【doc】药物的代谢与胃肠道菌群

【doc】药物的代谢与胃肠道菌群 药物的代谢与胃肠道菌群 掰,口翔代御铷 国外医药——合成药,生化药,制弁直分册WorldPharmacyl99年第l6非第6期 药物的代谢与胃肠道菌群 济南新技丰开发公司 人体内的微生物,包括寄宿在胃肠道中 的微生匆,它们散布在整个胃肠道内,但太 部分存在于大肠中.在那里,它们以碳水化 合物和蛋白质为底物催化水解捎化反应的进 行.此外,它们具有代谢药物和其它外来化 台物的能力,作用与肝脏相似.但肝脏能代 谢所有进入循环系统的药物,而微生物群只 能代谢到达肠腔底部与它们接触的药物.大 部分肝脏代谢反应涉及氧化,共轭作用,丽 微生物代谢主要倾向于摧化还原和水解反 应'. 这样,肠遭菌群为药物代谢转化提供了 独特的,相当重要的场所.当药物以结肠给 药或口服缓释剂型给药时,菌群的作用更为 明显.肠道菌的代谢活性与药物释放,药物 的疗效及毒副作用有相当大的关系,因此在 研究药物的制剂时一定要考虑这个问题. l两类参与微生物代谢的药物 肠道微生物主要局限在肠谴末端,只有 到达该区域的药物才能受微生物代谢作用的 影嘀.因此,直肠用的药物和那些口服后不 吸收或吸收不完全的药物可能是结肠微生物 生物转移的目标.在正常情况下,易被上胃 两道完全吸收的药物如制成缓释剂型,可与 结肠茵接触参与微生物代谢.在这种情况下. 药物与菌群接触的程度与该剂型从口腔到结 晒的转移时间,在结肠中的滞留时间及药物 释放速度有关[". 此外,在上胃肠道全部吸收的或静脉给 药的药物虽然没有直接与肠道菌群接触,但 它们仍可从全身循环系统扩散或分泌到肠腔 山东省睦药工业研究所 述李绮霞节阅,/ 中,或通过胆汁排泄问接进入肠腔,参与微生 物代谢. 因此,参与微生物代谢的药物可分为直 接接触和间接接触的两大类.文献资料证朗, 直接接触的微生物药物代谢太于间接接触 的,有些药物既能发生直接代谢又能发生间 接代谢. 2肠道菌群的代谢反应 人们用各种方法研究了肠道菌的药物代 谢反应.Scheline于】989年对这项工作进 行了综述,认为还原反应是肠道菌的主要反 应.它表明了99两以上肠道微生物的厌氧性 质.但水解反应和那些除去各种官能团的反 应也很明显现将已观察到的肠道菌群的代 谢反应列衰如下. 表l"一些肠道菌群的代谢反应 触例子 还原反应氯硝安定 苏灵大 醛甾酮 地高辛 新百浪多息 柬解反应硝酸甘油 生胃酮 氟甲蝶畸 吗啡葡糖醛酸甙 番泻甙 除击功娆团的反应击氧哜黄碱的N—脱婉赫作用 5一氟胞畸啶的脱氨基作用 其它反应左肼唑的杂环弛解 尖甾醇的侧链裂解 目外医药——合成药,生化药,制剂特册~~orldpharmacyl99年第l5卷第6期 在某些情况下,一个药物能进行多种微 生物反应而代谢转化.例如,米索硝唑的微 生物代谢可涉及硝基还原反应和杂环裂变两 种. 3影响药物微生物代谢的因素 肠道菌对药物代谢所起的作用不仅取决 于药物接触腑遭菌的程度和该药物作为微生 物酶的底物的合适程度,还取决于其它几种 因索例如,人体宿主的差异.已证骐,细菌 对地高辛的代谢在个体之间和种族之间有显 着差异,并且从十岁起至成年,其代谢水平不 断提高其原因还不清楚"】.此外,该代谢 还与菌群有关.例如常服一种物质,由于新 代谢路线的出现,肠道菌可以获得生物转化 该物质的能力.长期服用人造甜味剂环己氨 磺酸盐能生成可疑的膀胱致癌剂环己胺,就 是适应这种代谢的例子.由此,该甜味剂曾 于1969年被禁用.