射频消融治疗肝脏恶性肿瘤的现状

射频消融治疗肝脏恶性肿瘤的现状 【摘要】 射频消融(RFA)是一种治疗肿瘤的新方法，对于不能手术的晚期肝脏恶性肿瘤有着重要的临床意义。本文对RFA的治疗原理和治疗肝脏恶性肿瘤的现状简要阐述，并对RFA的进一步发展进行展望。 【关键词】射频消融;肝恶性肿瘤;治疗 从1975年Onofrio报道^[1]射频消融应用于三叉神经痛的治疗到1988年Davis等^[2]将其应用于顽固性室速治疗，这10多年间射频消融处于一个停滞阶段。随着设备和技术的完善，显著的消融效果，射频治疗引起国内外医学界的高度重视，应用范围逐渐扩大。1990年射频消融开始应用于肝肿瘤的治疗^[3,4]，作为一种微创物理治疗方法，它是利用射频波在组织内传导时引起组织温度升高产生凝固性坏死而达到治疗目的，尤其在不能外科手术切除的肝脏恶性肿瘤治疗上已经获得一定的疗效。选择合适病例可以明显地改善患者生存质量及生存时间，是一种值得进一步研究和应用的新疗法。 1 RFA治疗原理 当肿瘤组织被加热到42?时，细胞变性坏死需要3,50 h;温度达到51? 时，细胞死亡仅需2 min。RFA将电能转化为热能治疗肿瘤。它通过将一个针状电极插入肿瘤中央，另一板状电极置于身体其他部位，施以460,500 kHz的射频电流，产生高频率电磁波，针尖非绝缘部分附近组织中的离子随电流方向变化而振动，产生摩擦热，使电极周围肿瘤组织发生凝固性坏死。当温度不足以引起坏死时可诱导凋亡。局部温度超过60?时，组织学检查证明肿瘤细胞的蛋白质、DNA变性，肿瘤组织完全毁损^[5]。近年来对于高热治疗恶性肿瘤的研究明，高温不仅对肿瘤组织有直接的杀伤作用，而且经高温作用灭活后的肿瘤组织由于其细胞免疫表型的变化而具有瘤苗的作用，从而发挥特殊的抗肿瘤作用。 2 RFA治疗仪的组成及工作原理 RFA治疗仪一般由射频消融源、测控单元、消融电极、外电极和计算机5个部分组成， 射频消融源的工作频率一般在200,500 kHz，输出功率为100,400 W。测控单元是通过监控肿瘤组织的阻抗、温度等参数的变化，自动调节射频消融源的输出功率。消融电极是射频消融仪的核心部件，直接影响凝固坏死区的大小、形状和产生凝固性坏死区的速度。常用的射频消融电极分为:?单针射频消融电极:由单针组成，其最大凝固坏死区直径仅为1(6 cm。? 多针可展开式射频消融电极:插入肿瘤后，电极展开成数个等距离排列的倒钩状结构，使凝固坏死范围可扩大至直径约3,4 cm。?直头内冷式射频消融电极:有2个内腔，用于治疗过程中循环灌注冷生理盐水，从而克服了上述两种射频探针因高温使针尖部位组织碳化、阻抗增加，射频能量输出受影响的缺治疗效果。计算机用来设定控温曲线，记录患者档案和治疗过程中的各种参数。的RFA治疗技术可使局部组织温度超过100?，使肿瘤组织及周围的肝实质发生凝固性坏死，同时肿瘤周围的血管组织凝固形成一个反应带，使之不能继续向肿瘤供血并防止肿瘤转移;组织的微管道系统完全被破坏，直径<3 mm的肝动脉、门静脉及肝静脉发生栓塞，而大血管因血流较快，可迅速带走射频产生的热量，不会因血管升温而受损。理想的凝固坏死区形状应为球形或扁球形。影响RFA疗效的因素有:?输出功率:在一定范围内，输出功率越大，射频毁损范围越大。?作用时间:在一定范围内，射频毁损 范围与时间呈正比。根据肿块大小决定治疗时间，一般每点治疗8,12 min。? 阻抗:不同的组织 结构其阻抗也不同，阻抗越大，毁损体积越小。?针尖长度和直径:影响毁损范围。 3 RFA治疗肝脏恶性肿瘤的现状 目前肝脏肿瘤最有效的治疗手段是手术切除。多数肝脏肿瘤患者确诊时，已多为中晚期，限于肿瘤的位置、范围、对重要血管及远处脏器的侵犯与转移，以及患者肝脏功能储备与全身情况无法耐受手术等原因，根治性切除已不可能进行。随着微创外科技术的发展，已有一些新技术应用于肝脏肿瘤的临床治疗，如B超或CT引导下进行射频消融(RFA)治疗，局部注射无水乙醇及化疗药物、冷冻治疗以及热固化治疗等。 RFA肝叶切除是安全可行的，对于原发或继发肝癌，肝叶切除术后复发的患者，经皮肝穿RFA技术提供了安全有效的治疗选择。Zacharoulis D^[6]等用改良后的RFA对10例不能常规手术切除的肝癌患者实施了肝叶切除，其肝实质在分离过程中出血量少，术后无需重症监护，术后无胆汁漏，并发症发生率低。