固体酸催化合成氨基酸酯的工艺研究

固体酸催化合成氨基酸酯的工艺研究 哈尔滨理工大学 硕士学位固体酸催化合成氨基酸酯的工艺研究 姓名:王春颖 申请学位级别:硕士 专业:应用化学 指导教师:尚岩 20070601 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 固体酸催化合成氨基酸酯的工艺研究 摘要 氨基酸酯的合成是近年来迅速发展起来的一个新研究领域，它在医药、化工、食品、农业等方面有着越来越广泛的应用，可用作药物中间体、食品添加剂、化妆品添加剂和杀菌灭虫合剂等，应用前景十分广阔。研究开发工艺可靠、成本合理的氨基酸酯制备技术具有重要的理论和实际意义。 由于氨基酸属两性化合物，且难溶于有机溶剂，因此对其酯化反应条件的选择、选择性的提高以及产物的分离提纯等都有着严格的要求。如能在制备上进行改进，尤其是使用价格相对低廉的催化剂，将会进一步降低氨基酸酯的生产成本。 本论文对氨基酸酯的合成工艺进行了研究，工作主要包括以下几方面: ,(对氨基酸及其酯的薄层色谱监测方法进行了改进，简化了操作、节省了仪器和药品。 ,(使用常规加热方法合成了七种氨基酸酯的对甲苯磺酸盐。考察各种因素对酯化反应的影响，优化了氨基酸酯对甲苯磺酸盐的分离提纯条件。同时通过运用红外光谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱等检测方法确定了最终产品的化学结构。 ,(分别使用家用微波炉和,,,;,,,,微波反应器替代传统加热方式，制备了氨基酸苄酯的对甲苯磺酸盐，与常规加热方法进行了比较，归纳总结了它们的优缺点。 ,(用,,,型阳离子交换树脂作催化剂合成八种游离的氨基酸甲酯和乙酯。对各影响因素进行了分析，确定了最佳反应条件;同时对阳离子交换树脂催化合成氨基酸酯的机理进行了初步的探讨。关键词氨基酸酯;固体酸;酯化;微波 兰筌鎏登三查兰三主要圭兰堡兰銮 ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,，, ,,,,,,,,,, ,, ,,，,, ,,，, ,,,,,, ,,，,, ,,,，, ,,，,, ,,,,,,;, ,,,,, ,;,,, ,,,,,,，,, ,,,;, ,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,;,,, , ,,, ,,,,,,;,,,,,, ,, ,,;,,, ,,,,,，,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,;,, ,,,,,,,,,,;,，,,,,,,,,,,,,,，;,,,,,,; 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《固体酸催化合成氨基酸酯的工艺研究》系本人在哈尔滨理工大学攻读硕士学位期间在导师指导下完成的硕士学位论文。本论文的研究成果归哈尔滨理工大学所有，本论文的研究内容不得以其它单位的名义发表。本人完全了解哈尔滨理工大学关于保存、使用学位论文的规定，同意学校保留并向有关部门提交论文和电子版本，允许论文被查阅和借阅。本人授权哈尔滨理工大学可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文，可以公布论文的全部或部分内容。 本学位论文属于 保密口 ，在 年解密后适用授权书。 不 保密口 (请在以上相应方框内打?) 作者签名:王，春颖 日期: 砷年石月如日 导师签名:哟 名 日期:力叩年占月加日 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 第,章绪论,(,选题的意义 氨基酸酯类是近年来迅速发展的一个新的研究热点，在医药、化工、农药、食品、化妆品等方面有着越来越广泛的应用。