番茄红素抗癌作用研究现状

番茄红素抗癌作用研究现状 唐莉莉综述 金泰廙 审校 摘要:许多流行病学研究明，番茄制品可以降低癌 的危险性，尤其是胃肠道和前列腺癌。蕃茄红素是番茄制品 的主要类胡萝卜素，本文对番茄红素的分子结构、代谢等生 物学特征、番茄红素的抗癌作用及其机制进行了综述。 关键词:番茄红素 胃肠道癌 前列腺癌 中图分类号:Q562 R735 文献标识码:A 文章编号:1000-8020(2000)03-0186-03 Lycopeneoncancerprevention TangLili，JinTaiyi (SchoolofPublicHealth，ShanghaiMedicalUniversity， Shanghai200032，China) Abstract: Manyepidemiologicalresearchsindicatethatthereisaninversecorrelationbetweentheconsumptionoftomatoproductsandtheriskofcancer， especiallythegastrointestinalcancerandprostatecancer.Thebiologicalfeaturesoflycopene，suchasmolecularstructure，metabolism， tissuedistributionanditsanti-cancerfunctionandpossiblemechanis marereviewed. Keywords:lycopene，gastrointestinalcancer，prostatecancer ----------------------------------------------------------------------------- --- 番茄红素是类胡萝卜素中的一种，作为一种天然色素用于食品工业中。它在植物界的分布范围不很广，主要存在于番茄、西瓜、葡萄柚和木瓜等食物中。最早的有关番茄红素生物活性的报道是在1959年，Ernster和他的同事们发现辐射后的小鼠腹腔内注射蕃茄红素后生存率提高了，并能抵抗细菌的感染,1,。现在许多流行病学和临床研究表明，摄食番茄制品可以降低癌的危险性，尤其是胃肠道和前列腺癌，而番茄红素是番茄制品中的主要类胡萝卜素。 1分子结构 番茄红素属于烃类类胡萝卜素，含有11个共轭双键及2个非共轭碳-碳双键，分子量为536。由于它没有β-胡萝卜素那样的β-芷香酮环结构，所以不具有维生素A原活性。 2代谢与分布 哺乳动物不能自行合成番茄红素，必须从蔬菜和水果中获得。番茄红素吸收受很多因素的影响，食物中的蛋白质-胡萝卜素复合物、大量的可溶性膳食纤维(如果胶)、结合胆 固醇和树脂，缺铁、锌和蛋白质，以及肠道疾病，变应性反应或寄生虫都可能干扰番茄红素的吸收,2,。研究发现血浆番茄红素水平无性别差异,3，4,，吸烟和饮酒对血番茄红素水平影响也很小,5,。随着年龄的增高，血中番茄红素水平下降,6,。番茄红素在热加工后和脂类存在情况下可以改善生物利用率。如摄入未经加工的番茄汁，血清番茄红素水平无变化，给予加工过的番茄汁，血清番茄红素水平可增加3倍，其原因可能是热加工使细胞壁破裂，或热加工使番茄红素更好地进入油载体。又发现，脂肪替代物蔗糖聚酯可使血清番茄红素水平降低50%,7,，食入混合的番茄红素比食入单一的番茄红素晶体时血清番茄红素水平增加得多。人体实验发现，番茄红素和β-胡萝卜素晶体混合食用比单独食入番茄红素时血中番茄红素水平增加得多，但对β-胡萝卜素无影响。高剂量β-胡萝卜素虽然可以增加番茄红素的吸收，但亦可干扰番茄红素在LDL上的运输,8,。 番茄红素能完整吸收，也可在人血清中检测到一些番茄红素的氧化产物。番茄红素是组织中的主要类胡萝卜素，人睾丸和肾上腺中含量最高。人血浆中，番茄红素占血中总类胡萝卜素的21%,43%，前列腺组织中占64%。研究发现，摄入的番茄红素的55%可在粪便中检出,9,。 3流行病学研究 血清番茄红素浓度与消化道癌危险性的负相关性 在1985,1991年间，意大利研究者采用一系列病例-对照研究方法，观察了以食用番茄的方式摄入大量番茄红素预防消化道癌的作用。病例组包括经组织学确诊的口腔癌、咽癌、食管癌、胃癌、结肠癌和直肠癌病人，对照组是无上述癌症的病人，排除了年龄、性别等混杂因素后，发现高番茄红素摄入与上述各部位癌症危险下降相关，胃癌、结肠癌和直肠癌下降有极显著性(P<),10,。 对日本4个不同的胃癌发病率地区进行了一项横断面研究，观察了随机选择人群样本中与胃癌死亡率有关的可能生活方式因素，测定了血浆中的维生素A、C、E、β-胡萝卜素和番茄红素，发现只有血浆番茄红素与胃癌呈显著负相关,11,。 摄入番茄制品与前列腺癌危险度的负相关性 前列腺癌是西方国家老年男性的常见病。自1976年起对14000名男性进行了6年的随访研究，发现每周食用5次以上番茄者前列腺癌的危险性明显下降,12,。 