神经系统病理生理

神经系统病理生理 作者:未知 信息来源:本站原创 点击数: 更新时间:2006-8-13 一、教学目的与要求 (一) 意识障碍 1、掌握意识、意识清晰度、意识内容和意识障碍的概念。 2、掌握意识障碍的原因、发生机制以及不同原因引起的意识障碍的特点。 3、熟悉意识障碍的表现特征。 4、了解意识障碍的救治原则。 (二)痛与痛调制 1、掌握疼痛、牵涉痛、痛觉过敏、发条拧紧现象的概念。 2、掌握疼痛的原因、产生疼痛的组织及其疼痛的特点、疼痛的基本发生环节。 3、熟悉各种类型的伤害性感受器、常见的疼痛类型及其产生机制。 4、了解疼痛的防治原则。 (三)脑老化与老年性痴呆 1、掌握Alzheimer 病、痴呆、神经原纤维缠结、老年斑的概念，掌握Alzheimer病发病的危险因素、临床 表现特征以及发病机制。 2、熟悉Alzheimer病基因异常的种类及其作用。 3、了解Alzheimer病的防治原则。 二、重点与难点 意识障碍 (一)基本概念 1、意识 是机体对自身和环境的感知和对外界刺激做出恰当反应的能力，它包括意识清晰度(觉醒成分)和意识内容两个组成部分。 2、意识清晰度(意识的觉醒成分) 脑干上行网状激动系统(ARAS)激活大脑皮层，使其维持一定的兴奋性，在此基础上形成意识内容。 3、意识内容 是大脑皮层广泛联系区活动的结果，包括思想、记忆、定向、情感等，并通过视觉、语言、技巧性运动和复杂的机体反应与外界环境保持正常的联系。 4、意识障碍 指觉醒系统的不同部位受到损伤，产生意识清晰度和意识内容的异常变化。 (二)意识障碍的原因 1、颅内疾病 颅脑外伤、脑血液循环障碍、颅内肿瘤、血肿、以及颅内感染(如脑炎、脑脓肿)等疾病往往损害脑结构而引起意识障碍。此外，颅内血肿、肿瘤等占位性病变以及严重脑水肿，除其本身造成脑结构的损害外，还可造成脑组织的移位而形成脑疝。脑疝可压迫临近或远隔部位的脑组织，使其缺血、坏死而出现功能障碍。 2、代谢紊乱和中毒 可抑制脑功能而引起意识障碍，长时间的代谢紊乱和中毒也可损害脑结构而引起严重的意识障碍。常见的代谢紊乱和中毒可分为:?营养物质缺乏;?内源性毒素积聚;?外源性毒素积聚?体液和电解质平衡紊乱;?体温过高或过低。 (三)意识障碍的发生机制 意识是脑干、间脑和大脑皮质之间结构上相互密切联系和功能上互相影响的结果。通常认为，ARAS是维持大脑皮层的兴奋性，使机体处于觉醒状态，从而保持意识存在的主要结构，其功能障碍和结构的损伤是意识障碍的主要机制。 1、ARAS受损 颅内疾病以及长时间的代谢紊乱和毒素的积聚均可损害ARAS的结构而引起意识障碍。临床和实验资料表明，脑干内脑桥上端以上部位受损并累及ARAS是导致意识障碍的主要机制。机理可能有二:?ARAS的兴奋主要依靠三叉神经感觉主核以上水平的传入冲动来维持，当该部位受损以后，由特异性上行传导系统的侧支传向ARAS的神经冲动被阻断，ARAS的兴奋性下降，导致意识障碍;?中脑网状结构,间脑,大脑皮层,中脑网状结构之间构成的正反馈环路遭到破坏。在正常情况下，感觉神经冲动经特异性上行投射系统传至大脑皮层后，皮层发放冲动沿皮层边缘网状激动系统下行至中脑ARAS，在此汇集来自非特异性上行投射系统的传出冲动，经丘脑再投射至皮层。如此循环不已，并持久地维持皮层的兴奋。当此环路遭到破坏时，失去了维持皮层兴奋性的上行冲动，使皮层的兴奋性不能维持，出现意识障碍。 2、大脑半球的广泛损伤及功能抑制 大脑皮质广泛损伤或功能抑制时，也可产生意识障碍。但大脑皮层的局限性损伤或切除并不一定引起意识障碍。 (四)不同原因引起的意识障碍的特点 1、ARAS结构损害引起的意识障碍多伴有局灶性神经病学体症 因为ARAS的位置与脑干内许多脑神经核非常接近，所以ARAS结构损害引起意识障碍时多伴有明显的脑神经反射异常，如瞳孔大小及其对光反射的异常等。 2、ARAS等脑结构损害引起的意识障碍往往不容易恢复 脑组织的再生能力低是其主要原因。 3、代谢紊乱和中毒引起的意识障碍一般不伴有局灶性神经病学体症 病人的意识障碍产生于ARAS,间脑,大脑皮质功能的抑制(而非结构的破坏)，而脑干功能可保留。通常情况下，及时纠正代谢紊乱、清除毒素后，意识障碍可恢复。但是，长时间的代谢紊乱和毒素的积聚也可造成脑结构的损害从而导致永久性的意识障碍。 (五)意识障碍的表现特征 1、意识障碍的表现包括意识清晰度降低(意识浑浊)和意识内容异常两个方面。当意识内容变化时往往会或多或少地伴有意识混浊;而意识混浊时，也或多或少有意识内容的变化。两者虽不平行，但却经常相伴而行，当有意识内容变化时，意识混浊的程度可能不太严重，但若意识混浊严重或昏迷时，则意识内容的变化就显示不出来。 2、根据意识混浊和意识内容变化的程度，可把意识障碍分为轻、中和重度。昏迷是最严重的意识障碍。此时，意识完全丧失，对外界的任何刺激均无恰当反应，角膜反射和防御反射等均消失，腱反射减弱或消失，有吞咽困难及咳嗽困难，植物神经功能明显紊乱，表现为呼吸不规则、血压下降、大小便失禁等。 (六)意识障碍的救治原则 及时去除引起意识障碍的原因是意识障碍的根本治疗措施。对伴有脑干功能异常的意识障碍患者，必须争分夺秒地抢救。 痛与痛调制 (一)基本概念 1、疼痛 是脑对急性或慢性组织损伤所引起的伤害性传入进行抽象化和概括后所形成的痛苦感受，并常伴有复杂的自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应。 2、牵涉痛 是内脏病变时，有时患者自觉疼痛部位不在内脏而在体表某一部位，这种因内脏疾患而引起体表发生疼痛或痛觉过敏的现象，称为牵涉痛。 3、痛觉过敏 是指原来不引起疼痛的刺激引起了疼痛，或者损伤性刺激引起的痛觉比通常情况下剧烈的一种状态，通常是神经或组织受损导致伤害性感受持续传入的结果。 4、发条拧紧 是指在严重和持续性损伤的情况下，C类纤维的重复放电使脊髓后角神经元对传入冲动的反应性呈现进行性增加的现象，又称为中枢敏感化。 (二)疼痛的原因 作用于机体的各种伤害性刺激达到一定强度后都可引起疼痛，这些刺激通常包括以下三种: 1、温度刺激 温度过高或过低(>45 or <5?)可兴奋温度性伤害感受器。 2、机械刺激 对组织施加的挤压、切割、牵拉、摩擦、肌肉的强烈收缩等强烈机械刺激可兴奋机械性伤害感受器。 3、化学刺激 外源性(如强酸、强碱等)和内源性(如胃酸、P物质等)致痛物质可兴奋多觉性伤害感受器。 (三)产生疼痛的组织及其疼痛的特点 1、皮肤 尖锐痛，定位明确，对各种致痛物均敏感。 2、深部组织 躯体深部的肌肉、肌腱、关节及骨膜受到刺激时产生钝痛，定位不明确;肌腱、腱膜对针刺、挤压等敏感;关节内的滑膜对化学刺激敏感。 3、内脏 一般产生钝痛，定位不明确，对于机械性牵拉、痉挛等刺激敏感，而对刀割、钳夹刺激不敏感。 4、血管 尤其是血管外膜对机械扩张和化学刺激敏感，可产生强烈疼痛。 5、神经纤维 超强刺激直接作用于神经纤维可引起明显的疼痛。而且该神经支配的外周部位亦可出现疼痛，并可伴有循环及营养障碍。 (四)疼痛的基本发生环节 各种伤害性刺激作用于机体，使特异性伤害感受器兴奋，发放神经冲动，经Aδ和C类神经纤维传至脊髓，终止在脊髓后角浅层和深层的中间神经元，这些神经元发出纤维经脊髓丘脑束等痛觉传导通路，将伤害性信息进一步上传至丘脑和大脑的感觉中枢，从而产生痛觉。 (五)伤害性感受器的类型 1、温度性伤害感受器 感受伤害性温度刺激的感受器，温度过高或过低(>45 or <5?)可使其兴奋。这些感受器由直径较细、髓鞘较薄、传导速度较慢的Aδ神经纤维末梢构成。 2、机械性伤害感受器 感受伤害性机械刺激的感受器，对组织施加的强烈机械刺激，如挤压、切割、肌肉的强烈收缩等可使其兴奋。机械性伤害感受器也由Aδ神经纤维末梢构成。 3、多觉性伤害感受器 外源性和内源性化学致痛物质可兴奋这类感受器，也可被高强度的机械和温度刺 激激活。多觉性伤害感受器由传导速度更慢(<1m/s)、直径更细的无髓鞘C类神经纤维末梢构成。 4、寂静性伤害感受器 是近来发现的一类不属于经典C伤害性感受器的伤害性感受器，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏中。通常的伤害性刺激并不能激活这些感受器，被称为寂静性伤害感受器，但是炎症以及多种化学性刺激能使它们的发放阈值急剧降低，而可被较轻的伤害性刺激所激活，产生痛觉。因此，这类伤害性感受器的兴奋在痛觉过敏和中枢敏感化中发挥重要作用。 (六)常见的疼痛类型及其产生机制 1、快痛和慢痛 快痛是组织受到伤害性刺激后立即产生的疼痛，产生和消失迅速，感觉清楚，定位明确可引起逃避性反射活动，由Aδ类纤维传导。慢痛一般在伤害性刺激后约1秒钟出现，定位模糊，持续时间较长，为强烈的烧灼痛，常常难于忍受，由无髓鞘C类神经纤维传导。 2、灼性神经痛 神经受损后出现的一种持久的剧烈疼痛，特征是患肢的烧灼样剧烈疼痛，以及对热刺激的阈值降低，以指(趾)和手、脚掌最明显。其产生机制为:?运动神经冲动在受损部位偏转至感觉纤维返回到脊髓;?受损神经的节后交感神经纤维与C类纤维之间形成“短路”，致使沿交感传出神经纤维持续发放的冲动通过邻近痛觉传入纤维成为痛觉传入冲动;?受损神经再生时，只有C类纤维再生而缺乏其他感觉类型的神经纤维。 3、痛觉过敏 痛觉过敏指原来不引起疼痛的刺激引起了疼痛，或者损伤性刺激引起的痛觉比通常情况下剧烈的一种状态，通常是神经或组织受损导致伤害性信息持续传入的结果。其机制包括:?外周伤害性感受器的敏化:损伤或炎症时伤害性感受器的敏感化，是由于损伤部位受损细胞和组织释放的多种化学物质，如缓激肽、组胺、前列腺素等。这些物质既可以降低伤害性感受器的兴奋阈值，也可以直接激活伤害性感受器。?脊髓后角神经元的过度兴奋:在严重和持续性损伤的情况下，C类纤维的重复放电使脊髓后角神经元对传入冲动的反应性呈现进行性增加，这一现象称为“发条拧紧”，即中枢敏感化。同时，长期的伤害性传入也可引起脊髓后角即刻早期基因、环氧化酶、一氧化氮合酶等的表达上调。这些变化共同导致中枢敏感化的形成。 4、中枢性疼痛 脊髓丘脑束投射的靶细胞的损害可引起剧烈的疼痛，称为中枢性疼痛。脊髓丘脑束是最主要的伤害性信息传递通路，其传递的伤害性信息主要投射到丘脑外侧核群和丘脑内侧核群，这些部位的损害可产生中枢性疼痛。 5、牵涉痛 内脏病变时，有时患者自觉疼痛部位不在内脏而在体表某一部位，这种因内脏疾患引起体表发生疼痛或痛觉过敏的现象，称为牵涉痛。可能机制:?传导内脏痛觉的神经纤维和传导体壁或皮肤的痛觉纤维都进入同一脊髓节段，进而会聚、投射到脊髓后角的同一投射神经元，由这一神经元继续将相关信息上传到脑，而脑有可能将来源于内脏的伤害性信息误认为是来源于躯体相应部位，而产生躯体相应部位的牵涉痛(会聚投射学说);?当内脏传入增加时，兴奋在脊髓内扩散，提高了邻近部位接受皮肤传入神经元的兴奋性，从而导致皮肤轻微刺激即可引起痛觉而产生牵涉痛。 (七)疼痛的防治原则 1、 去除引起疼痛的原发病灶是消除疼痛的根本办法。 2、 药物阻断痛觉信息的传导及感受是缓解疼痛的有效方法。 脑老化与老年性痴呆 (一)基本概念 1、Alzheimer 病 临床表现上出现明显的记忆、认知、思维、情感及精神障碍以及性格改变等智能障碍(痴呆)，病理学上以神经细胞内神经原纤维缠结和细胞外淀粉样物质沉淀为主要特征的神经变性疾病。 