Lin SM^[7]等将直径>3 cm的肝细胞癌患者随机分为3组，各组62例，3组均经皮RFA治疗，连续3年复发率分别是10%、14%、14%，其复发率明显低于经皮无水乙醇注射或经皮醋酸注射治疗的患者;RFA治疗后3年存活率为93%、81%、74%，明显高于经皮无水乙醇注射治疗或经皮醋酸注射治疗。Schinde ra sT^[8]等对35例肝叶切除术后肝癌复发的患者，在接受经皮肝穿刺RFA治疗后进行了回顾性调查，以原发和继发癌灶的MRI影像学评价RFA技术的有效性和不足之处。结果:61例复发的癌灶在超声或者CT的引导下接受经皮肝穿刺RFA治疗，其中54例癌灶用RFA完全切除，占88(5%，再次出现肝内肿瘤复发的有23例，占65(7%，主要并发症肝脓肿的发生率为2(1%(1/48)，次要并发症发生率为16(7%(8/48)，所有患者在RFA治疗后连续3年的生存率是76%、68%、45%。Terraz S等的报道^[9]，对53例肝癌患者采取了多极或者双极RFA治疗，(癌灶直径<3 cm的55例，3(1~5(0 cm 29例，>5 cm的3例，其中26例癌灶与大血管的距离<0(5 cm)，RFA治疗后的平均17个月内(+/- 10)，用卡普兰-迈耶曲线分析其复发率和生存率。结果:RFA治疗原发和继发肝癌有效率分别为82%、95%;无出血和大血管损伤，其余主要和次要并发症发生率为2(9%;原发性肝细胞癌治疗后连续2年的肝内复发率为5%、9%，生存率为97% 、90%;转移性肝癌治疗后连续两年的肝内复发率为为17%、31%，生存率为84%、68%;26个紧靠大血管的癌灶中有5个进展。相对于经皮RFA，腹腔镜下的RFA更安全有效，Hildebrand P^[10]等通过使用超声等引导系统，提高了腹腔镜RFA治疗的精确度，灵活性与安全性。为此，通过以上资料说明RFA治疗肝癌是安全有效的。 另外，lam等^[11]报道了回顾性研究894例原发性肝癌接受手术和RFA治疗的疗效比较结果。院内并发症发生率RFA组为2,，手术组为4(9,。6、8、12个月总生存率RFA组分别为92(2,、73(4,、61(2,，手术组分别为88,、77,、71(5,。两组间差异无统计学意义。Elias等^[12]对术中发现的肝转移癌RFA治疗和手术切除的疗效进行了比较。192例中40例213个病灶肝叶切除，64例99个病灶肝楔形切除，88例227个病灶RFA治疗。中位随访期27(6个月(15,74个月)。局部复发率RFA治疗组为5(7,，楔形切除组为7(1,，肝叶切除组为12(5,。Elias认为RFA治疗可以达到同楔形切除、肝叶切除同样的疗效，治疗后的局部复发与肿瘤>3 cm、位置与大血管邻近有关。Hong等^[13]比较了RFA和手术切除对单发的<4 cm肝肿瘤的疗效。148例中55例RFA治疗，93例手术治疗。局部复发率RFA组高于手术组，两组的远处复发率相近。两组间的1、3年累计生存率和荷瘤生存率没有明显差别。Cho等^[14]回顾性研究了2000年1 月至2002年12月间接受手术或RFA治疗的肝癌病例，比较了两种方法的效果。肿瘤直径<5 cm、数量<3个，Child-Pugh A级、没有肝外转移的160例患者入选。结果两组间的并发症发生率相近。手术切除组和RFA组的局部复发率分别为9(8,、18(2,;远处复发率分别为32(8,、28(3,;1、2、3年累计存活率分别为95(8,、86(8,、80(0,、98(3,、87(0,、77(4,。据此我们可以认为:作为一种姑息治疗方法，RFA治疗不但创伤小，而且可以达到与手术相同的治疗效果。 失血是肝癌患者在肝叶切除手术中的主要并发症，RFA提供了肝叶切除没有出血的可能。Rossi P^[15]等用自动双极射频发生器和多管电极装置在动物模型和临床上进行实验，所使用射频发生器工作频率为470 kHz，输出功率为150 W，在各电极针之间形成长35 mm宽12 mm的凝固物之后进行肝叶切除，术后出血量少，无需缝合创面和用组织胶等止血，证明了RFA可以很大程度减少肝叶切除术出血。 有研究表明，在肝癌的RFA切除过程中，通过阻断肝动脉血流可以扩大切除范围，并且降低起其复发率，Kobayashi M^[16]等在小肝细胞癌的RFA切除中进行了随机对照试验。