Giovannucci在1986,1992年对美国48000名医务人员进行的随访研究分析也证实，能提供大量番茄红素的番茄制品的摄入量与前列腺癌危险性呈负相关，发生前列腺癌的危险性下降21%，而其它类胡萝卜素，如β-和α-胡萝卜素、黄体素和β-隐黄质与前列腺癌危险性不相关。问卷调查中发现，番茄酱的摄入与前列腺癌危险性呈十分显著负相关(最高 可降低34%)，其次为番茄和比萨饼，番茄汁与前列腺癌不相关，可能是未经加工的番茄汁中的番茄红素的生物利用率太低。控制了年龄、饮酒吸烟、体质指数和输精管切除等可能的混杂因素后仍呈负相关。另外，发现番茄红素对晚期和浸润性前列腺癌的作用更显著(RR=),13,。 血清番茄红素水平与其它癌危险的相关性 对近期诊断为胰腺癌患者的12年前的冷冻储存血清样品进行了分析，并与配对对照的献血者血清样品进行了比较，发现血中番茄红素水平与胰腺癌的发生率呈负相关,14,。对黑人妇女的研究发现，番茄红素是与宫颈癌呈强负相关的唯一类胡萝卜素，与番茄红素摄入量及血清番茄红素浓度均呈负相关。但番茄红素与肺癌的危险度不相关，在芬兰也发现乳腺癌危险度与膳食或血清番茄红素水平不相关,15,。 4实验研究 Nagasawa及其同事发现，在自发性乳腺肿瘤发生率很高的尚未交配的SHN小鼠中，番茄红素可明显延缓和减少肿瘤的生长。在膳食中增加了剂量非常低的番茄红素晶体(μg/g)可显著抑制自发性乳腺癌的发展,16,，这与流行病学资料不符，这种差异可能是小鼠模型的遗传基础与人类乳腺癌病例的不同造成的。不过，番茄红素引起小鼠促乳素释放减少仍然值得注意。Sharoni等报道，含5%番茄红素的番茄 油树脂，能明显降低由7，12-二甲基苯并蒽(DMBA)诱导的大鼠乳腺癌的数量和大小，而β-胡萝卜素没有这个作用,17,。 Kim等报道，番茄红素能预防用二乙基亚硝胺(DEN)、甲基亚硝基脲(MNU)和二甲基肼诱导的肺癌的形成,18,。番茄红素、黄体素和α-胡萝卜素都可抑制用MNU处理过的大鼠结肠畸变小囊(隐窝)的生成，而β-胡萝卜素没有这个作用。番茄红素能使DEN诱导的大鼠肝脏的癌前病灶缩小。 番茄红素可抑制人乳腺癌细胞(MCF-7)和人肺癌细胞(NCI-H226)，抑制作用强于α-和β-胡萝卜素，有效浓度为1,2μmol/L。与癌细胞相反，番茄红素对人成纤维细胞的抑制作用不明显。值得注意的还有，番茄红素对胰岛素样生长因子(IGF-I)引起的若干人类癌细胞系的增生具有很强的抑制作用,19,。 5番茄红素抗癌的分子生物学机制 番茄红素的抗氧化活性 氧自由基在组织内产生，能和体内DNA、蛋白质、碳水化合物和脂类等重要的大分子反应，损坏它们的功能，引起一系列的疾病，如癌症、心血管疾病和衰老等，番茄红素可猝灭单线态氧(1O2)和清除过氧化氢等。 番茄红素能够接受不同电子激发态的能量，这个作用可以使单线态氧的能量转移到番茄红素，生成基态氧分子和 三重态番茄红素分子(1O2+lycopene?3O2+3lycopene)，三重态的番茄红素(3lycopene)通过与溶剂的一系列旋光和振动反应得到再生。由此，一个番茄红素分子可以清除数千个单线态氧。类胡萝卜素的猝灭能力与它结合的双键的数量有关，番茄红素是猝灭单线态氧和清除过氧化氢等自由基能力最强的类胡萝卜素，抑制破坏单线态氧能力是β-胡萝卜素的2倍，有人认为这种增加的能力与它的另外2个没有结合的双键有关。番茄红素可以通过猝灭单线态氧预防脂类过氧化，保护生物膜免受自由基的损伤,20,。 诱导细胞间隙连接通讯 细胞间隙连接是由距离15,20A的2个相邻细胞膜上的2个连接子(connexon)组装而成的膜通道，其生化成分主要是分子量为28kD的膜蛋白。每个连接子由6个哑铃形的蛋白质亚单位组成，中心是直径约为15A的亲水通道，它允许分子量为1000,1600D以下的离子或小分子通过，如Ca2+、1，4，5-三磷酸肌醇、NO、cAMP等第二信使及生长调节物质，从而保证细胞间正常生长控制信号的传递。细胞间隙连接通讯(GJIC)可传输细胞群体内生长调控信号，调节细胞的正常增殖与分化。大多数肿瘤细胞的细胞间隙连接通讯功能微弱或缺失，细胞发生转化后其细胞间隙连接通讯功能降低或抑制，细胞间隙连接通讯功能的抑制或被破坏被认为是促癌变阶段的重要机制,21,。 番茄红素可对化学致癌剂MCA及放射线诱导小鼠胚胎成纤维细胞(C3H10T1/2)细胞的转化有抑制作用。番茄红素可以增强正常细胞之间的GJIC，日本学者在大鼠肝组织上用荧光染料示踪技术研究番茄红素对GJIC的作用，发现当每天饲喂5mg/kgBW番茄红素连续5天时，可以明显增强GJIC功能，而50mg/kgBW却表现出抑制作用,22,。Bertram等的实验显示，番茄红素可以增强体外肿瘤细胞的GJIC并可抑制人和动物的正常细胞向瘤转化，分子水平检测发现经番茄红素等类胡萝卜素处理细胞的编码间隙连接蛋白CX-43的控制基因CX-43mRNA明显增加，膜上CX-43蛋白形成的GJ数量明显增加，且伴有CX-43蛋白的磷酸化，荧光探针检测发现细胞间GJIC功能恢复，提示类胡萝卜素可能通过激活CX-43mRNA，增加CX-43蛋白数量来调控GJIC功能,23,。 调控肿瘤细胞增殖 番茄红素可影响