在药品和香料行业，,,:消旋的苯丙氨酸的甲酯在酶催化下合成人造甜味剂天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯【,】，,(苯甘氨酸和,(对羟基苯甘氨酸的酯是青霉素和头孢霉素半合成的主要中间体,,,;在化工行业:可以通过酶催化溶解多种氨基酸的甲酯和乙酯来得到手性氨基酸,,,;在化妆品行业:,,单乙酰基酯在护发和护肤品中显示了很优秀的乳化性、起泡性和增溶性;在食品工业:氨基酸酯代替氨基酸用于食品添加剂，可改变食品的口味和风味，增加食品的保鲜期及提高食品的营养成分,？。 通过酯化反应来保护氨基酸中的羧基，在氨基酸和肽化学中极其重要。羧基被保护以后，可以起到如下两个作用:第一，在接肽反应中，可防止当反应羧基用某些方法活化时，不需要反应的羧基也会被活化而带来的副反应;第二，能使氨基组分的氨基不能同羧基形成内盐而完全游离出来，从而便于同羧基组分反应形成肽键。但是，氨基酸同时连有氨基和羧基，且难溶于有机溶剂，因此对酯化反应的条件的选择、选择性的提高以及如何更有效地进行产物的分离提纯等都有更严格的要求。 氨基酸属两性化合物，由于其特殊的理化性质，使其发生酯化有相当的难度。现在国内的氨基酸酯价格相对较高。全国最大的多肽、多肽试剂生产基地(吉尔生化(上海)有限公司报价如下:,,异亮氨酸,,,元,,,克，而,(异亮氨酸甲酯盐酸盐,,,元,,,克;,(脯氨酸,,,元，,,,克，而,一脯氨酸甲酯盐酸盐,,,元,,,克。如能在制备方法上进行改进，尤其是催化剂的改进，将会使氨基酸酯的生产成本大幅降低，从而更好地满足国内外市场的需求。 常规氨基酸酯化法用氯化氢气体做催化剂，操作非常繁琐，且消耗过量的醇:而用硫酸做催化剂时，因其具有强氧化性和脱水性而使原料的选择受到限制;另外，如对甲苯磺酸法、二氯亚砜法等，因催化剂在反应结束后不能分离而无法回收，使产品成本降不下来。 微波合成即,技术具有高效、快速、对环境友好等优点，同时伴随着商业化的微波合成设备的出现和无溶剂技术的发展，微波在有机合成中应用越来越 哈尔演理工大学工学硕士学位论文泛。更为重要的是微波合成技术可以缩短化合物合成的反应时间。微波加热与传统的加热方式不同的是，微波辐射能量只被反应体系吸收，反应体系中样品的温度将会是均匀的上升，可减少副产物的生成和产物分解。 在大力倡导“创建节约型社会”的今天，将固体酸和微波辐射技术应用到科研生产中，势必带来可观的经济效益。,(,氨基酸酯合成方法研究进展 氨基酸属两性物质，具有不同于普通脂肪酸的性质，使其酯化反应比常规酯化方法要困难许多。在氨基酸酯化过程中，催化剂的使用直接影响酯化反应的速率和酯收率，并决定了酯化反应是否有工业化价值。通过查阅大量的文献，总结归纳出制备氨基酸酯最常用的方法为氯化氢法、浓硫酸法、对甲苯磺酸法、二氯亚砜法、酯交换法、酶催化法等。,(,(,气、液催化剂,(,(,(,气体催化剂——氯化氢法氯化氢法是,,,;,,,最早研究出的氨基酸酯化的方法。几乎所有的,一氨基酸甲酯和乙酯的盐酸盐都可用该方法来制备。 ,,,,年，,,,,,,,,等嘲用干燥的氯化氢作催化剂，制备了,型、,型的谷氨酸苄酯和二苄酯盐酸盐，以及他们的游离酯，并由,,,,,,,等人对此工艺进行了改进，至今仍在工业上广泛应用。这项工艺包括:(,) 反应阶段:将氨基酸分散在甲醇中，通入氯化氢气体。(,)粗处理阶段:反应结束后，除去未反应的醇，再加入新甲醇以便增加反应物的浓度。重复此操作，接着反应液脱水，得到粗产品。(,)精制阶段:最终的粗产品用乙醚或石油醚重结晶，得到目标产物。然而这一系列工序存在不足之处:(,)为了除去反应体系中生成的水，消耗了大量的甲醇。(,)在重复浓缩步骤中会发生水解反应，因此经过过滤干燥后的酯化产物的产率较低。(,)在生成的氨基酸酯的盐酸盐中存在水解反应将产生大量的氨基酸，给精制阶段的产物提纯带来了困难。(,)因为乙醚难处理回收，用它做重结晶溶剂在工业上是不适用的。 为了避免这些缺点，,,,,年日本的,,,,,,等【,】进一步的改进了该工艺。采用直接把产物从甲醇中析出，过滤，滤饼在,肚,,?下干燥，再用有机溶剂 (最好是甲苯)除去多余的甲醇;滤液再重复使用的方法，得到了高纯度高产率的产物。