2、痴呆 是指在意识清醒状态下，出现记忆、认知和思维功能缺损，或伴有语言、视空间技能、情感及人格障碍的获得性、持续性智能障碍综合症，是影响老年人健康和生活质量的常见病多发病。 3、神经原纤维缠结 神经原纤维缠结是Alzheimer病受损神经元最常出现的变化之一。神经原纤维以直或双螺旋状形式在神经元细胞体以及轴突和树突内聚集缠结形成神经原纤维包含体，损害细胞骨架，从而导致神经元死亡。 4、老年斑 Alzheimer病时患者脑内出现的以Aβ,淀粉肽沉淀为主要成分，被营养不良性肥大的轴突、神经纤维网细丝以及星形胶质细胞和小胶质细胞的突起包裹的病理斑块。大量老年斑的形成损害神经元，从而导致Alzheimer病的发生。 (二)Alzheimer病发病的危险因素 1、老龄 是Alzheimer病发病的一个基本危险因素，但不是决定因素。 2、基因异常 这些异常基因包括:Aβ,淀粉肽前体蛋白(APP)基因、早老蛋白,1基因、早老蛋白,2基因、载脂蛋白E等位基因、α,2巨球蛋白基因。 (三)Alzheimer病临床表现特征 1、记忆障碍 早期为近期遗忘，到后期远期记忆逐渐衰退。严重的记忆障碍造成定向紊乱、走出后不认家门等。 2、认知思维障碍 开始时不能理解掌握一般学识或技术，对抽象名词的概念含糊，病情进一步发展则对一般常识也不能理解，出现失认、失用、失计算等。 3、性格改变 多数患者表现为原有性格的病态演变，如性格开朗者变为浮夸等。个别病例呈现与原有性格相反的表现。 4、情感及精神障碍 表现为忧郁、呆滞、退缩、或盲目的欣快感等，易激惹，可有发作性暴怒和冲动行为也可出现成精神症状，如幻觉、妄想等。 这些方面的异常使患者的日常生活逐渐受到损害，到晚期病人往往不能生活自理，最后常常死于肺炎、尿路感染等并发症。 (四)Alzheimer病的发病机制 1、神经原纤维缠结 神经原纤维缠结在神经元细胞体以及轴突和树突内形成神经原纤维包含体，神经原纤维包含体内的基本成分是双螺旋状或长度15nm的直的神经原纤维。这些神经原纤维由一大类蛋白质构成包括微管蛋白1B和2、tau蛋白、泛素、中间细丝蛋白和聚糖类，其中最主要的成分是磷酸化的不溶性tau蛋白。正常情况下，tau蛋白位于轴索和神经元胞体中，多与细胞内微管上的微管蛋白相结合，呈可溶性，有促进微管的聚合和稳定的作用。而Alzheimer病时，tau蛋白呈现过度磷酸化，从微管上解离，由可溶性的tau蛋白变为不溶性的tau蛋白，进而形成双螺旋状或直的神经原纤维，导致神经原纤维缠结。神经原纤维缠结主要损害细胞骨架进而导致神经元死亡。神经元死亡后留下神经原纤维缠结包含体作为细胞的墓碑。 2、脑内淀粉样物质沉淀 Alzheimer病患者脑内可见明显的老年斑。这些老年斑的中心部分是淀粉样物质沉淀，被营养不良性肥大的轴突、神经纤维网细丝以及星形胶质细胞和小胶质细胞的突起包裹。淀粉样物质是纤维样肽的组织学名称，其主要成分是4Kd的肽链，称为Aβ,淀粉肽，由Aβ,淀粉肽前体蛋白 (APP)降解而成。大量老年斑的形成损害神经元，从而导致Alzheimer病的发生。神经原纤维缠结和老年斑的形成可选择性地损害新皮层、海马、杏仁核、基底神经核、丘脑前核以及脑干内的一些神经核。在新皮层和海马，受损最严重的是谷氨酸能锥体神经元和一些中间神经元;在基底神经节内侧隔核等部位受损的主要是胆碱能神经元，使投向新皮层和海马的胆碱能神经通路受损;在脑干内，受损的主要是蓝斑、中缝核等核团内的单胺能神经元。这些损害产生严重的后果，如新皮层联系区内的基底,前脑胆碱能神经系统的损害、海马以及内侧颞叶皮层内神经元环路的损害是Alzheimer病患者产生记忆损害的关键因素，而行为和情绪异常可能是杏仁核、丘脑及脑干内投向海马区的单胺能神经元及颞叶皮层损害的结果。 (五)Alzheimer病基因异常的种类及其作用 1、异常基因的种类 第21号染色体长臂上的APP基因、第14号染色体上的早老蛋白,1基因和第1号染色体上的早老蛋白,2基因、载脂蛋白E等位基因和α,2巨球蛋白基因等。 2、异常基因的作用 APP基因、早老蛋白,1基因、早老蛋白,2基因的异常使神经元处理APP的过程发生改变，促进细胞毒性 Aβ,淀粉肽的产生和在脑组织中的沉积。载脂蛋白E等位的基因异常可影响Aβ,淀粉肽的代谢，促进Aβ,淀粉肽的形成。α,巨球蛋白基因的变异可使清除突触等部位Aβ,淀粉肽的功能受损，从而促进Aβ,淀粉肽的沉积。 (六)Alzheimer病的防治原则 1、适当的对症、支持疗法，是改善此类病人生活质量的主要方法。 2、Alzheimer病必须同其它原因引起的痴呆相区别。 三、主要相关知识 神经系统病理生理 神经系统在保持机体内部各器官系统、机体与外部环境的协调中处于主导地位。它既可以直接或间接地调节体内各器官、组织和细胞的活动，使之互相联系成为统一的整体;又可以通过对各种生理过程的调节，使机体随时适应外界环境的变化，从而保持机体内环境的稳定。人类的长期生产劳动和社会生活，促进了大脑的高度发展，不仅产生了更高级的感觉和运动中枢，而且大脑还成为语言文字、思维意识、情感等精神活动的物质基础。神经系统损害使其调节功能出现异常就会导致疾病。另外，在疾病的过程中，神经系统的调节功能也不断发生变化，从而产生复杂的临床表现。本章简要介绍“意识障碍”、“疼痛”和“Alzheimer病”三个内容，以期对神经系统病理生理有一初步认识。 一)意识障碍 (Disorder of consciousness) 【内容提要】 颅内疾病、全身代谢紊乱以及中毒都可影响脑干上行网状激动系统、间脑和大脑皮质的功能而产生意识障碍。昏迷是最严重的意识障碍，对于伴有局灶性脑干功能异常的昏迷患者必须争分夺秒进行抢救。 关于意识的性质，自柏拉图时期(Plato’meno)以来，一直是一个有很强哲学性的话题。直到最近一个世纪，才在科学认识脑机能的基础上，对意识的形成机制做出了科学解释。目前较为一致的意见认为， 意识是机体对自身和环境的感知和对外界刺激做出恰当反应的能力，它包括意识清晰度(觉醒成份，arousal component)和意识内容(content component)两个组成部分，觉醒是脑干上行激动系统激活大脑皮层，使其维持一定的兴奋性;意识内容是大脑皮层广泛联系区活动的结果，包括思想、记忆、定向与情感，并通过视觉、语言、技巧性运动和复杂的机体反应与外界环境保持正常的联系。临床上意识障碍通常是指觉醒系统的不同部位受到损伤，产生意识清晰度和意识内容的异常变化。意识障碍是病情变化的信号其轻重程度往往可以作为病情轻重的参考指标。 (一)意识由大脑皮质和脑干上行激动系统的功能活动形成和维持 意识是脑干、丘脑和大脑皮质复杂的结构和功能联系的结果，这种结构上的互相联系和功能上的互相影响使机体保持觉醒，对机体内外刺激进行处理并做出恰当的反应。通常认为，维持大脑皮层的兴奋性，使机体处于觉醒状态，从而保持意识的存在依赖于两个系统，即特异性上行投射系统和非特异性上行投射系统。此外，紧张性驱动的激动结构在意识的维持中也发挥一定作用。 1、特异性上行投射系统 这一投射系统位于脑干网状结构的周围，其投射纤维都终止于丘脑，故称为丘系(图19,1,1)，它包括以下的一些传入束:(1)传导面部感觉信号的三叉神经节发出的第二级神经元的纤维;(2)传导听觉信号的外侧丘系;(3)传导四肢躯干浅感觉的脊髓丘脑束;(4)传导深部感觉信号的内侧丘系。这些传导束位于脑干网状结构的周围，在上行过程中均有各自特有的行程，抵达中脑前段时相对地集中，并占据被盖前缘，最后均终止于丘脑腹外侧核群与膝状体核等特异性核群，并在此转换神经元后，组成特异性的丘脑皮层纤维，经内囊后肢投射到大脑皮层的相应感觉区，产生相应的感觉，这一投射系统在维持大脑皮层的兴奋性上起着重要的，但非决定性的作用。 2、非特异性投射系统 这个系统位于网状结构内，它由上行网状激动系统与上行网状抑制系统组成，与意识的维持和意识障碍的发生有着极其密切的关系。 上行网状激动系统(ascending reticular activating system) 脑干网状结构内侧约三分之一细胞，包括网状巨细胞，网状腹侧核、脑桥网状区核等核群的细胞发出上行纤维组成上行网状激动系统(图19,1,1蓝线)，其纤维在延髓和脑桥水平较为分散，但在中脑水平相对集中，位于中脑被盖的内侧区，参与形成被盖中央束。该上行投射纤维在中脑,间脑结合部分为两支，一支进入丘脑，另一支则进入下丘脑外侧区。进入丘脑的纤维一部分终止于丘脑内的特异性感觉中转神经元，对这些神经元的功能活动进行调制。其它纤维终止于中线核、板髓内核、网状核等丘脑非特异性细胞核团，这些神经元发出大量非特异性丘脑皮层投射纤维，弥散地投射到大脑皮层的各叶，不直接引起感觉，主要是对觉醒状态的维持起作用。进入下丘脑外侧区的纤维汇聚于起源于下丘脑和前脑基底部的上行传出纤维，进一步投向大脑皮质的广泛区域，这些纤维主要为单胺类和胆碱能纤维(图19,1,2)。 图19,1,1 意识形成和维持过程中上行网状激动系统(ARAS),丘脑,大脑皮层之间的互相联系 上行网状激动系统的主要作用在于维持大脑皮层的兴奋性，这可能与其投射纤维终止于大脑皮层广 泛区域的各细胞层，以及其末梢与神经元所组成的突触是轴突,树突突触有关。目前认为，轴突,树突的突触活动通常不足以直接产生一个新的神经冲动而只能起电紧张作用以维持觉醒。所以，上行网状激动系统乃是维持觉醒和产生意识状态的基础。一旦这个系统受损时，就可发生意识障碍。 上行网状激动系统的兴奋性主要依靠特异性投射系统的作用来维持，其中，三叉神经传导束、外侧丘系和脊髓丘脑束侧支旁路来的神经冲动起主要作用;其它如嗅、视和内脏感觉冲动也有一定的作用(图19,1,1绿线)。此外，由大脑皮层广泛区域发出的下行纤维，一部分形成皮层边缘网状激动系统，下行至中脑上行网状激动系统，在维持上行网状激动系统的兴奋性上发挥重要作用(图19,1,1红线)。 图19,1,2 上行网状激动系统由上位脑干、下丘脑和前脑基底部细胞群的轴突组成 这些通路广泛刺激丘脑和大脑皮层，使它们保持在恰当的兴奋状态，对外周传入的感觉信息做 出反应。 脑干内上行网状激动系统主干通路，以及丘脑或下丘脑内分枝通路的损害均可引起意识丧失。 RT=丘脑网状核;ILT=丘脑髓板内核。 上行网状抑制系统 这个系统的细胞主要位于脑桥腹侧区，部分位于延髓水平靠近孤束核附近。自这些神经元发出的上行纤维大体上与上行激动系统的走向一致，最终投向大脑皮层，并与之形成突触联系。其主要功能是对大脑皮层的兴奋性起抑制作用。 3、紧张性驱动的激动结构 丘脑下部后区和中脑中央灰质是脑内紧张性驱动的激动结构。自丘脑下部后区发出的投射纤维下行到达中脑中央灰质，再由此发出纤维下行，最后在中脑水平与上行网状激动系统联系。该系统可被特异性上行投射系统的侧支纤维和丘脑下部外侧区的纤维所触发，产生急需的激醒作用，这是一种起短暂作用的交通联系。另一方面，上行网状激动系统也有纤维进入丘脑下部后区和中央灰质，当上行网状激动系统在向上影响大脑皮层的同时，也影响丘脑下部后区和中脑中央灰质。 由于丘脑下部后区和中脑中央灰质与上行网状激动系统之间存在这种交互往返联系，于是就形成了一个正反馈环路，受到刺激的丘脑下部和中脑中央灰质可以驱动上行网状激动系统，而后者转而再刺激丘脑下部和中脑中央灰质，如此循环不已。