麦白霉素片变更药品规格(增加薄膜衣)制剂处方及工艺的

麦白霉素片变更药品规格(增加薄膜衣)制剂处方及工艺的 药品补充申请—5、10 申报资料5-2 变更药品规格(增加薄膜衣) 变更直接接触药品的包装或者容器(薄膜衣片增加铝塑泡罩包装) 制剂处方及工艺的研究资料 及文献资料 xxxx制药有限公司 20xx年03月 1 制剂处方及工艺的研究资料 1、处方 1.1 处方依据 《中华人民共和国药典》20xx年版. 1.2 处方组成 麦白霉素 1亿单位 淀粉 58.4g 10%混合淀粉浆 112.0g(含淀粉11.2g，聚山梨酯-80 200ml) 羧甲淀粉钠 7.24g 硬脂酸镁 1.45g 制成 1000片 1.3.包衣液处方 胃溶型薄膜包衣粉 7.78g 70%乙醇 70.02g 制成 77.8g 1.4 片芯处方筛选 1.4.1麦白霉素片(糖衣片)的处方及生产工艺 处方 麦白霉素 1亿单位 淀粉 58.4g 10%混合淀粉浆 112.0g(含淀粉11.2g，聚山梨酯-80 200ml) 羧甲淀粉钠 7.24g 硬脂酸镁 1.45g 制成 1000片 工艺规程 (1)称取麦白霉素原料药、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁分别过80目筛网。 (2)称取处方量麦白霉素原料药、淀粉，混合均匀。 (3)称取淀粉，量取聚山梨酯-80，加纯化水适量搅拌均匀，加沸腾纯化水制成10%混合 淀粉浆。 (4)加入处方量的10%混合淀粉浆搅拌5分钟，并高速制粒。 2 (5)将颗粒在100?烘干。 (6) 将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加处方量羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁混合均匀，制得半成品。 (7)半成品检验合格后，定片重，用直径为9.0mm的深凹冲头压片. (8)素片检验合格后，包糖衣。 (9)分别进行包装。 长期生产表明，该处方及工艺稳定，质量可控。 1.4.2麦白霉素片(薄膜衣片)处方筛选 薄膜衣片的生产过程决定了片芯必须具备足够的机械强度和良好的外观，同时成品应符合麦白霉素片质量标准，结合我公司长期生产麦白霉素片(糖衣片)的实际经验，拟采用湿法制粒压片法，在原有处方基础上设计了以下4个处方(见下表): 处方筛选表(g) 处方编号 处方1 处方2 处方3 处方4 成分 (糖衣片处方) 1亿单位1亿单位1亿单位1亿单位麦白霉素 (116.2g) (116.2g) (116.2g) (116.2g) 淀粉 58.4 20.0 糊精 58.4 20.0 蔗糖 58.4 18.4 112.0g 112.0g 112.0g 112.0g 10%混合淀粉浆 7.24 7.24 7.24 羧甲基淀粉钠 7.24 1.45 1.45 1.45硬脂酸镁 1.45 处方中淀粉、糊精及蔗糖为填充剂，10%混合淀粉浆为粘和剂，羧甲基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂。 按以上四个处方制成麦白霉素片后，对外观、崩解时间、脆碎度、溶出度等项目按中国药典20xx年版二部进行了检验，结果如下: 3 处方编号 处方1 处方2 处方3 处方4 检验项目 片面发暗，有水 外观 片面光滑 片面光滑 片面光滑 印 脆碎度 0.1 0.1 0.11 0.12 崩解时间 5分钟 18分钟 13分钟 10分钟 99.6 99.7 75.0 76.3 81.0 81.3 85.6 86.1 溶出度 99.4 99.3 77.1 75.6 80.6 80.8 84.9 85.4 99.1 99.9 75.8 76.2 81.2 79.6 85.1 85.7 由上表可知，处方1(原糖衣片处方)在外观、脆碎度、崩解时间及溶出度等项目上检测结果较其它三个处方好，故仍选择处方1(原糖衣片处方)作为该药的生产处方，选用直径为9.0mm的浅凹冲头压片。 2、工艺 2.1处方: 麦白霉素 1亿单位 淀粉 58.4g 10%混合淀粉浆 112.0g(含淀粉11.2g，聚山梨酯-80 200ml) 羧甲淀粉钠 7.24g 硬脂酸镁 1.45g 制成 1000片 2.2 工艺规程: 2.2.1 称取麦白霉素原料药、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁分别过80目筛网。 2.2.2 称取处方量麦白霉素原料药、淀粉，混合均匀。 2.2.3 称取淀粉，量取聚山梨酯-80，加纯化水适量搅拌均匀，加沸腾纯化水制成10%混合淀粉浆。 2.2.4 加入处方量的10%混合淀粉浆搅拌5分钟，并高速制粒。 2.2.5 将颗粒在100?烘干。 2.2.6 将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加处方量羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁混合均匀，制 4 得半成品。 2.2.7 半成品检验合格后，定片重，用直径为9.0mm的浅凹冲头压片. 