此项专利合成了苯丙氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸的甲酯盐酸盐及苯丙氨酸甲酯的硫酸、磷酸盐。同时，,,,,,,,等【，,,用该方法制备 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文了高纯度的苯丙氨酸甲酯，产率达到,,,,，,,,。 陈帆”,，在制备新型手性氨基酸衍生物时制备了丙、缬、亮、异亮氨酸的乙酯，以,苯丙氨酸乙酯的合成为例，方法为在冰水浴和磁力搅拌下，在装有回流冷凝管、分水器的,,,,,,三口瓶中，通入干燥的氯化氢，同时加入,,,,,,,,苯丙氨酸，加热回流，回流温度,,,,,?，,,,监测，反应至酸点消失，蒸出醇，处理方法(,):用,,,,,,溶液中和至,,,,，用,,,,乙酸乙酯萃取,次，无水,,,,,,干燥，蒸出乙酸乙酯，真空干燥得,苯丙氨酸乙酯;处理方法(,):加入溶剂丙酮,,,,,，并加入三乙胺，(三乙胺与,苯丙氨酸乙酯盐物质的量比,:,)，室温下搅拌至细小颗粒，滤出沉淀，用丙酮洗涤沉淀,次，蒸出丙酮，真空干燥得。苯丙氨酸乙酯。产率,,,，反应方程式如下: 啪,，,吖叩、罢等名 ,’，,,,。。 ’‘。 ,，, 该合成工艺重现性好，反应周期短，催化剂易得，产物易分离，有利于工业化生产。但是由于该工艺操作繁琐，并且需要消耗大量的醇，使其应用受到限制。,(,(,(,液体催化剂使用液体催化剂合成氨基酸酯的方法主要有以下几种: ,(,,,,,法 浓硫酸是普通羧酸酯化反应的一个经典催化剂，用于制备氨基酸酯时，得到的不是硫酸盐，而是硫酸单酯盐，其反应通式如下: 艇毛旺 , 瑚〕,？,(,珂蹯【,,,崦 ， 马 (反应的产物较复杂，分离难度增大。而且浓硫酸虽然价格便宜，催化活性较高，但是反应复杂，副产物多，后处理繁琐，且得到的产品色泽较深。 目前，文献报道用硫酸法制备的氨基酸酯，主要是高级醇酯，如月桂醇、癸醇等。用该方法可将高级烷醇(如月桂醇)直接加到角蛋白的水解液，得到混合氨基酸的月桂醇酯。在该反应中，硫酸既是蛋白水解的催化剂，又是氨基 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文酸酯化的催化剂，得到的混合氨基酸酯不需分离即可使用，具有一定的意义。 ,,,,年，冯光炷等,”】在以浓硫酸为催化剂，加入少量的聚乙二醇作相转移催化剂的条件下，用由菜籽粕水解制得的混合氨基酸浓缩液和月桂醇反应合成了混合氨基酸月桂醇酯。合成方法如下:摩尔比为,:,的月桂醇与复合氨基酸，在甲苯溶剂中回流分水，反应温度,,,,,,,?，反应时间为,小时，催化剂浓,,,,,的用量为复合氨基酸的,,，制得的产品具有良好的泡沫稳定性。王钝等【,,,用该方法制备了,(苯丙氨酸乙酯。具体的合成路线为:在,,,,,乙醇中，加入,(苯丙氨酸,,(, ,(,(,,,,,)，搅拌使其溶解，滴加浓硫酸,,(,,, (,(,,,,)和乙醇,,,,,的混合液，加热回流,小时，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物加,,,,,水使其全部溶解后，冰水浴下滴加,,,氨水调,,,,，,,，用乙醚提取水层，合并醚层，水洗，干燥，减压蒸除乙醚，残留物减压蒸馏，收梗玻梗矗埃茫保梗耄校崃蠓荩章剩罚叮ィ从Ψ匠淌饺缦拢?八:,;,,, ， ,,,,,，,,,,，,,，回流 ,,, ,,,,,,,,等叫,也用浓,,,,,作催化剂制备了氨基酸酯。反应方程式如下: ,,, 社,，， ,，,,,;一譬一;—,—,忑五磊五丁?,—;一簧一;一吣 浓硫酸法还可用于以烯烃为酯化剂的反应。但因浓硫酸具有强氧化性和脱水性，所以对于易脱水的醇、易氧化的氨基酸和多羟基的醇等都不适宜使用此法。 ,(二氯亚砜法 合成氨基酸酯的另一种有效的方法是通过氨基酸和二氯亚砜(,,,,,)反应生成活性较高的酰氯(酰氯中羰基碳的正电性较高)，然后与醇发生亲核取代反应生成相应的酯。