这个正反馈环路可被特异性传导束的侧支和体内因素的刺激所触发并转而通过非特异性上行激动系统对大脑皮层诱发电位起易化作用，从而使皮层维持觉醒。例如，昏迷性 脑炎时所出现的昏迷具有阵发的特点，这是因为上行网状激动系统仍然完好，当外界刺激达到一定阈值时，就可激活这些紧张性驱动的激动结构而出现短暂的觉醒，此时患者可以睁眼，对答问话具有简单的思维活动，但当刺激阈值一旦降低时，患者重又进入昏迷状态。 (二)意识障碍可由全身代谢紊乱和脑结构的损害所引起 由上面的叙述可知，意识的形成和维持乃是脑干,间脑,大脑皮层之间结构上相互密切联系和功能上互相影响的结果。因此，这些结构联系上的破坏或功能上的障碍就有可能导致意识障碍。 代谢紊乱和中毒 任何原因引起脑细胞能量供应不足，内源性或外源性毒素积聚，脑干上行网状激动系统,间脑,大脑皮层之间的联系损害都可能会引起意识障碍。与局灶性脑损害引起的意识障碍不同，代谢紊乱和中毒引起的意识障碍多不伴有局灶性神经病学体症，病人的意识障碍产生于脑干上行网状激动系统,间脑,大脑皮质功能的抑制，而脑干功能(如瞳孔对光反射、眼外肌运动反射等)可保留。通常情况下，及时纠正代谢紊乱、清除毒素后，意识障碍可恢复。长时间的代谢紊乱和毒素的积聚也可造成脑结构的损害从而导致永久性的意识障碍。引起意识障碍的代谢紊乱和中毒可分为以下5类:1)营养物质缺乏;2)内源性毒素积聚;3)外源性毒素积聚;4)体液和电解质平衡紊乱;5)体温过高或过低。详见表19,1,1。 Table 19-1-1 Common Causes of Metabolic Encephalopathy Presenting as Coma 脑结构的破坏 脑结构的任何损害，如外伤、缺血、出血等只要破坏了脑干上行激动系统,间脑,大脑皮层的神经元或其间的联系，都可能引起意识障碍。但是大脑皮层较广泛的损伤或切除并不一定引起意识障碍，只有当两半球大脑皮质广泛损伤时，才会产生意识障碍。临床和实验资料表明，脑干内的某些特定部位受损并累及上行网状激动系统的功能是导致意识障碍的最常见原因，特别是脑桥上端以上部位的上行网状激动系统受损时更易引起意识障碍(图19,1,3)。机理可能有二:其一，因为上行网状激动系统的兴奋主要依靠三叉神经感觉主核以上水平(即脑桥上端以上的水平)，当该部位受损以后，经侧支来的冲动被完全阻断，上行网状激动系统不能向上发放冲动以维持皮层的觉醒状态，因此出现意识障碍;其二，中脑网状结构,丘脑,大脑皮层,中脑网状结构之间构成的正反馈通路遭到破坏。在正常情况下，感觉神经冲动经特异性上行投射系统传至大脑皮层后，皮层发放冲动沿皮层边缘网状激动系统下行至中 脑上行网状激动系统，在此汇集来自非特异性上行投射系统的传出冲动，经丘脑再投射至皮层。如此循环不已，并持久地维持皮层的兴奋(图19,1,1)。当此环路遭到破坏时，失去了维持皮层兴奋性的上行冲动，使皮层的兴奋性不能维持，出现意识障碍。 与代谢紊乱和中毒引起的意识障碍不同，脑结构破坏引起的意识障碍往往是不可逆的。因为上行网状激动系统的位置与脑干内许多脑神经核非常接近，所以上行网状激动系统损伤引起的意识障碍多伴有明显的脑神经反射异常。根据这些异常，可确定脑结构损坏的部位。此外，生命活动中枢(心血管运动中枢和呼吸中枢)均位于脑干，脑干损伤引起意识障碍的同时，可能会影响生命活动中枢的功能而危及病人的生命，对此必须有高度清醒的认识。 　 图19,1,3 脑干损害累及上行网状激动系统可引起意识障碍 红褐色表示受损区域。 　 颅内压迫 颅内占位性病变或严重的脑水肿可压迫脑组织和脑血管，使其变形、移位、乃至形成疝(herniation)。疝压迫临近或远隔部位的脑组织，使其缺血、坏死。当这种缺血、坏死影响到脑干上行激动系统,间脑,大脑皮层系统时，就会产生意识障碍。尽早发现和治疗疝综合症对于防止脑组织的不可逆性缺血坏死是非常重要的。 (三)昏迷是最严重的意识障碍 意识障碍可分为意识混浊(量方面的障碍)和意识内容变化(质方面的障碍)两个方面。意识混浊是指意识清晰度(clouding)降低。当意识内容变化时往往会或多或少地伴有意识混浊。而当发生意识混浊时，也或多或少有意识内容的变化。两者虽不平行，但却经常相伴而行，当有意识内容变化时，意识混浊的程度可能不太严重，但若意识混浊严重或昏迷时，则意识内容的变化就显示不出来。 意识混浊按其轻重顺序可分为以下几种状态: 恍惚(dizziness):对直接刺激可出现反应，能对答问话，但对周围事物漠不关心。 嗜睡(somnolence):卧床即能入睡，呼之可醒，但觉醒的持续时间短暂。 昏睡(sopor):较前者重，对觉醒刺激有短暂的反应，无觉醒刺激时重又入睡。 木僵(stupor):对周围的事物一般无反应，但强烈刺激或反复刺激能引起反应。 昏迷(coma):意识完全丧失，大小便失禁，角膜反射、腱和皮肤反射及瞳孔对光反射均丧失，对外界刺激无反应，但可出现无意识的运动，如呻吟、肢体偶动等。昏迷是最严重的意识障碍。 在轻度或中度意识障碍的情况下，可出现如下几种意识内容的变化: 精神错乱(amentia):见于轻度意识障碍的情况下，表现为思维混乱，对周围事物难以理解和辨别，多见于流行性脑炎、中毒性或全身性疾患、症状精神病等。 谵妄(delirium):见于轻度或中等程度意识障碍的情况下，有幻觉、错觉和妄想，并有精神运动性兴奋，间或能正确地识别周围的事物，多见于高热、酒精中毒及脑动脉硬化等。 意识模糊(confusion):往往伴有意识混浊，记忆障碍，注意力涣散，对周围事物漠不关心，对复杂事物难以识别和难于理解，时间和空间的定向力丧失，运动活动协调发生困难，呈无欲状。 朦胧状态(twilight state):表现为错觉、梦幻觉，可突然出现无目的行为，行为多接近于正常，见于精神分裂症、歇斯底里和癫痫等。 根据意识混浊和意识内容变化的程度，又可把意识障碍的发展分为轻、中和重度意识障碍三种情况。 (1)轻度意识障碍:有嗜睡倾向，眼睑半闭，精神不集中，智力活动障碍，对外周事物反应迟钝，间或有运动性兴奋，吵闹不休，难以接近，不能自行进食，但无吞咽困难，无括约肌障碍现象。 (2)中度意识障碍:呈嗜睡状态，角膜反射忽有忽无，对一般刺激多无反应或反应迟钝，对强烈的损伤性刺激有哼声反应，但不出现防御性运动反应或反应迟钝，体温、呼吸、脉搏和血压可能有不规则的波动，表现为呼吸不规则，脉速和虚脱等，不能饮水，但可吞咽唾液，进食困难，括约肌功能障碍，表现为大小便潴留或失禁。 (3)重度意识障碍:处于昏迷状态，对外界的任何刺激均无反应，瞳孔忽大忽小，但常散大，角膜 反射和防御反射等均消失，腱反射减弱或消失，有吞咽困难及咳嗽困难，植物神经功能明显紊乱，表现为呼吸不规则，脉搏和血压有明显波动，血压往往下降，大小便失禁。 (四)四个方面的功能检查有助于了解昏迷时脑结构损害的部位 对昏迷状态下的体征了解得最多的是呼吸形式、瞳孔状况、眼球,前庭反射性眼球运动以及躯体对刺激的运动反应的改变。因为这些特殊功能的调节在中枢神经系统内有不同的定位，了解这些特殊功能的改变，有助于判断脑受损的部位。 图19,1,4 脑内不同部位损害引起昏迷时呼吸形式的改变 当前脑功能受到广泛性抑制时(如肝功能衰竭时的代谢性脑病等)，呼吸可产生消长式变化，其间伴有短暂的呼吸暂停，称为潮式呼吸(Cheyne- Stokes respiratory)(A);中脑损伤可引起呼吸增强从而导致过度通气(B);脑桥头端部位的损害可导致一种独特的呼吸方式称为长吸呼吸(C);脑桥下端和延髓上端损害时，呼吸 的节律性消失，出现共济失调性呼吸(D)，这种呼吸方式常常是呼吸停止的先兆(E)。 　 1、呼吸形式(respiratory pattern) 脑内不同部位受损时，呼吸形式可出现一些特征性的改 变(图19,1,4)。当双侧大脑半球特别是前脑区、或双侧间脑受损时，可破坏两种正常的呼吸调节，一 种是大脑对低位呼吸中枢的紧张性调节发生障碍;另一种是大脑对呼吸节律的抑制性影响发生障碍。正常情况下，当化学感受器对低位脑干呼吸中枢停止刺激时，大脑的紧张性调节就可维持节律性呼吸，当大脑的这种紧张性调节发生障碍时呼吸节律也就发生异常。另一方面，在正常情况下，大脑能限制较低位呼吸中枢对化学感受器刺激的反射性呼吸反应。当这两种调节机能受到压抑或发生障碍时，就可出现不稳定的周期性呼吸，称为潮式呼吸(Cheyne-Stokes呼吸)。中脑旁中央网状结构(paramedian reticulum)受损或功能压抑时，可引起规则和持久的呼吸增强，称为中枢神经性过度通气(central heperventilation)，但纯属这种异常形式的呼吸异常是较少见的。当脑桥头侧受损时，可产生特殊的呼吸形式，表现为吸气时间明显延长，并且吸气过程中可有短暂的呼吸暂停，称为长吸呼吸(apneusis)。当脑桥下端或延髓上端损害时，呼吸节律和深度均变得不规则，称为不规则性呼吸，或共济失调性呼吸(ataxic breathing)。这种形式的呼吸通常是呼吸停止(respiratory arrest)的先兆。 2、瞳孔及瞳孔对光反射(pupil and pupillary light response) 视网膜节细胞的轴突汇聚形成视神经，后者进入脑内经视交叉、视束投射到中脑和丘脑结合部的顶盖前区，顶盖前区神经元的轴突经过后联合投射到Edinger,Westphal核内，该核内的神经元为副交感神经的节前神经元，其轴突投射至睫状神经节，睫状神经节发出的神经纤维支配睫状肌，使睫状肌收缩，瞳孔缩小(图19,1,5)。瞳孔对光反射的消失往往是局灶性脑结构损伤的结果，间脑与脑桥之间的上述相关神经中枢和传导径路的损害，都可影响瞳孔的大小和对光反应性(图19,1,6)。因此，检查瞳孔的直径、形状和反应是了解昏迷的重要线索。如中脑背侧的损伤累及顶盖前区时，可引起瞳孔对光反射消失而使瞳孔固定在中等大小;在动眼神经水平损伤中脑时，常常引起动眼神经核、动眼神经等的双侧损伤，这是因为两侧的细胞团基本上是彼此靠近的，并且常常同时累及副交感缩瞳孔系统和在其邻近下行的交感扩瞳孔系统(下丘脑至胸髓交感中枢)，结果使双侧瞳孔对光反射完全消失，瞳孔固定在中间位置。 　 图19,1,5 瞳孔对光反射通路 视网膜节细胞的轴突汇聚形成视神经，后者进入脑内经视交叉、视束投射到中脑和丘脑结合部的顶盖前区，顶盖前区神经元的轴突经过后联合投射到Edinger,Westphal核内，该核内的神经元为副交感神经的节前神经元，其轴突投射至睫状神经节，睫状神经节发出的神经纤维支配 睫状肌，使睫状肌收缩，瞳孔缩小。LGN=外侧膝状体核;MLF=内侧纵束。 颈上神经节的交感神经纤维也支配睫状肌，其作用是使睫状肌舒张，瞳孔散大。颈上神经节的节前神经元位于上胸段脊髓，受下丘脑发出的紧张性兴奋调控。因此，前下丘脑的受损或受压可阻断该部的传出冲动，使瞳孔缩小，限制其对光反应(图19,1,7)。广泛性前脑损伤时，如代谢性脑病时，由于交感神经的功能受损，瞳孔可极度缩小，但对光反射仍然存在。脑桥损害累及上述瞳孔扩大的神经通路(下丘脑的下行调节纤维)时，也可产生瞳孔缩小，但对光反射保留。这种损害可以是单侧、也可以是双侧，分别引起单侧或双侧瞳孔的缩小。在脑桥出血的情况下尤为显著，瞳孔极度缩小如同针尖，这种情况下瞳孔对光反射可一时性地消失。