对药物敏感的微生物也 受给药途径及药物释放系统的影响.例如 l"hijsse~_等于1984年证明,新抗凝的结晶性 粉末胶囊剂能进行微生物代谢,而其溶液却 不能进行这种代谢,说明微生物代谢与药物 口服后吸收快慢有很大关系".影响肠道菌 代谢活性的其它因素还有食物药物和胃肠 道疾病等. 4被胃肠遭菌群代谢的药暂I实侧 4.1柳氯磺胺吡嚏(sulphasalaz/ne)及其类 似轴 柳氮磺胺吡啶是由磺胺吡啶和5?氨基 水杨酸通过偶氮键连接而成的.用于治疗结 肠炎疾病已达40年之久.该药主要通过偶氮 键的还原生成它的两个组成部分来进行代 谢.从常规的和无菌鼠的研究已证明该反应 可通过肠道菌进行.将柳氮磺胺吡啶与实验 动物或人体肠道菌幌匀进行厌氧菌培养,结 果也证实了这一点.催化该反应的细菌偶氮 还原酶系统位于细菌的细胞内,需在厌氧条 件下才能达到最大活性.几项药代动力学研 究资料也证明了肠道菌在人体中对该药的代 谢作用.结肠完好的受试者服用该药后,其 6l%剂量以磺胺吡啶及其代谢物的形式从 尿中排出:而结腑切除病人仅7%剂量以上 述形式从尿中排出.另有研究指出,服用抗 生素的病人或因腹泻及服用泻药使肠道物迅 速转化,该药的代谢物大大减少.此外,口服 该药后其磺胺吡啶代谢物在3,6小时后才 在全身循环中出现,这个时间差正是该药通 过它在结肠中的裂解点丽造成的.综上所述, 结肠菌群在柳氮磺胺吡啶的代谢中确实起了 极重要的作用.临床研究指出,肠道菌的代 谢生物转化使该药作为一个载体选择性地将 活性部分~i-ASA释放到结肠内以产生局部 消炎作用"】.近年来,人们已制成各种含 5一ASA的肠包衣片和口服缓释制剂,使5一 ASA定向释放至结肠. 为了使5-ASA靶向结肠中的作用点,人 们研翎了许多柳氮磺胺吡啶的类似物,即将 5一ASA由偶氮键连到毒性比磺胺毗啶小的 载体上.由此,Willonghby等于1989年用 5一AsA本身取代磺胺吡啶制成奥沙拉秦 (olsala.zine);并已证明,它在降低溃疡性结 肠炎的复发率方面比5-ASA的肠衣片更有 效.Chart等于1983年用惰性载体制成了巴 柳氮(baisaiazide)和伊普柳氮(ipsaiazide). 这些5-ASA的前药在小肠中不吸收,到结肠 后由于受微生物的作用使偶氮键打开,释放 出5-ASA.因此,结肠完整与否对这些前药 的裂解有很大影响. 4,2地高辛(digoxin) 强心甙地高辛是治疗充血性心衰最常用 的药物.实验证明,在约10%病人中,地高 辛大部分代谢成对心脏无活性的地高辛降解 产物(DRP),占总尿排泄物的30~40%,已 证实地高辛在病人体内代谢成DRP是由肠 道厌氧菌代谢活性引起的.但代谢物的生成 多少随药物配方不同而不同.服用难吸收的 制剂形成较多的DRP,这表明药物与菌群直 接接触的重要性".但已证明,静脉注射地 茸外医药——音成药,生化药,制剂分册WorldPharmacyl99年第l5卷第6期 高辛后也能生成这些代谢物,虽比口服少,说 明该药也可能通过分泌作用与菌群间接接 触,引起微生物代谢.革兰氏阳性专性厌氧 菌,迟缓真杆菌是人体结肠菌正常成员,已 证实该菌株能降解地高辛的不饱和内酯环使 之代谢转化.肠道菌代谢地离辛生成大量对 心脏无活性的DRP,是临床上地高辛耐药 的主要原因,增加了病人对药物的需要量 Lindenballm等人证明,当DRP的生成受常 用抗生素抑制时,血清地高辛水平可大幅度 增加,这可能会引起严重的后果. 