该方法不需要通入,,，，且产率较高，无副产物生成。对于那些对酸、热敏感的氨基酸，如色氨酸;高温下易分解易挥发的醇，如烯丙醇，甲醇等，更利于使用此法。,,,,年，,,,,,,,,等，,，,用该方法合成了甘氨 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文酸苄酯、苯丙氨酸苄酯、苄基半胱氨酸苄酯及谷氨酸二苄酯的盐酸盐。实验方法如下:把氨基酸悬浮在苄醇中，冷却至(,?后，缓慢加入,,,,,，加热回流，加入乙醚直到有浑浊液产生(冷却数小时，让苄酯盐酸盐结晶，过滤，在无水乙醇一乙醚的混合液中重结晶。此外，蒋耀忠等用该方法合成了氨基酸甲酯;思洋等【,‘,合成了丝氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、半胱氨酸的乙酯盐酸盐，以及丝氨酸、蛋氨酸、酪氨酸，缬氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、及甘氨酸的甲酯盐酸盐;龙姝等,,,制备了丙氨酸，苯丙氨酸，苯甘氨酸的乙酯等中间体。 但是二氯亚砜法的毒性较大，体系要求温度低，增加了工业上的成本，不利于工业化生产。 ,(氯磺酸催化法 早在,,,,年，,,,,等就以硫酸氢甲酯作催化剂来酯化脂肪氨基酸，但在反应过程中，需要,(,,当量的硫酸氢甲酯，而且需要较长的反应时间。后来，美国的,,,,,,,等【吲直接用氯磺酸作催化剂，酯化氨基酸，避免了这些缺点。该方法首先将氯磺酸和醇反应生成硫酸氢酯(结构式为,,,,,,，其中,代表烷基)，然后与氨基酸作用生成酯，再通过用碱中和的方法得到游离的氨基酸酯。反应中只需要,(肛,(,当量的催化剂，反应时间相对较短，最高转化率能达到,,,，而且用它作催化剂时伯醇的酯化效果更好。其中氨基酸甲酯的反应条件及收率见表,(,( 表,,,氯磺酸催化合成氨基酸甲酯 序号 氨基酸 转化率，, 时间,,,, 产率,,,, , ,苯丙氨酸 ,,, ,, ,, , ,苏氨酸 ,,, ,, ,, , ,脯氨酸 ,, ,, , ,,,,苯甘氨酸 ,,, ,, ,, 反应温度,,,,,? 但是氯磺酸吸湿性强，可与空气中的水分发生剧烈反应，生成盐酸和硫酸，有强腐蚀性，因此在一定程度上限制了该方法的应用。 ,(离子液体催化法 与传统的有机溶剂、水、超临界流体相比，离子液体具有许多优点: (,)对许多无机和有机都表现出良好的溶解能力，利于均相反应的进行; 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 (,)离子液体不易燃烧，热稳定性好: (,)蒸汽压小，不挥发，可以用于高真空度下的反应和取代常规挥发性溶剂，符合绿色化学的要求; (,)离子液体为化学反应提供了不同于传统分子溶剂的环境，可能改变反应机理， 使催化剂的催化活性、稳定性更好，反应的转化率、选择性更高; (,)全部由离子组成，极性大，但配位能力弱，对均相络合物催化剂不会产生负面影响。 (,)与一些常用的有机溶剂(如乙醚，正己烷等)不互溶，不仅可以提供一个无水、极性可调的两相体系，而且易于产物的分离和剩余离子液体的回收利用; (,)可以通过调节其阴阳离子组成而调节其物理化学性质，促进反应的进行; (,)易于制备，且原料价格不贵。 离子液体目前已被广泛地应用在有机合成中(,,,,年，美国的,,,小组,,,,首次把绿色催化剂——离子液体，,,,,〕〔,,,,,,〕应用到了氨基酸酯的合成中，以,,乙酰基氨基酸(包含非天然的氨基酸)为原料，合成了丝氨酸、亮氨酸、,(氯甘氨酸、,(苯甘氨酸、,(氯苯丙氨酸、,,,,,苯丙氨酸、,(二氢吲哚甲酸和色氨酸的乙酯和异丙酯。在温和的反应条件下，,(氯甘氨酸和色氨酸乙酯的产率较高，分别为,,(,,和,,(,,，然而它们的异丙酯的产率相对较低，仅有,,(,,和,,(,,，其它酯的产率都在,,,左右。 ‘ 严 ,。蛔眦 卜;,一,,伽——?