另外，过量应用镇静药物，特别是鸦片类药物也可缩小瞳孔，但对光反射存在(图19,1,6)。 图19,1,6 瞳孔大小及瞳孔反应可以帮助确定引起昏迷的脑内损害的部位 代谢性脑病、药物过量摄入或间脑弥散性受压抑导致昏迷时，瞳孔与正常相比稍微缩小，但对光反应灵敏;顶盖前区的损害阻断视觉刺激导致的瞳孔收缩，从而导致瞳孔散大、对光反应消失;动眼神经的损伤经常是一侧的，常因为同侧大脑半球的水肿导致钩回(颞叶内侧角)通过小脑幕的开口突出而压迫动眼神经，导致单侧瞳孔散大、对光反应消失，这种现象往往是脑干受到来自上部压迫的征兆;中脑大脑脚盖的损伤导致瞳孔对光反应完全失去，瞳孔固定在中等大小，但如果给予痛刺激，瞳孔可在交感神经的作用下扩大(脊髓睫状体反应);脑桥的损伤常破坏下行的下丘脑扩瞳孔通路，而使瞳孔极度缩小呈针尖样，用放大镜可以观察到轻微的 对光反应。 单侧瞳孔散大常见于动眼神经的传出径(离开脑干后、进入眼眶之前)受损(图19,1,6)。因为在这一段副交感缩瞳孔神经纤维与动眼神经并行，所以动眼神经的损伤可同时造成副交感缩瞳孔神经纤维的损伤，而交感扩瞳孔神经纤维因为走行途径的不同，仍然保持完好，结果使瞳孔散大，散大的程度决定于受损的程度。临床上昏迷的病人出现这种情况最常见的原因是动眼神经受压，一种情况是后交通动脉 瘤，另一种常见情况是颞叶特别是颞叶内侧缘或钩区受压后小脑幕切迹移位，如肿瘤压迫。如形成小脑幕切迹疝，则很快会危及病人的生命。 图19,1,7 交感神经扩张瞳孔的神经通路 通路起始于下丘脑，其下行传出纤维穿过脑干的外侧部，到达脊髓胸段(T1,T3)外侧角细胞柱的交感神经节前神经元，这些神经元发出纤维投射到颈上交感神经节，由该神经节发出的交感神经节后纤维沿颈动脉到达眼眶，支配虹膜中的扩瞳孔肌，使瞳孔扩大。 3、眼球运动(eye movement) 调节眼球运动的神经中枢和内部联系途径位于脑桥和中脑之间的脑干部位，这些神经中枢和内部联系途径对迷路、前庭系统的空间定向和颈部本体感受器的刺激起反射反应，如前庭,眼球反射等。在正常情况下，大脑两半球对前庭,眼球的反射性运动有抑制作用。当大脑两半球受压抑或受损时，便会出现强烈的前庭,眼球反射，并且只要脑干是完整的，就可出现相应的共扼运动。因此，纯属两半球的压抑或损伤所引起的昏迷，就伴有强烈的前庭,眼球反射性反应。在脑干内，由于眼球运动的传导径路位于上位脑干的旁正中被盖区，与上行网状激动系统并行，因此脑干受损而引起意识 障碍时，就会出现各种各样的眼球运动障碍，如脑桥外展神经水平的局灶性损害可引起损伤侧眼球的外展运动障碍;而脑桥外侧被盖区的大面积损伤可累及外展神经核和脑桥旁正中网状结构，导致双眼共扼运动出现障碍。内侧纵束中的一部分纤维联系外展神经元和内直肌动眼运动神经元，该纤维束受损时，可出现双眼水平共扼运动障碍，如左侧内侧纵束损伤后，当注视左侧目标时，左眼可正常向左转动指向目标，而右眼则不能向左侧转动导致右眼不能指向目标。中脑腹侧部的损害常常累及动眼神经的脑内段或脑外段，导致损伤侧眼球的运动障碍，同时伴有瞳孔散大及对光反射消失。 4、觉醒水平和运动行为(level of arousability and motor response) 脑内不同部位损伤或功能受抑制时，可出现特征性的运动行为变化，这些变化有助于对损伤定位的判断(图19,1,8)。如大脑受损后，强烈的刺激往往可诱发特殊的运动反应，例如用姆指压迫眶上裂时，往往可引起运动反应，患者可有试图阻止检查者的按压行为。中脑上部受损时，可出现去皮层姿势，即患者肘、腕和指关节屈曲下肢及足伸直。脑桥上部和中脑下部区域受损时，患者出现去大脑姿势，表现为上肢伸直、腕指关节屈曲下肢伸直。脑桥被盖受损时，可能引起广泛的驰缓，或者上肢驰缓和下肢屈曲。 图19,1,8 对疼痛刺激的运动反应是定位引起昏迷的脑功能障碍解剖部位的一个重要指标 A:弥漫的代谢性脑病患者可对疼痛刺激产生反应，如按压眶上嵴时，患者会试图推开检查者施压的手。单侧大脑半球损伤时，这种运动反射往往不对称，对侧的手臂可以没有反应，小腿可以向外旋转，以及出现巴宾斯基反射;B:上位中脑损伤可导致去皮层体态:上肢屈曲，下肢伸展，脚趾向下伸展;C:低位中脑或上位 脑桥损伤导致去大脑体态，上肢和下肢都伸展，腕部屈曲。 5、脑电图(electroencephalogram) 可用以判断中枢受压抑的程度。当病人处于觉醒状态时，可见小节律脑波(α节律);谵妄和激动时，则转而出现较快的β波;意识丧失时，出现大振幅的慢θ波;当反射活动严重抑制时，θ波的振幅减小，活动周期与压抑周期交替出现，最后仅在平坦的脑电图曲线上爆发短暂的慢δ波。脑组织开始死亡时，脑波变得十分平坦，偶尔出现个别微小波。 (五)不可逆性昏迷与脑死亡 脑组织受到严重损伤时，可出现不可逆性昏迷，此时机体完全丧失与外界环境取得平衡的能力，但植物性机能调节仍保存。不可逆昏迷的病理基础是大脑皮层和脑干网状结构的广泛损伤。 脑死亡是由于大脑两半球和脑干的不可逆性损伤和严重程度达到不能再维持内环境平衡(homeostasis)的状态，此时患者不能维持对自主呼吸、血液循环和体温的调节。虽然用机械方法可以暂保存外周器官的功能，但不可避免地在几天或几周内发生循环衰竭，最后心脏停止跳动。 (六)紧急救治对挽救昏迷病人的生命至关重要 意识障碍的治疗不是本章节的讨论内容，但通过本章的学习必须明确昏迷是临床上的危重病症，诊治及时与否对此类患者的预后是非常重要的。如果临床检查表明患者的意识出现障碍，但脑干功能仍保持正常，则此患者的意识障碍可能是广泛性大脑皮质损伤或大脑半球的代谢性损害所致。对这样的病人应在随后的数小时内进行血液学、脑成像以及脑脊液检查，以确定昏迷的原因，并加以治疗。而如果意识障碍的病人同时出现局灶性脑功能，特别是脑干功能异常，则是非常危重的临床急症。随后几分钟的处理过程常常关系到患者的生死存亡，正确的处理可能会挽救患者的生命，反之，处理不当则可能使患者丧命。因为在脑干这一狭小的区域内集中了生命活动中枢，对脑桥或脑干可以引起昏迷的压迫，可以在数分钟内造成呼吸中枢的不可逆损伤和呼吸停止。 二) 痛与痛调制 (Pain and Pain Modulation) 【内容提要】 疼痛既是一种生理功能，又是一种严重折磨患者的病理状态。对有神经末梢分布的组织，各种伤害性刺激达到一定程度均可引起疼痛，但不同脏器和组织对不同类型的疼痛刺激的敏感性有所不同。过度的伤害性刺激和中枢神经系统本身的损害可产生痛觉过敏和强烈的疼痛。开发无成瘾性或低成瘾性的强效镇痛药物是医药工作者肩负的重要使命。 疼痛是脑对急性或慢性组织损伤所引起的伤害性传入(nociceptive afferent)进行抽象化和概括后所形成的不愉快感觉，并常常伴有复杂的自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应。疼痛是机体所有感觉中最具特色的一种感觉，像其它感觉一样，发挥重要生理功能，可提示机体受到了损伤或出现了疾病，从而使机体避免更严重的损伤和及时治疗，是机体不可缺少的一种保护功能。另一方面，严重的疼痛困扰着数以百万计的患者，是临床的一大难题。疼痛与其它躯体性感觉不同，易受过去经验、情绪、感情及其它精神因素和环境因素的影响，不同个体间对相同的疼痛刺激的反应可有很大差别，通常情况下绝对可以引起疼痛的一些刺激，在某些情况下却形不成疼痛的有效刺激。这些现象表明，脑除了具有感受疼痛的功能外，还具有对疼痛进行调制的功能，疼痛较之其它感觉更复杂、更难研究。 (一)伤害性刺激激活伤害性感受器 皮肤或深部组织以及内脏的伤害性刺激(noxious stimulation)可激活伤害性感受器(nociceptor)，使其产生神经冲动传至中枢产生疼痛。这些感受器为初级感觉神经元游离的外周神经末梢，其胞体位于后根神经节和三叉神经节。根据功能及结构特点，可将这些伤害性感受器分为温度、机械和多觉性伤害性感受器三种类型。温度性伤害性感受器(thermal nociceptor)由直径较细、髓鞘较薄、传导速度较慢(5,30m/s)的Aδ神经纤维末梢构成，过度的温度刺激(>45 or <5?)使其激活。机械性伤害性感受器(mechanical nociceptor)也由Aδ神经纤维末梢构成，对皮肤施加的强烈压力刺激使其激活。多觉性伤害性感受器(polymodal nociceptor)由传导速度更慢(<1m/s)、直径更细的无髓鞘C神经纤维末梢构成，可被高强度的机械、化学和温度刺激激活。近来发现了一类伤害性感受器，它们不属于经典C伤害性感受器，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏中。通常的伤害性刺激并不能激活这些感受器，故被称为寂静性伤害性感受器(silent nociceptor)，但是炎症以及多种化学性刺激能使它们的发放阈值急剧降低，而可被较轻的伤害性刺激所激活，产生痛觉。因此，这类伤害性感受器的活化在次级痛过敏和中枢敏感化中发挥作用。 图19,2,1 痛觉信息通过感觉纤维动作电位向中枢传导 A:神经干复合动作电位。尽管神经束中无髓鞘轴突占大部分，但复合动作电位的电压偏移主要是由数量相对较少的有髓鞘轴突产生的。这是因为多数无髓鞘轴突传导速度较慢，并且差异较大，使轴突的除极在时间上较分散(不同步)，形成的复合动作电位较小，而有髓鞘轴突的传导速度较快，且差异小，除极同步，因而产生的复合动作电位较大。B:第一痛由有髓鞘的Aδ纤维传导，而第二痛则由无髓鞘的C纤维传导。选择性阻断Aδ纤维的传导可使第 一痛消失(中间)，而选择性阻断C纤维的传导可使第二痛消失(底部)。 这三类伤害性感受器广泛分布在皮肤和深层组织，并可协同工作。例如:当用锤子敲击拇指后，立即感到急剧的“第一痛(first pain)”，随后出现持续性的疼痛，有时爆发“第二次疼痛(second pain)”(图19,2,1)。传递热和机械性伤害性感受信息的Aδ类纤维能传递快速的急性疼痛，而多种伤害性刺激激活的C类纤维传递慢性钝痛。 伤害性刺激引起伤害性感受器游离神经终末去极化、产生动作电位的机制尚不清楚。最有吸引力的假 说是伤害性感受器细胞膜上有大量的受体，这些受体具有化学敏感性;热、机械或化学性伤害性刺激均可使受刺激的组织释放致痛的化学物质;这些化学物质与伤害性感受器细胞膜上的受体结合，使伤害性感受器去极化，产生传入冲动，引起疼痛(图19,2,2)。如在初级传入伤害性感受器中存在辣椒素(capsaicin)受体，可介导辣椒素所致的疼痛。更为重要的是，这一受体也可对伤害性热刺激发生反应，从而表明它也是痛性热刺激的一种传感器。组织受到伤害性刺激后，局部产生的致痛化学物质有三个来源1)直接从受刺激的细胞中溢出，如K，、H，、乙酰胆碱(Ach)、5-HT、ATP、腺苷等;2)在受刺激的细胞内经酶促反应合成后释放，或通过血液及白细胞游走带入损伤区的物质，如缓激肽、前列腺素E2及白三烯等阿司匹林等非甾体抗炎药物的镇痛作用就是抑制了环氧化酶使前列腺素的合成减少;3)由伤害性感受器本身释放的致痛物质，如P物质等。 图19,2,2 伤害性刺激引起的化学物质释放可激活或敏化伤害性感受器 伤害性刺激或组织损伤可引起缓激肽、前列腺素、5-HT、组织胺、K+等化学物质的释放。