将20个小肝细胞癌患者随机分为A，B两组，肿瘤直径均<3 cm，A组在RFA切除前行肝动脉阻塞，切除范围是3(8 cm、3(6 cm，其治疗后第3年复发率为0;B组仅以RFA切除，切除范围是3(4 cm、2(6 cm，其治疗后第3年复发率为30%。另外，随着多针可展开式射频消融电极和直头内冷式射频消融电极的运用，RFA切除肿瘤的范围更为增加。 RFA肝叶切除治疗肝癌的并发症主要有出血，感染，胆瘘等。对于防止出血，穿刺应从无瘤肝组织穿入瘤组织以减少出血机会，如患者血小板低于30×10,9 ,L，可考虑在术中输注少量血小板，拔除射频针前常规给予立止血，还可加用纤维蛋白原、凝血酶原复合物，治疗后即给予腹带胸腹部加压包扎，并应密切观察腹部体征的变化^[17]。据Chen MH等报道^[18]，巨块型的向外周突出的肿瘤破裂造成的出血是会造成严重的后果，应该被认为是射频治疗的禁忌症。感染主要是肝脓肿，发生率约0(2,,0(66,^[19]，Rhim H认为胆道系统异常、免疫应激状态是重要的危险因素。肝脓肿的诊断不应与RFA治疗后发热混淆，如果发热持续超过2周，应考虑有脓肿形成，一旦诊断，可采用抗生素治疗及穿刺引流，多可治愈^[18]。胆瘘作为严重的并发症，发生率较少，一旦发生，后果严重，应积极防止胆瘘发生。Liberale G等^[20]人报道了一例肝中央的转移性肿瘤，术后合并严重的胆瘘和总胆管狭窄，最后通过胸腔引流和内镜下腹腔引流及放置支架才得以解决。Kim,-Y-S;等^[21]报告了1例罕见的支气管胆瘘患者，经过了2个月治疗患者才得好转。 肿瘤生物学标记的变化对于评价RFA切除肝细胞癌的预后有着重要性。如:甲胎蛋白(AFP)。Du XL^[22]等对接受RFA治疗的肝细胞癌患者的血样作了AFP变化统计，他们认为RFA治疗肝细胞癌后，血AFP会暂时上升，较长时间后会下降，该指标可以作为是否有肝细胞癌残留或复发的参考。Poon RT^[23]等对120个接受RFA治疗的肝细胞癌患者的血浆血管内皮(细胞)生长因子(VEGF)测定和多变量分析，认为VEGF在肝癌的复发和肝细胞癌患者在接受RFA治疗后的生存有着重要的意义。对于血浆VEGF水平高的肝细胞癌患者，预示着接受RFA治疗后预后不良。另外，RFA在治疗肿瘤过程中会激发机体产生热休克蛋白(HSPs)，在肝癌(HCC)组织中表达异常,抑制细胞凋亡,与肝癌发生、发展及其预后关系密切^[24]。 4 存在的问题及展望 对于晚期不能手术治疗的肝癌患者，RFA治疗可以减少患者痛苦，提高生活质量和生存 率。对于一些小肝癌的治疗，目前RFA已经可以达到与手术切除相近的疗效。然而，RFA治 疗后不能完全避免肿瘤残留仍是亟待解决的问题。由于RFA不是肿瘤治疗的首选方法，接受 RFA治疗的患者多属晚期，一些患者体内有多个转移灶;一些患者的病灶临近或包绕重要的 解剖结构如胆管等。对于前者，转移病灶有些是临床病灶，有些是亚临床病灶，RFA仅能对 其中一部分进行治疗，不能治疗的就成为残留病灶。对于后者，治疗时为了避免损伤这些解 剖结构就必然会造成这些结构周围的肿瘤残留。对这样的患者，RFA多数仅能减轻瘤负荷而 不能达到根治的目的。接受RFA治疗后，患者还面临着如何对体内的残留肝肿瘤进行治疗的 问题。RFA的微创特点为患者提供了接受多种治疗的条件。治疗后恢复期短，患者可以及时 进行放疗或化疗。RFA与其他治疗方法的联合已经显示可以提高消融效果，减少残留，相信 通过制定合理的综合治疗可以进一步提高疗效。可以从3个方向展开进一步研究:? 提 高RFA治疗的可控性，考察在不同组织进行RFA时，消融体积和功率间的关系，以期达到通 过控制RFA功率精确控制消融灶体积的目的^[25];?使RFA与影像学更好结合， 把计算机三维立体定位技术引入RFA的治疗，提高治疗的准确性，减少对重要组织结构破坏 的可能性;?针对残留肿瘤细胞进行研究，依据残留肿瘤细胞的生物学行为制定RFA 治疗肿 瘤的综合治疗方案。RFA作为一种肝肿瘤局部治疗手段方兴未艾，合理利用其优势、不断发 展，才能使其成为治疗肝肿瘤的利器。 参考文献 1 Onofrio BM. 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