4.8左旋事B(1evodopa) 本品是治疗帕金森氏病最有效的药物之 一 其口服后被一系列反应所代谢.包括脱 羟基后生成闯羟基代谢物.肠道菌在这些反 应中的作用可由以下观察得到证实,即接受 左旋多巴治疗的病人同时服用新霉素时,尿 中的间羟基苯乙酸和间铬胺明显减少.此外, 这些代谢物在喂食左旋多巴的常规大鼠尿中 能检到,而在无菌鼠的尿中却检测不到.在 体外,将左旋多巴与盲肠内容物,起进行厌 氧培氧,也能检测到这种代谢物.此外,用肠 衣片代替普通片,病人尿中排出的间羟基苯 乙酸大量增加.这些都'证明了肠道茵在左旋 多巴的代谢中所起的作用. 4.4甲礴哇哇(metronidazole) 本品是具有抗原生动物和需氧菌活性的 6一硝基眯唑衍生物在肝中通过蜘链氧化和 形成葡萄糖昔酸进行生物转化.以原形药物 及含硝基的氧化代谢物从尿中排出.此外,甲 硝哒唑还能进行还原代谢.在服用本品的病 人屎中能检测到少量还原代谢物乙酰胺和 N-(2-羟乙基)草氨酸.这些代谢物也能在常 规大鼠排泄物中觅到.将本品与纯的或混合 的大肠菌一起庆氧培养也能得到这些还原代 谢物.这些结果表明了菌群在生成这些代谢 物中的作用.在最近的有关甲硝哒唑的全身 生物利用度的研究中,人们认为该药的某些 口服缓释制剂生物利用度降低与肠道菌的代 谢恬性有关"". 4.5革磺哇酮(sulphinpyrazone) 苯磺挫酮是促尿酸排泄药.最近因发现 其有抑制血小板凝集作用而被用于治疗血栓 栓塞病.这个活性可能是它的硫化代谢物弓I 起的.该代谢物比其母体亚砜化台物的半减 期长.据报道,在抑制血小板凝集方面其疗 效是苯磺唑酮的l6倍以上"".大鼠,兔和 人体研究表明,该药被还原成硫化代谢物,起 主要作用的是肠道菌.据报道,在人体中静 脉注射或日服该药后形成的代谢物量相近 这说明该药既能从胆汁分泌也能通过简单扩 散进入肠腔与苗群接触.然而已证实,服用 缓释剂型增加苯磺唑酮向大肠中释放,使之 与菌群接触时间延长而促进活性代谢物的形 成n.因此,影响菌群生长或药物向大肠释 放的一些因素均能影响活性硫化物的形成从 而使其抗血小板凝集作用发生一定的变化 5结论 药物代谢方面的研究一般集中于哺乳动 物内酶的转化作用.近年来,在人体内的研 究证明,大肠菌群能与不同化学结构和药理 性质的药物进行大量的代谢反应,导致药物 活化,钝化或生成毒性代谢物.虽然胃肠遭 菌群主要局限在肠道末端,但任何给药途径 的药物在全身释放后均能面临菌群的代谢作 用.因此,在药物开发中,为了{平价该药具有 可能的治疗作用,必须考虑大肠菌的作用. 参考文献 lGoldin.BR.AnnMed,1990:2Z:41 2DavjsSS4Gut.1986;27:886 3AbushamatM.:Inter】Pharm,9:97:1 4AlamAN4.Gast~nterology,1988;95:1} 5ThijssenyI~:W.BrJIclinPharmacol198.4; 18:947 6IrelandA4j.C1inSc1.1990;75:105 7Rachm订ewi乜D.Br?edJ.1989;29s:船 0CourtneyMGta1.~.ncet,1992;33.:1279 9Laursen1Sa1.GuL990:31:1271 l0R'1ndDG4'.ainPh8皿acolTheI-.1983; 34:他8 llShamatMA4I_JPhmPharmaco!.19991 'I:1048