这些物质作用于伤害性感受器，使其释放P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)，P物质和CGRP作用于邻近感觉终末的肥大细胞和外周血管，引起组织胺和 缓激肽的进一步释放，并激活伤害性感受器，如此形成正反馈循环，导致伤害性感受器的敏化。 (二)初级伤害性传入纤维终止在脊髓后角神经元 初级伤害性感受传入纤维大部分终止于脊髓后角。基于神经元的细胞学特性可将后角分为六个不同的板层，传递不同信息的初级传入神经末梢终止于脊髓后角的不同板层(图19,2,3)。伤害性感受神经元位于后角表层，包括边缘层(也称?板层)和胶状质(?板层)。?板层内的大部分神经元因只对伤害性刺激有反应而被称为特异性伤害感受神经元(nociceptive-specific neuron)。另外一些神经元对伤害性刺激和非伤害性的机械性刺激均起反应，而被称为广动力范围神经元(wide-dynamic-range neuron)。这些神经元多数直接接受来自Aδ和 C类纤维的传入，也可通过胶状质内的中间神经元间接接受C类纤维的传入。胶状质主要由中间神经元构成，包括兴奋性和抑制性中间神经元，多数神经元直接接受C类纤维的传入。这些神经元中既有只对伤害性传入有反应的特异性神经元，也有对伤害性和非伤害性刺激均起反应的非特异性神经元。?和?板层的神经元接受来自Aδ纤维的传入。这些神经元大多只对非伤害性刺激有反应，而且其感受野较小。第V板层主要含有一些投射到脑干和丘脑区域的广动力范围神经元，它们主要接受来自Aβ和Aδ纤维的传入，也可通过它们伸展到后角表层的树突、或通过中间神经元直接或间接接受来自C类纤维的传入。该层内还有一些神经元接受来自内脏的伤害性传入。躯体和内脏的伤害性传入在第V板层神经元的会聚为解释“牵涉痛”的发生机制提供了依据(会聚,投射学说)(图19,2,4)。第?板层神经元接受来自肌肉和关节的粗纤维的传入，对关节非伤害性传入产生反应。此外，位于脊髓腹侧角第?和第?板层的一些神经元可经过多突触传递接受伤害性纤维传入，这种传入既有同侧的、也有对侧的，这些神经元的轴突投射至脑干网状结构。因此，这些神经元被认为与疼痛的弥散性质有关。 图19,2,3 伤害性感受器传入纤维末梢终止于脊髓后角不同板层的神经元 ?板层神经元接受有髓鞘的Aδ伤害性感受传入纤维的直接传入，并通过?板层内中间神经元间接接受无髓鞘的C伤害性感受传入纤维的传入。?板层神经元接受无髓鞘的C伤害性感受传入纤维传入。?板层内主要是广动力范围神经元，其树突延伸到?和?板层，通过这些突起，直接或间接接受来自于Aδ和C传入纤维的伤害性感受信 息，同时延伸到?板层的突起接受来自于Aβ传入纤维的机械性感受信息。 图19,2,4 来源于内脏和躯体的伤害性感受传入纤维在脊髓后角神经元的会聚产生牵涉痛 A:心肌梗塞和心绞痛时，可产生胸部、左肩以及左臂的放射性痛;B:牵涉痛可被内脏和躯体传入纤维在脊髓后角的会聚所解释(会聚学说)。依照这一假说，来源于内脏的伤害性感受传入纤维和躯体感觉传入纤维进入脊髓后，会聚、投射到脊髓后角的同一投射神经元，由这一神经元继续将相关信息上传到脑，而脑有可能将来源于内脏的伤害性信息误认为是来源于躯体相应部位，而产生躯体相应部位的牵涉痛。 　 (三)谷氨酸和神经肽是初级伤害性感受传入纤维的递质 介导伤害性信息传入的Aδ和C类传入纤维以及介导非伤害性信息传入纤维末梢释放的主要神经递质是谷氨酸。谷氨酸通过激活AMPA谷氨酸受体，引发脊髓后角神经元产生快速兴奋性突触后电位(fast excitatory post-synaptic potential)。伤害性感受神经元的初级传入纤维，主要是C类传入纤维末梢，也可以通过释放肽类(peptide)递质引起后角神经元产生慢突触后电位。这些初级传入神经纤维末梢含有两种突触囊泡，一种较小且透明，含有谷氨酸，另一种较大且致密，含有神经肽类(neuropeptide)。在众多的与伤害性感觉传导有关的神经肽中，研究最充分的是P物质，大量证据表明组织损伤或强烈的外周神经刺激均可使C类初级传入纤维末梢在脊髓内释放P物质，参与伤害性信息的传递。此外，初级传入纤维终末也可同时释放谷氨酸和神经肽类。P物质等神经肽类物质的作用主要是增强和延长谷氨酸的作用， 两者互相配合调节突触后神经元的放电性质。 两种递质的作用范围有所不同。由于神经胶质细胞或神经末梢对氨基酸的有效摄取，初级传入纤维末梢释放的谷氨酸的作用多被限制在与此传入纤维直接发生突触联系的突触后神经元。相反，由于脊髓内缺乏特异性的对肽类物质的摄取机制，初级传入神经末梢释放的神经肽类可从其释放部位扩散到相当远的范围。因此，单个传入纤维释放的神经肽类可能影响后角内许多突触后神经元。肽类递质的这一特性与持续性疼痛条件下肽类递质水平显著增多相一致。这些特点表明，许多疼痛状态下，肽类递质除可增强脊髓后角神经元的兴奋性外，还与很多情况下疼痛的定位模糊(不能准确定位)有关。 (四)痛过敏由外周和中枢机制引起 外周伤害性感受器的敏化导致痛过敏 反复给予伤害性机械刺激，可使最初对机械性刺激无反应的相邻伤害性感受器出现反应，称为敏感化(sensitization)。这一机制是由轴突反射(axon reflex)介导的，与皮肤损伤时血管舒张的范围向邻近部位的扩散相似。 损伤或炎症时伤害性感受器的敏感化，起源于损伤邻近部位受损细胞和组织释放的多种化学物质。这些物质包括缓激肽、组胺、前列腺素、白三烯、乙酰胆碱、5-羟色胺和P物质。每种递质来源于不同的细胞，但它们都可以降低伤害性感受器的兴奋阈值(图19,2,2)。此外，一些递质也能直接激活伤害性感受器。如组织细胞受损时释放的组织胺可激活多觉性伤害性感受器;缓激肽可直接活化Aδ和C类纤维末梢的伤害性感受器，并可使邻近细胞前列腺素的释放增加。前列腺素E2是花生四烯酸的代谢产物，在环氧化酶作用下由受损细胞产生。阿司匹林和其它非甾体类抗炎药物能够阻断环氧化酶、阻止前列腺素生成，从而能有效地控制疼痛。 初级伤害性感觉神经元可通过释放化学递质调节其外周末梢的化学环境，这些化学递质在胞体内合成、运输到外周神经终末，在此储存并在神经终末发生去极化时释放。例如，损伤能引起伤害性感觉神经末梢释放P物质和降钙素基因相关肽。这两种肽一方面作用于血管，造成血管舒张和通透性升高，另一方面可使组织细胞释放组织胺，降低伤害性感受器的阈值，通过这两方面的作用而引起局部的红、肿、热、痛和痛过敏。这些现象与炎症非常一致，故将其称为神经源性炎症(neurogenic inflammation)。非肽类P物质受体拮抗剂能完全阻断这种神经源性炎症。 脊髓后角神经元的过度兴奋是导致痛过敏的中枢机制 在严重和持续性损伤的情况下，C类纤维的重复放电和脊髓后角神经元对传入冲动的反应性呈现进行性增加，这一现象称为“发条拧紧(wind-up)”，即中枢敏感化。它是C类纤维末梢不断释放兴奋性递质谷氨酸，以及这些谷氨酸打开NMDA型谷氨 酸受体门控的离子通道的结果。持续的伤害性刺激可使脊髓后角神经元发生长时程变化，这种变化与在海马等脑区观察到的突触传递的长时程增强(long-term potentiation)相类似。另外，长期的外周伤害性传入可引起脊髓后角即刻早期基因(如c-fos)、神经肽、神经递质及其受体、一氧化氮合酶、环氧化酶等表达上调。这些变化共同导致中枢敏感化(central sensitization)的形成。 脊髓后角神经元的生化特性和兴奋性的变化能引起自发性疼痛(spontaneous pain)，并能使疼痛的阈值降低。最有力的证据就是幻肢痛(phantom limb pain)，即患者持续感到已被切除的肢体疼痛。肢体切除手术中，一直应用全身麻醉，以消除患者的意识和对切除肢体手术过程的记忆，但有时并不能有效地预防术后幻肢痛。这是因为在全身麻醉下脊髓仍然可以“感受”手术过程，并形成中枢敏感化，从而导致术后幻肢痛。因此，为了防止中枢敏感化和术后幻肢痛的发生，可在全身麻醉的前提下，直接在脊髓内应用一些麻醉药物或在手术部位进行局部浸润麻醉作为对全身麻醉的补充。 (五)伤害性信息由5条上行传导通路从脊髓向丘脑和大脑皮质传递 组织损伤等伤害性信息经由脊髓丘脑束、脊髓网状束、脊髓中脑束、颈丘脑束、脊髓下丘脑束5条主要上行传导通路从脊髓向脑传递(图19,2,5)。1)脊髓丘脑束是脊髓中最重要的上行性伤害性信息传导通路。它由脊髓后角特异性伤害感受神经元和广动力范围神经元的轴突组成。这些轴突投射在脊髓内交叉到对侧区域，会聚到前外侧白质，形成脊髓丘脑束上行支。脊髓丘脑束受到电刺激可产生疼痛，而受到损害时如前外侧脊髓前柱损伤或手术切断后能降低损伤对侧的疼痛感受。2)脊髓网状束由脊髓后角?板层和?板层神经元的轴突构成。其在脊髓前外侧四分之一处上传，终止于延髓和脑桥网状结构核团，包括延髓中央核、延髓巨细胞核、网状大细胞核、脑桥外侧网状核、旁巨细胞核和蓝斑下核等。与脊髓丘脑束相反，脊髓网状束中的多数纤维是同侧传导。脊髓网状束神经元接受广泛的外周传入会聚，包括皮肤、肌肉、关节和内脏等。3)脊髓中脑束由脊髓后角?板层和?板层的神经元的轴突构成。其在脊髓前外侧四分之一白质中上行投射到中脑网状结构和导水管周围灰质。一部分纤维通过脊髓臂旁束投射到臂旁核, 臂旁核神经元进一步发出轴突投射到杏仁核。杏仁核是涉及情感的边缘系统的主要构成成分。所以脊髓中脑束在疼痛的情绪反应方面起作用。这一部分纤维在脊髓外侧束的背部(而不是脊髓前外侧四分之一白质)上行。因此，在一些止痛手术，如脊髓前柱切断术中如果不能将这些纤维切断，则疼痛可能在术后仍然存在或复发。4)颈丘脑束起源于外侧颈神经核，这些神经核位于脊髓颈段上部的灰质。外侧颈神经核接受来自后角?板层和?板层伤害性神经元的传入。颈丘脑束的多数纤维交叉至对侧，在脑干内侧丘系上行到中脑的神经核团、丘脑的腹侧外侧核和后内侧核。5)脊髓下丘脑束由脊髓后角?板层、?板层和?板层神经元的轴突 构成，其直接投射到下丘脑的自主神经控制中枢，与复杂的神经内分泌和心血管反应有关。 (六)丘脑处理并向大脑皮质传递伤害性传入信息 丘脑内的一些神经核，主要是丘脑外侧核群和丘脑内侧核群处理伤害性信息(图19,2,5)。 丘脑外侧神经核群包括腹后内侧核、腹后外侧核和后核。这些神经核接受脊髓丘脑束内来自脊髓后角?和?板层的特异性伤害感受神经元和广动力范围神经元的传入纤维，感受域较小且定位清楚，可将伤害性信息作为急性痛信息上传到意识水平。损伤脊髓丘脑束或其投射的靶细胞的损害可引起剧烈的疼痛，称为中枢性疼痛(central pain)。例如:丘脑腹后外侧部的小范围梗死可产生丘脑综合症(thalamic syndrome or Dejerine-Roussy syndrome)，表现为病人经常会出现自发性的烧灼痛或对一些通常情况下不会引起疼痛的刺激产生触痛。此外，电刺激丘脑外侧核群会使一些慢性痛转化为强烈的疼痛。一个典型的例子，当手术中电刺激患有冠心病患者的丘脑时，唤起了病人的心绞痛感觉。病人的感觉与心绞痛非常相似，以至于麻醉师认为病人心脏病突然发作。这些现象表明长期的慢性痛使丘脑,大脑皮质环路发生了明显变化，其脑功能与正常脑产生了明显得不同。 丘脑内侧核群包括丘脑中央外侧核和髓板内核群，其主要传入来源于脊髓后角?和?板层。进入丘脑内侧核的脊髓丘脑通路是哺乳动物进化中最早出现的脊髓丘脑投射，因此被称为旧脊髓丘脑神经束(paleospinothalamic tract)。