2.2.8 素片检验合格后，包薄膜衣。 2.2.9 分别进行包装。 2.3 薄膜包衣 2.3.1 包衣粉及溶剂:包衣粉采用xxxx药用辅料有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉(批准文号为皖药准字F20030005);溶剂为70%乙醇。 2.3.2 包衣材料溶液的配制:(20000片，素片平均片重0.1975g) 包衣粉用量 ,片芯重量×4% (实际增重2.5-3%) ,3950g×4% ,158g 溶剂为 70%乙醇,包衣液浓度为10% 溶剂用量,158g?10%,158g,1422g 将70%乙醇1422g放入容器内，开启搅拌，将158g包衣粉缓慢加入，增加转速维持旋涡，搅拌30分钟，停止搅拌后放置，至泡沫消退为止，称重1.58Kg 2.3.3运用滚转锅包衣方法进行包衣:将称量好的片芯过筛，筛去细粉,称重: 3.95Kg。倒入高效包衣机内，开启主电机，转速控制在1-3转/分，开启热风，片芯预热至40-45摄氏度即可进行包衣，预热过程视粉尘情况间歇开启排风机。 2.3.4打开压缩空气阀，压力控制在0.3-0.4mpa, 同时将锅速调至5,8转/分,开启蠕动泵,进行喷雾,蠕动量根据片芯温度的高低随时调节,初时喷量大,以后逐减小,转速根据片芯情况逐步加快.温度降至37摄氏度时暂停喷雾,待温度升高后,再行喷雾(这样可防止片子粘贴,保证包衣质量)。雾的方向为片床的上1/3处，热风为片床的下1/3处;包衣过程密切注意片芯温度变化，维持在37?以上，45?以下，操作人员要随时观察片芯，掌握潮湿温度，以防异常现象的发生。(经考察，喷入包衣液900g。) 2.3.5 包完后将片子置晾片间干燥(40?)2小时，即得薄膜衣片。 2.4 三批小试技术数据: 批号 投料量 成品数量 收率 xx0504 20000片 18844片 94.2% 5 xx0505 20000片 18956片 94.8% xx0506 20000片 19004片 95.0% 平均 20000片 18935片 94.7% 2.5麦白霉素片(薄膜衣片)素片处方及工艺规程仍采用糖衣片的处方和工艺规程，仅将压 片所用冲头由深凹冲头改为浅凹冲头，其他不作调整。经小试、中试验证，麦白霉素片(薄膜衣)处方、工艺合理，质量稳定、可控，能够指导工业化大生产。 3、生产设备 序号 设备名称 设备型号 生产厂家 备注 1 高速混合制粒机 GHL-250 2 沸腾干燥机 FL-120 3 旋涡振荡筛 ZS-515 4 二维运动混合机 EYH-1500 5 旋转式压片机 ZP41A 6 高效包衣机 BG-02-125 7 铝塑包装机 DPP-250B 4、三批小试数据汇总表: 名称 xxxx制药有限公司 质量标准 xx0504 xx0505 xx0506 项目 本品为糖衣片或 薄膜衣片，除去包薄膜衣片，除去包衣薄膜衣片，除去包衣薄膜衣片，除去包衣性状 衣后，显白色或类后显白色。 后显白色。 后显白色。 白色。 ?液相色谱:在麦 迪霉素A检查项1 下纪录的色谱图 中，供试品溶液二 ?符合规定 ?符合规定 ?符合规定 个主峰的保留时?在232nm的波长?在232nm的波长?在232nm的波长鉴别 间应与麦白霉素处有最大吸收 处有最大吸收 处有最大吸收 标准品溶液二个 主峰的保留时间 一致 ?紫外光谱:应在 232nm的波长处有 6 最大吸收 0.2066 0.2026 0.1995 0.2032 0.2050 0.2029 0.2033 0.2040 0.2014 0.2065 0.2066 0.2045 0.1996 0.2056 0.20xx 0.1966 0.2048 0.2045 0.1995 0.2036 0.2029 0.2023 0.2061 0.2025 0.20xx 0.2061 0.2049 0.2072 0.2029 0.2013 0.2070 0.2065 0.2014 0.2019 0.2029 0.2061 0.2084 0.2002 0.2032 0.2042 0.2016 0.2069 重量 应符合规定 0.2045 0.2086 0.2078 0.2035 0.2043 0.1939 差异 0.2042 0.2079 0.2025 0.1987 0.2023 0.2013 0.2009 0.2062 0.2011 0.1989 0.2070 0.2053 平均片重:0.2043 平均片重:0.2024 平均片重:0.2036 上限:0.2196 上限:0.2176 上限:0.2189 下限:0.1890 下限:0.1872 下限:0.1884 94.4% 94.0% 93.1% 94.1% 92.7% 93.2% 94.4% 93.7% 94.0% 溶出度 ? 80% 93.3% 92.6% 93.6% 94.3% 92.3% 93.0% 94.5% 93.6% 92.9% 麦迪霉?35.0% 37.6% 36.0% 36.3% 素A 1 含量 90.0%~110.0% 100.4% 99.8% 99.0% 测定 微生物霉菌数?100个/g ?10个/g ?10个/g ?10个/g 限度检活螨 不得检出 未检出 未检出 未检出 查 5、工艺流程图: 7