——一 ，,，，触,,, 品 手 ，,,,,，,,,,,,,,, ，,,—,, 一 ，,驴 , 对一 ,(多聚磷酸法 ,,,,,,,等,,,,报道了用多聚磷酸做催化剂直接酯化氨基酸，反应温度在,,,,,,,?，反应,,’时，合成了,丙氨酸，,,,苯丙氨酸，,亮氨酸，,苯丙氨酸，,酪氨酸，,半胱氨酸，【广胱氨酸的苄酯盐酸盐。其中，,,,苯丙氨酸苄酯盐酸盐的具体实验方法:在检测管中，将,,多磷酸溶解在,,,,苄醇中，加入,,，(,(,,,,,,),,,苯丙氨酸，混合液在油浴上搅拌加热,,，时，温度控制在 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文,,,,,?(将溶液倒入含有,,,,浓盐酸的,,,,,的水中，用乙醚萃取，醚层用,,,,，水溶液洗,次(合并所有的水层，用碳酸钠调至,,,,,，用,,,,,的乙醚洗,次。醚层用硫酸镁干燥，并用,,,气体饱和。沉淀下来的,,(苯丙氨酸苄酯盐酸盐,(,,。粗产品熔点为,,,,,,,,”(,，在乙酸乙酯和石油醚中重结晶。,(,(,固体催化剂,(,(,(,均相反应 ,(对甲苯磺酸法 用对甲苯磺酸法制备氨基酸酯，是研究的较早和较多的一种方法。早在上世纪,,年代，人们就开始制备各种氨基酸酯的对甲苯磺酸盐。该方法不需要特殊的无水条件和氮气保护。具体的合成方法:将氨基酸在稍过量(摩尔比为,:,(,)的对甲苯磺酸存在下同醇进行反应，反应产生的水同苯或四氯化碳共沸蒸馏除去，反应完全后得到氨基酸酯的对甲苯磺酸盐。,(碳原子上带有侧链的缬氨酸(?)和苏氨酸(,,,,)的酯化需要较长的回流反应时间，反应过程用薄板层析进行监测。这也是制备苄酯的一个非常通用的方法。 对于这一方法，文献有很多报道。，,,,,,,,”用这该方法制备了对强酸敏感的色氨酸乙酯和苄酯。,,;,,,,,等,,,,用该方法制备了,(苄基(,半胱氨酸苄酯。,,,,,,等叫以异丁烯为酯化剂，用硫酸或对甲苯磺酸的二氧六环混合液作催化剂，直接把游离的氨基酸转化成叔丁酯，产率可达,,,—,,,。,,,,,,,,等〔,,,先用对甲苯磺酸作催化剂合成氨基酸的对甲苯磺酸盐，然后氨基酸的对甲苯磺酸盐在,，,(二甲基甲酰胺(,,?，)中和联苯重氮甲烷(,,,)反应，最后得到氨基酸联苯甲酯的对甲苯磺酸盐。,,,(,,,〔,,,等用该方法在整个体系在有肼、联肼或在无氧的条件，或者是这两种条件同时存在时，用光学活性的氨基酸和苄醇进行反应，得到光学纯很高的各种氨基酸苄酯的对甲苯磺酸盐。,,,, 年，安广杰等〔,,,报道了以该方法将蛋氨酸与不同链长的醇(乙醇、丁醇、辛醇和月桂醇)进行酯化反应，再经过进一步结晶纯化，得到了多种蛋氨酸的酯。 ,(苯磺酸法 较早合成氨基酸苄酯的方法是往苄醇中通入干燥的,,，气体，由氨基酸盐酸盐与苄醇偶合制备氨基酸苄酯盐酸盐。后来,,,,,,,,等人用氨基酸的,,羧基内酸酐和苄醇偶合的方法。这两种方法反应条件苛刻且产率很低，主要是因为形成的氨基酸盐酸盐及氨基酸的,(羧基内酸酐在苄醇中的溶解度小(因此，,,,,,,,等人印,改用苯磺酸为催化剂，由于氨基酸苯磺酸盐的形式使氨基 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文酸可溶于苄醇，所以反应获得了较高收率的酯化产物。该实验未使用带水剂，而是像工业生产那样使用过量的醇在真空中加热回流使反应向产物方向进行，例如,,,,甘氨酸初次反应时消耗,,,,苄醇。用乙醚析出租产品后，再消耗,,,,苄醇与粗产品反应。氨基酸苄酯苯磺酸盐可用下列方法转化为氨基酸苄酯盐酸盐进行纯化:氨基酸苄酯苯磺酸盐在低温下悬浮于氯仿中，缓慢加入三乙胺和乙醚，静置。三乙胺苯磺酸盐沉淀析出，过滤，乙醚溶液在真空中浓缩，得淡黄油状物。浓缩液中不断通入,,，气体直到没有盐酸盐沉淀生成。甘氨酸苄酯盐酸盐和苯丙氨酸苄酯盐酸盐可在苄醇中重结晶进一步纯化;亮氨酸苄酯盐酸盐在氯仿?环己烷(,:,,,:,,)中重结晶，滤液通过加入环己烷(根据所用氨基酸的量而定)析出晶体，析出的晶体在氯仿(环己烷中重结晶。通过对其旋光度的测定，了在反应中未发生外消旋。,,,,,等嗍用.