因为这一通路包含经由脑干网状结构的多突触传入，所以常被称为脊髓网状丘脑神经束。从外侧丘脑向丘脑腹后外核和丘脑内侧核群投射的神经纤维束在灵长类动物最为发达，因此将其称为新脊髓丘脑束(neospinothalamic tract)。许多丘脑内侧核神经元不但对伤害性刺激发生反应，而且其轴突广泛投射到基底神经节和大脑皮质的不同区域，参与非特异性觉醒系统的激活。 图19,2,5 从脊髓到脑高级中枢传递伤害性信息的三条主要上行通路 脊髓丘脑束是脊髓中最主要 的伤害性感受信息传导通路。 (七)大脑皮质参与疼痛信息的处理 到目前为止，有关疼痛信息中枢处理的研究多集中在丘脑。然而，疼痛是一种复杂的感受，它受既往疼痛感受的经历和伤害性刺激的种类等许多因素的影响。大脑皮层躯体感受野的一些神经元可选择性地对伤害性刺激发生反应，且感受域较小，这些神经元可能主要在定位明确的急性痛中起作用，而对临床上常见的弥散性疼痛可能不起作用。正电子发射X射线断层成像研究(positron emission tomography, PET)表明，皮层的扣带回和脑岛皮质都对伤害性刺激发生反应。扣带回是边缘系统的一部分，与疼痛的情绪反应有关。脑岛皮层神经元接受丘脑内侧、腹侧和腹内侧核群的直接传入，负责处理身体内部脏器的信息，对所有疼痛反应中的自主神经成份起作用。损伤脑岛皮层可导致一种独特的疼痛说示不能综合征(asymbolia for pain)，患者可感受到伤害性刺激引起的疼痛，亦可区分锐痛和钝痛，但不能对疼痛表 现出适当的情感和情绪反应。因此，脑岛皮层可能整合痛过程中的感觉、情感和认知过程，所有这些过程对于正常的痛反应都是必要的。 (八)疼痛可被中枢机制调制 疼痛研究中一个最值得关注的发现是中枢神经系统内存在痛觉调制机制(pain modulating mechanism)，它们的主要功能是调节痛觉感受和机体对有害刺激的反应。痛觉调制系统的起始部位在脊髓在此伤害性信息和非伤害性信息传入通路互相联系，从而对伤害性信息传递到脑高级中枢的过程进行调制。 脊髓是痛觉调制的初级中枢 每个人在日常生活中都有轻揉皮肤可局部止痛的经验，直到20世纪60年代，电生理学研究才为阐明这种外周传入止痛的神经机制提供了有说服力的依据，在此基础上提出了“闸门控制学说”。该学说的核心是痛觉在脊髓的调制，其基础是建立于脊髓后角四类神经元的相互作用(图19,2,6):(1)无髓鞘的伤害性感受传入纤维(C纤维);(2)有髓鞘的传入纤维(Aβ纤维);(3)投射神经元(projective neuron)和(4)抑制性中间神经元(inhibitory interneuron)。投射神经元可被伤害性感受和非伤害性感受神经元兴奋，而且这些传入的平衡决定疼痛强度。如图(图19,2,6)所示，位于脊髓背角?板层和?板层的投射神经元负责将外周传入信息向丘脑等高级中枢投射，胶质区抑制性中间神经元的功能是抑制投射神经元，使其向丘脑等高级中枢发放的神经冲动减少，发挥“闸门样”作用，调节痛觉信息向脑的传递。传递非伤害性感受信息的Aβ纤维和传递伤害性感受的Aδ和C纤维的兴奋性传入均可激活投射神经元，而这些传入纤维对抑制性中间神经元的作用相反，Aβ纤维的传入冲动使其激活，而Aδ和C纤维的传入冲动使其抑制。因此，伤害性刺激引起的C类纤维传入冲动抑制抑制性中间神经元，使闸门打开，解除其对投射神经元的抑制，痛觉信息向中枢的传递增多，引起疼痛;而诸如轻揉皮肤等刺激兴奋Aβ类粗纤维时，抑制性中间神经元兴奋，闸门关闭，使投射神经元受到抑制，进而减少和阻遏伤害性信息向中枢的传递，使疼痛缓解。 图19,2,6 闸门控制学说可以解释脊髓对疼痛的调制 闸门控制学说为解释振动刺激(vibratory stimulation)、经皮肤电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS)以及背柱电刺激(dorsal column stimulation)镇痛提供了神经生理学基础。这些刺激可选择性地兴奋Aβ传入纤维的外周末梢(震动刺激和TENS)或中枢末梢段(背柱电刺激)，从而使抑制性中间神经元兴奋，闸门关闭，使投射神经元受到抑制，进而减少伤害性信息向中枢的传递，使疼痛缓解。内源性阿片肽和GABA系统也参与上述刺激的镇痛作用。 脑内存在下行性痛觉调制系统 60年代有两个重要的研究报道，一是我国学者将微量的吗啡注射到家兔第三脑室周围和中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)，产生了明显的镇痛作用，另一是在弱电流刺激PAG下，对清醒大鼠进行腹部探查而无疼痛反应。这两篇报道提示脑内可能存在内源性痛调制系统(endogenous pain control system)，从此掀起了寻找脑内镇痛结构的热潮。大量研究发现，在中枢神经系统内有一个以脑干中线结构为中心，由许多脑区构成的调制痛觉的神经网络，这是近30年来痛觉研究中的重大进展。研究最多、了解较清楚的是脑干对脊髓背角神经元的下行抑制系统(图19,2,7)。这一系统主要由中脑PAG、延髓头端腹内侧核群(中缝大核及邻近的网状神经核)和一部分延髓和脑桥背外侧网状神经核(蓝斑核群和KF核)的神经元组成。PAG纤维一般不直接投射到脊髓后角，而主要投射到延髓的头端腹侧区域的中缝大核、蓝斑核以及脑桥和延髓的其它神经核，这些区域的神经元再发出投 射纤维，直接或间接抑制脊髓后角?、?和?板层内痛敏神经元(pain sensitive neuron)的活动，从而抑制脊髓背角内痛觉信息的传递而产生抑制性调制。在脑干水平，这些投射纤维也抑制三叉神经脊束核痛敏神经元的活动。 图19,2,7 脑内痛调制部位及其下行传导通路 脑内痛调制部位主要包括中脑导水管周围灰质(PAG)、中缝大核及邻近的网状神经核以及蓝斑核群。延髓中缝大核和其它5-羟色胺能神经核，以及脑桥和延髓内的去甲肾上腺素能神经元(蓝斑核以及旁巨细胞核)接受PAG纤维的传入，其传出纤维经后侧索投射到脊髓后角。这些下行纤维直接、或通过脊髓内抑制性中间神经元，对脊髓后角投射神经元发挥抑制 性调制作用，从而抑制伤害性信息向脑内的传递。 阿片肽是最重要的内源性痛觉调制物质 自从发现罂粟以来，已知阿片制剂如吗啡、可待因等是有效的镇痛剂。阿片拮抗剂纳洛酮能阻断电刺激和应用吗啡产生的镇痛作用，表明脑内存在阿片样物质的特异性受体。已发现三种阿片样物质受体(opiate-receptor)，分别是μ、δ和κ受体。这些受体是G蛋白偶联受体家族的成员，其编码基因已被克隆。最初命名这些受体是根据它们与激动剂结合的亲和性。阿片生 物碱如吗啡，是μ受体有效的激动剂，其镇痛效力与其与μ受体亲和性有高度相关性。剔除μ阿片受体基因的小鼠对吗啡和其它μ受体激动剂的敏感性丧失。μ阿片受体在PAG、延髓腹侧和脊髓后角表层这些与疼痛密切相关的部位有高密度的分布。此外，在中枢和外周神经系统的其它许多部位都发现有μ阿片受体和其它类型的阿片受体。这些受体的广泛分布使得全身应用吗啡可对体内许多生理过程产生影响。 脑内阿片受体的发现提示脑内可能存在相对应的内源性配体(endogenous ligand)与这些受体结合。已经发现并鉴定了三种可与阿片受体结合并使之激活的内源性阿片肽(endogenous opioid peptide)，它们是脑啡肽(enkephalin)、β-内啡肽(β-endorphin)和强啡肽(dynorphin)。脑啡肽是5个氨基酸的小分子肽，有两种异构体，亮氨酸脑啡肽和蛋氨酸脑啡肽。β-内啡肽是前阿片黑皮质素(proopiomelanocortin, POMC)的降解产物， POMC主要在垂体产生，也是促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)的前体。在应激反应时，β-内啡肽和ACTH都释放入血。强啡肽来源于强啡肽基因编码的多聚蛋白(polyprotein)。尽管这些内源性阿片肽的长度不同，但都包含有一个共同的“酪氨酸,甘氨酸,甘氨酸,苯丙氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe)”四肽序列。脑啡肽激活μ和δ受体，强啡肽是κ受体的一种相对选择性激动剂。 三种阿片肽在中枢神经系统中的分布尽管不近相同，但在处理或调节伤害性感受有关的部位都有高密度的分布。PAG、延髓头腹侧和脊髓后角，特别是?和?板层的一些神经元胞体和轴突末梢均含有脑啡肽和强啡肽。β-内啡肽主要局限于投射到PAG区域和脑干去甲肾上腺素能核团的下丘脑神经元。除中枢端末梢外，初级传入神经元的外周末梢也有阿片受体分布，特别是分布于皮肤、关节和肌肉的神经末梢。这一发现为外周局部应用阿片制剂镇痛提供了理论依据。例如，关节镜手术后，可通过在关节局部注射吗啡来减轻疼痛，可明显减少吗啡的用量，并减少其成瘾性等副作用。关于激活外周感觉神经末梢阿片受体的内源性配体的来源，目前尚不清楚。一种可能是由肾上腺髓质的嗜铬细胞所产生，另一种可能是由炎症时聚集的免疫细胞所产生。同样，由于脊髓内也有大量的阿片受体分布，脊髓内如椎管内应用吗啡类药物也可产生明显的镇痛作用，而不伴有明显的成瘾等副作用。 除了上述三种古典的阿片受体外，最近又发现了一种新的阿片受体,orphan 受体。该受体的内源性配体与强啡肽相似，由17个氨基酸组成，称为orphanin FQ或伤害素(OFQ/N1-17)。OFQ/N1-17的受体广泛表达于神经系统，参与调节伤害性感受以及其它广泛的生理功能。 阿片制剂如吗啡和阿片肽通过突触后抑制和突触前抑制两种抑制作用调节伤害性感受的传递，前者主要是增加细胞膜的钾电导，使细胞膜超极化，后者可抑制感觉神经末梢释放谷氨酸、P物质和其它传递伤害性信息的神经递质。阿片制剂以及阿片肽引起的初级传入神经末梢神经递质释放的减少是由于其直接 或通过增加钾电导间接抑制了神经末梢钙的内流所致(图19,2,8)。 多种神经递质参与痛觉调制 除阿片肽及其受体外，脑内还有很多其它的神经递质及其受体参与痛觉调制，如5-HT、神经降压素(neurotensin，NT)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、γ,氨基丁酸(GABA)、P物质、肾上腺素(NA)、神经肽 Y(neuropeptide Y)等。其中了解最多的是5-HT和NA。5-HT能神经元存在于脑干中缝核群，特别是延髓的中缝大核内。这些神经元与脊髓丘脑束神经元之间既有直接的、也有经过脊髓背角脑啡肽能中间神经元的多突触抑制性联系。在脊髓后角的痛觉相关神经元(如脊髓丘脑束神经元)和初级传入纤维末梢均发现有5-HT受体，刺激中缝核可在脊髓丘脑束神经元胞体上诱发抑制性突触后电位，提示5-HT可通过突触后和突触前机制抑制脊髓痛关神经元。去甲肾上腺素能神经元位于蓝斑等延髓和脑桥的神经核，其下行纤维投射到脊髓，对脊髓后角?和?板层内的痛觉相关神经元产生抑制，其抑制方式和机制与5-HT类似。 图19,2,8 脊髓后角表层中间神经元局部环路整合脑内下行和外周传入神经冲动 A:伤害性感受器传入纤维、局部中间神经元及脊髓后角下行纤维之间可能相互作用。伤害性感受纤维终止于脊髓后角的二级投射神经元;脑干下行的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经元激活局部的脑啡肽能中间神经元，抑制脊髓后角的二级投射神经元。