提高正常小鼠腹腔巨.