B:激活伤害性感受器导致后角表层内初级感觉神经末稍释放谷氨酸和神经肽，使后角投射神经元去极化(激活)(下左B1)，鸦片类药物及内源性阿片肽可通过降低伤害性感受器的动作电位时程、抑制Ca2+内流减少初级传入末梢疼痛递质的释放、通过激活K+电导使后角神经元细胞膜超极化而使其兴奋性降低、以及抑制伤害性感受刺激诱发的脊髓后角投射神经元的兴奋性突触后电位 的产生等机制而镇痛(下右B2)。 (九)穴位针刺可有效地镇痛 针灸治病在我国已有很长的历史，在2000多年前的《黄帝内经》中就已有详细的记载。我国科学家在针刺镇痛(acupunctural analgesia) 的神经生理和神经生化基础研究方面取得了丰硕的成果，处于世界领先水平。针刺镇痛也引起国外痛觉学术界的极大兴趣，成为当今痛觉调制研究中的重要课题。 针刺镇痛是不同感觉传入相互作用的结果 60年代中期我国著名神经生理学专家张香桐提出“针刺镇痛是来自针刺穴位和痛源部位的传入信号在中枢神经系统相互作用、加工和整合的结果”的假说。大量的电生理研究证明，这种相互作用发生在中枢神经系统从脊髓到大脑皮层多个水平，包括延脑网状结构(中缝核群等)、中央灰质、丘脑髓板内核群、边缘系统、下丘脑的一些结构和尾核头部等。初级传入中枢背角和高级感觉整合中枢丘脑在相互作用过程中起主要作用。电针刺激既诱发背角痛敏神经元(pain sensitive neuron)产生IPSP，也降低脊髓C纤维传入末梢的兴奋性，提示针刺镇痛在脊髓水平包括突触前和突触后抑制机制，这是针刺的脊髓节段性抑制的神经生理学基础。丘脑髓板内的中央中核和束旁核是痛觉感受和调制的重要中枢。针刺传入激活司抑制性调制作用的中央中核，并经前脑回路(尾核、枕核、皮层和网状核)对束旁核痛敏神经元活动产生抑制。 针刺信号和痛信号的相互作用至少包括三个网络:?发生在同一水平甚至同一核团的直接相互作用，如脊髓背角;?抑制性调制通过局部回路间接作用于痛敏神经元;?针刺激活下行抑制系统，抑制背角痛敏神经元。 CNS内的许多结构都参与了针刺镇痛 针刺镇痛、脑刺激镇痛(brain stimulating analgesia)和阿片镇痛三者激活的神经结构有很大的相似性，包括脊髓背角、脑干网状结构(中缝核群、中央灰质等)、下丘脑(弓状核、室旁核、视前区等)、边缘系统(扣带回、杏仁核、伏核、隔区等)、尾核头部、丘脑中央中核和大脑皮层前额皮层及体感区等。针刺激活这些结构，一方面通过脑高级部位的神经通路抑制丘脑痛敏神经元的活动，同时也通过PAG、中缝核群,脊髓,背角的下行抑制系统阻滞背角的痛觉传入。实验证据来自三个方面:?针刺可以激活这些结构的神经元的活动;?损毁或阻滞其中之一的活动时，针刺镇痛效应出现不同程度的减弱;?直接刺激或阿片类药物注射到这些核团产生镇痛。 中枢神经系统内许多神经介质参与针刺镇痛 阿片肽类物质是针刺镇痛中最主要的介质，该家族中的脑啡肽、内啡肽和强啡肽均参与介导针刺镇痛。其可能机制为:1)针刺传入激活下丘脑弓状核的β,内啡肽系统，通过PAG下行冲动抑制脊髓后角痛觉信息传递;2)针刺传入直接激活脊髓后角的脑啡肽和强啡 肽能神经元，抑制痛觉敏感神经元的活动;3)和其它递质相互作用参与针刺镇痛。 5,HT是针刺镇痛中发挥重要作用的另一神经介质。针刺可增强中缝核内5,HT神经元的活动，使5,HT的释放增多。如研究表明，针刺产生镇痛效果时，脑内5,HT含量增高;反之无效时，则脑内5,HT不升高;局部交替应用5,HT受体拮抗剂及合成抑制剂干扰5,HT通路的任何环节均可减弱针刺镇痛的效应。其它一些神经介质，如NA、ACh、GABA、多巴胺、催产速、神经降压素等均参与针刺镇痛。 (十)应激通过阿片和非阿片机制抑制疼痛 战场上的士兵或赛场上的运动员受伤时常不感到明显疼痛。应激镇痛是这一现象的重要原因。长时程应激刺激(如间隔电击足爪或冷水游泳30分钟)引起的镇痛多由阿片肽介导，而短时程应激刺激(连续电击足爪或冷水游泳3分钟)引起的镇痛多由非阿片肽类介质所介导。应激镇痛对动物适应环境有重要意义，在紧急应激状态下，由于痛觉系统的抑制，其它系统可使动物更快地对威胁或危险产生反应，从而有利于生存。 三) 脑老化与老年性痴呆(Aging of the brain and dementia of the Alzheimer type) 【内容提要】 Alzheimer 病是老年人中最常见的智能缺损综合症，严重影响老年人的生活质量。老龄及一些基因的异常导致神经原纤维缠结和淀粉样物质沉淀是该病的基本发病机制。适当的对症、支持疗法，特别是良好的护理，是目前改善此类病人生活质量的主要方法。 最近一个世纪以来，尽管人类的最高寿命没有变化，但人类的平均寿命有了明显增加(图19,3,1)。人类平均寿命的增加带来了老年人口的剧增，使老年性痴呆的发病率增加。如果不能保证老年人良好的生活质量，寿命的延长就没有意义。老化方面的研究不仅仅要设法延长人类的寿命，更应注重维持和促进老年人的生活质量。本章节中，将简要论述与老化有关的认知功能、脑结构和生化学方面的一些改变，在此基础上重点对老年人中最常见的智能缺损(intellectual deterioration)性疾病老年性痴呆(Alzheimer病)进行讨论。 图19,3,1 在最近150年间人类的平均寿命有了显著增加 (一)脑老化的分子机制 一种学说认为，老化是机体生活过程中发生的不可逆损伤积累的结果。细胞内核酸、蛋白质等大分子物质在合成过程中可能由于某些原因发生差错，或在外界因素(如自由基等)的作用下发生突变，这种差错和突变积累多了就会导致蛋白质合成过程中信息传递发生错误，引起差误蛋白质的合成和细胞变异。这种差错又可进一步引起更多和更严重的差错，于是导致机体代谢功能下降，机体老化。此外，人体组织细胞中的很多大分子，如蛋白质、脂质、胶原等在交联因子(如自由基、醛、醌等)的作用下可发生大分子交联，从而使细胞的功能下降，如脂质交联，特别是膜脂之间以及膜脂与膜蛋白质之间的交联可造成生物膜的功能障碍和结构破坏;蛋白质与核酸的交联，形成不易溶解的巨大分子，从而使细胞功能下降，发生衰老。 另外一种观点则认为，老化是由特定基因调控的过程，是整个发育过程中的一个阶段。一系列有趣的实验结果支持这一观点。如培养的人类成纤维细胞只可传代一定的次数，而不可能永远传代;取自年轻个体的成纤维细胞的传代次数较老年个体的成纤维细胞的传代次数多。种属的寿命也与成纤维细胞的传代次数有关，如取自小鼠(寿命约3年)胚胎的成纤维细胞只可传代15次，而取自龟(寿命约150年)的成纤维细胞则可传代90次。另外，如将年轻成纤维细胞的胞核用老年成纤维细胞的胞核替代后，则新形成的杂交细胞的传代次数受移入的老年细胞核的控制而明显下降。这些结果表明，生物钟位于细胞核内，而非 细胞浆，老化是由核内基因调控的特定发育阶段。 (二)老化伴随一系列的脑功能、结构和代谢的变化 很多老年人仍保持良好的智力，甚至在生命的最后时期仍然可做出出色的工作。但很多老年人则出现不同程度的记忆(memory)和认知(cognition)能力的下降，其中一部分人可发展成为痴呆(dementia)。美国国立老年研究所对2000人近40年的追踪观察研究发现，老化引起的记忆和认知功能下降在不同个体间的比例和严重性有很大差异，具体表现有以下几个方面: 1)获取和记忆新信息能力的减退，如学习能力、记忆能力下降;2)视觉,空间辨别能力下降，如摆积木、画三维立体画等能力下降;3)语言流畅度下降，如快速说出物质的名字、或快速说出某一音素开头单词的速度随着年龄的增长而下降;4)综合智力测试得分下降。随着年龄的增长也可出现一些行为学上的变化，比如运动技能的下降和睡眠模式的变化等，但通常情况下这些行为学改变并不严重影响生活质量。老年人可能会出现姿态异常、步伐减慢、步距缩小、姿式反射缓慢，而使老年人更易失去平衡。老年人睡眠类型的改变主要表现为睡眠时间减少、睡眠中醒来次数增多等。脑电图显示快动眼睡眠期缩短、3期和4期睡眠减少，而1期睡眠和慢波睡眠增多。这些变化可引起睡眠障碍和慢性睡眠不足。老化也可引起脑形态及代谢出现一些变化。脑重量会下降，称为脑萎缩。脑内可出现神经原纤维缠结和老年斑(图19,3,2)，这两种变化在Alzheimer病人的脑中更明显由于神经元的凋亡，一些神经元的数目也会减少。代谢方面，一些合成神经递质的酶的含量会明显减少，从而使这些神经元合成相应递质的能力下降，如多巴胺、去甲、乙酰胆碱、谷氨酸等。此外，这些递质的受体随着年龄增长也可出现减少。老化过程中脑内一些神经肽及其神经元也可出现变化，主要是生长素(somatostatin)、P物质(substance P)和脑啡肽(enkephalin)减少及其神经元减少。这些变化可能是导致老年人出现记忆能力、运动功能、情绪、睡眠、食欲及神经内分泌变化的基础。(三)Alzheimer病是老年人痴呆的最常见的原因 痴呆(dementia)是指在意识清醒状态下，出现记忆、认知功能缺损，或伴有语言、视空间技能、情感及人格障碍的获得性、持续性智能障碍综合症，是影响老年人健康和生活质量的常见病多发病，给社会和家庭带来沉重的负担。多种痴呆影响老年人的生活质量(表1)，其中最常见的是变性型老年性痴呆(dementia of the Alzheimer type, Alzheimer病)。据统计，西方国家65岁以上老年人中发病率约7%，而在80岁以上人群中可达40%。随着社会人口日益老龄化，Alzheimer病的危险人口正在急剧增长，在未来25年里，Alzheimer病人的数量将会增加三倍左右，因此，Alzheimer病是我们将要面临的重要的 社会公共健康问题。 图19,3,2 Alzheimer病时神经原纤维缠结和老年斑 神经原纤维以直或双螺旋形式在神经元细胞体以及轴突和树突内聚集缠结形成神经原纤维缠结。老年斑的中心成分是细胞外的Aβ,淀粉肽沉淀，被 营养不良性肥大的轴突以及星形胶质细胞和小胶质细胞的突起所包裹。 大多数AD 患者在70岁左右开始出现临床症状，个别情况下也可早至50岁发病，这种情况下，往往都有家族史。AD 的临床表现特征有以下几个方面: 1(记忆障碍 早期为近期遗忘，学习能力下降。到后期远期记忆逐渐衰退。严重的记忆障碍造成定向紊乱、走出后不认家门、对曾经熟识的人变得不认识等。 2(认知思维障碍 开始时不能理解掌握一般学识或技术，对抽象名词的概念含糊，病情进一步发展则对一般常识也不能理解，出现失认、失用、失计算等。 3(性格改变 多数患者表现为原有性格的病态演变，如性格开朗者变为浮夸，谨慎者变为退缩，勤俭者变为吝啬等。个别病例呈现与原有性格相反的表现。 4(情感及精神障碍 表现为忧郁、呆滞、退缩、或盲目的欣快感等，易激惹，可有发作性暴怒和冲动行为也可出现精神症状，如幻觉、妄想等。这些方面的异常使患者的日常生活逐渐受到损害，到晚期病人往往 不能生活自理，而卧床不起，最后常常死于肺炎、尿路感染等并发症。 Alzheimer病必须同其它原因引起的痴呆相区别，这一点非常重要，因为其它原因引起的痴呆可进行特异性的病因治疗，而对Alzheimer病目前则仅可进行对症治疗。目前，除脑组织活检外，临床上尚无特异性检查可确诊Alzheimer病。详细了解病历，仔细进行内科学、精神病学方面的检查，并进行相关的神经精神测试、实验室检查及脑成像检查有助于该病的诊断。血液或脑脊液检查可有一些特殊蛋白质如淀粉蛋白(amyloid)、tau蛋白等水平的变化。CT和MRI可帮助区分Alzheimer和其它原因引起的痴呆，Alzheimer病人常常显示内侧颞叶区异常，这一点对诊断Alzheimer病有重要价值。正电子发射断层(PET)和单光子发射CT可发现患者顶颞部血流量下降。 Table 1. Etiology of Dementia (四)Alzheimer病时脑内出现明显的异常改变 Alzheimer病是典型的神经变性疾病，其特征性改变是脑内神经原纤维缠结和老年斑。这些改变可选择性地损害新皮层、海马、杏仁核、基底神经核、丘脑前核以及脑干内的一些神经核。在新皮层和海马，受损最严重的是谷氨酸能锥体神经元和一些中间神经元;在基底神经节、内侧隔核等部位受损的主要是胆碱能神经元，使投向新皮层和海马的胆碱能神经通路受损;在脑干内，受损的主要是蓝斑、中缝核等核团内的单胺能神经元(图19,3,3)。这些损害产生严重的后果，如新皮层联系区内的基底,前脑胆碱能神经系统的损害、海马以及内侧颞叶皮层内神经元环路的损害是Alzheimer病产生记忆损害的关键因素，而行为和情绪异常可能是杏仁核、丘脑及脑干内投向海马区的单胺能神经元及颞叶皮层损害的结果。 神经原纤维缠结导致神经元细胞骨架的异常 Alzheimer病受损神经元最常出现的变化之一是神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)，在神经元细胞体以及轴突和树突内形成神经原纤维包含体(filamentous inclusion)(图19,3,2)，从而使细胞骨架(cytoskeleton)受到损害。细胞骨架对维持细胞结构，细胞内蛋白质的转运(如轴浆转运)是至关重要的，因此，细胞骨架的损害常常干扰轴浆的转运，从而影响突触传递功能，最终可使细胞死亡。神经元死亡后留下神经原纤维缠结包含体作为细胞的墓碑(tombstone of the cell)。 图19,3,3 Alzheimer病时易受损的神经元和传导通路 神经原纤维缠结包含体内的基本结构是双螺旋状神经原纤维(paired helical filament, PHF)或长度15nm的直神经原纤维(straight filament)，这些神经原纤维由一大类蛋白质构成，包括微管蛋白 (tubulin)1B和2、tau蛋白、泛素、中间细丝蛋白和聚糖类，其中最主要的成分是磷酸化的不溶性tau蛋白。Tau蛋白是人脑中正常存在的磷蛋白，至少有6种异构体，分子量50000,65000，含有352,441个氨基酸残基。正常情况下，tau蛋白位于轴索和神经元胞体中，多与细胞内微管上的微管蛋白相结合，呈可溶性，有促进微管的聚合和稳定的作用。而Alzheimer病时，tau蛋白呈现过度磷酸化，从微管上解离，由可溶性的tau蛋白变为不溶性的tau蛋白，进而形成双螺旋状或直的神经原纤维，导致神经原纤维缠结。明确病理性过磷酸化tau蛋白的来源和代谢是当前有关Alzheimer病发病机理研究的热点课题。 神经原纤维缠结与泛素的关系也是近年来备受关注的热点课题。泛素是与蛋白质降解有关的一种小分子蛋白质，在微管蛋白被蛋白酶降解的过程中，泛素可与靶蛋白共价结合以传递降解信息，去除异常或受损的蛋白质。Alzheimer病时，脑中tau蛋白由于过度磷酸化而从微管上解离并生成PHF-tau蛋白。 PHF-tau蛋白在神经元胞体和轴索中重新分布并裂解成较小的片断，再与泛素结合形成不溶性的PHF。 脑内淀粉样物质沉淀是老年斑的中心成分 Alzheimer病时，受损脑区可见明显的老年斑(senile plaque)(图19,3,2、4)。这些老年斑的中心部分是淀粉样物质沉淀(amyloid deposit)，被营养不良性肥大的轴突(dystrophic axon or neurite)、神经纤维网细丝(neuropil thread)以及星形胶质细胞和小胶质细胞的突起包裹。淀粉样物质是纤维样肽(fibrillar peptide)的组织学名称，其主要成分是4Kda的肽链，称为Aβ,淀粉肽。 图 19,3,4 Alzheimer病时神经原纤维缠结和老年斑的形成过程 Aβ,淀粉肽由Aβ,淀粉肽前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)降解而成。APP 是一组跨膜糖蛋白，存在于神经元胞体、树突以及轴突中，其基因位于21号染色体长臂的中段。APP包括3种异构体，分别含有695、751和770个氨基酸。这三种异构体都包含Aβ,淀粉肽，是Alzheimer病时Aβ,淀粉肽最重要的来源。APP在胞浆内被片段化可产生不同类型的Aβ,淀粉肽，如Aβ,40、Aβ,42和Aβ,43以及Aβ,淀粉肽的降解片段。Alzheimer病时，细胞外淀粉样物质的沉淀始于Aβ,42和43，而非Aβ,40，但沉积最多的是Aβ,40。 一些基因的变异可增加Aβ,淀粉肽的沉积，从而增加早发性Alzheimer病的发生率，如第21号染色体长臂上的APP基因的异常可能是一些家族性Alzheimer病的发病原因之一，这些病人往往较早出现记忆、认知能力障碍。这一基因变异导致APP的Aβ区域或其两侧区域内氨基酸的异常，如可使APP第717位上的颉氨酸被异白氨酸、甘氨酸或苯基丙氨酸所取代。表达这一异常APP的细胞可产生更多的Aβ,42和Aβ,43，这些Aβ,42和43倾向于更快的形成淀粉样沉淀，而对神经细胞产生毒性作用。另外，APP的670和671位点变异使其位点上正常的赖氨酸,蛋氨酸序列被天冬氨酸,白氨酸序列所取代，发生这种变异的细胞产生的Aβ,淀粉肽是正常细胞的6,8倍。APP的693位点(相当于Aβ,淀粉肽的第22位点) 的谷氨酸被甘氨酸替代后，会使Aβ,淀粉肽在血管壁的沉积大大增加。 早老蛋白基因(presenilin gene)的突变也是促进Aβ,淀粉肽形成的原因之一，如血液检查显示有这些基因变异的Alzheimer病人血液中Aβ,42 和Aβ,43的水平明显高于未变异者。尽管这些早老基因的功能尚不清楚，但这些基因与sel,12高度同源，而sel,12是决定发育过程中细胞命运(cell fate decision)的基因，因此推测早老蛋白基因可能与发育过程中细胞命运的决定有关。在早发性的Alzheimer病中，30%有早老蛋白,1(presenilin,1)基因的异常。此基因位于第14号染色体上，编码一个467个氨基酸组成的多肽，该肽有8个跨膜区域。另外，位于1号染色体上的早老蛋白,2(presenilin,2)基因突变也是早发性Alzheimer病的常见的基因变异。 转基因小鼠以及临床遗传学都表明，无论是APP还是早老蛋白基因的变异，都使Alzheimer病人的神经元处理APP的过程发生改变，促进细胞毒性 Aβ,淀粉肽的产生，从而导致Aβ,淀粉肽生成增多，使Aβ,淀粉肽的肽链更长，并促进其在纤维组织中沉积。 载脂蛋白E(ApoE)等位基因异常促进迟发性Alzheimer的发生 ApoE是一种含299个氨基酸、分子量34000的糖蛋白，对多种血浆脂蛋白成分的分布、不同器官以及同一器官内各细胞之间脂肪的再分布有重要的调控作用。九十年代以来逐渐发现ApoE与迟发性Alzheimer病的发病有关，如ApoE抗体可以在老年斑和嗜刚果红性血管病的管壁上标记，在病人脑以及老年Rh猴脑中Aβ,淀粉肽阳性的老年斑中都可测出ApoE的免疫反应性。在ApoE基因位点上，可表达ApoE2、ApoE3和ApoE4三个等位基因。ApoE3在112位点上是半胱氨酸，在158位点上是精氨酸，而ApoE4在两个位点上都是精氨酸，ApoE2则两个位点均为半胱氨酸。通常情况下，ApoE3是最常见的等位基因(频率为0.78)，而ApoE4的等位基因频率仅为0.14。在迟发的Alzheimer病时，ApoE4的等位频率可达0.5，表明ApoE4的表达促进了Alzheimer病的发生。 ApoE等位基因表达促进Alzheimer病发生的机制不甚清楚。可能是一些特殊的等位基因，如ApoE4的表达影响了Aβ,淀粉肽的代谢，特别是在APP基因变异的情况下，更容易促进Aβ,淀粉肽的形成。体外研究表明，ApoE4比ApoE3与Aβ,淀粉肽的结合力更强，可以与Aβ,淀粉肽结合形成ApoE4/Aβ,淀粉肽复合体，进一步沉淀为淀粉样物质，形成较致密的原纤维网。此外，ApoE还可能是一种病理性伴体，可与正常的可溶性Aβ,淀粉肽结合而生成不溶性的Aβ,淀粉肽，而使其不易降解。 另外，α,巨球蛋白基因的变异也与Alzheimer病的发生有关。该蛋白可清除突触等部位的Aβ,淀粉肽，因而将其称为Aβ,淀粉肽“清道夫”。该基因变异后，可使α,巨球蛋白清除突触等部位Aβ,淀粉肽的功能受损，从而促进Aβ,淀粉肽的沉积，促进Alzheimer病的发生。 图19,3,5总结了Alzheimer病的主要危险因素、发病过程及病理变化。 图19,3,5 Alzheimer病的危险因素、发病过程及病理变化 中英文索引 　 Ach 乙酰胆碱acupunctural analgesia针刺镇痛adrenocorticotropic hormone, ACTH促肾上腺皮质激素amentia精神错乱amyloid 淀粉蛋白amyloid deposit淀粉样物质沉淀amyloid precursor protein, APPAβ,淀粉肽前体蛋白apneusis长吸呼吸arousal component觉醒成份ascending reticular activating system，ARAS 脑干上行网状激动系统asymbolia for pain疼痛说示不能综合征ataxic breathing共济失调性呼吸axon reflex 轴突反射brain stimulating analgesia脑刺激镇痛capsaicin辣椒素central heperventilation中枢性过度通气central pain 中枢性疼痛central sensitization中枢敏感化clouding意识清晰度cognition认知coma昏迷confusion意识模糊consciousness意识content component意识内容cytoskeleton细胞骨架delirium谵妄dementia 痴呆 dizziness恍惚dorsal column stimulation背柱电刺激dynorphin强啡肽dystrophic axon or neurite营养不良性肥大的轴突electroencephalogram脑电图endogenous ligand内源性配体endogenous opioid peptide内源性阿片肽endogenous pain control system内源性痛调制系统 β-endorphinβ-内啡肽enkephalin脑啡肽fast excitatory post-synaptic potential快速兴奋性突触后电位fibrillar peptide纤维样肽filamentous inclusion神经原纤维包含体herniation形成疝inhibitory interneuron抑制性中间神经元