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异体手移植1例:美国路易斯威尔经验

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异体手移植1例:美国路易斯威尔经验异体手移植1例:美国路易斯威尔经验 异体手移植1例:美国路易斯威尔经验 ?96?中国创伤骨科杂志2000年6月第2卷第2期ChinJO~一 hopTrauma,June2000,Vo1.2,No.2 异体手移植1例:美国路易斯威尔经验 JonW.Jones,ScottA.Gruber,JohnH.Barker,WarrenC.Breidenbach ? 特别论着 【摘要】背景依据国际复合组织移植大会的交流经验和猪异体肢体移植研究成功经验,我们制 定了一个人类异体手移植计划.方法通过全面的移植术前评估和患者的同...
异体手移植1例:美国路易斯威尔经验
异体手移植1例:美国路易斯威尔经验 异体手移植1例:美国路易斯威尔经验 ?96?中国创伤骨科杂志2000年6月第2卷第2期ChinJO~一 hopTrauma,June2000,Vo1.2,No.2 异体手移植1例:美国路易斯威尔经验 JonW.Jones,ScottA.Gruber,JohnH.Barker,WarrenC.Breidenbach ? 特别论着 【摘要】背景依据国际复合组织移植大会的交流经验和猪异体肢体移植研究成功经验,我们制 定了一个人类异体手移植计划.方法通过全面的移植术前评估和患者的同意,选择移植物大小,性 别,皮肤弹性相配的一个58岁的尸体供者的左手移植到一个失去左手l3年的男性受者.免疫抑制治疗 包括Simulect(一种新型免疫抑制剂,为竞争性IL-2受体阻断剂)诱导 ,强的松龙的 治疗和普乐可复,骁悉 维持治疗.结果供手的冷缺血时间为310分钟.无术中或术后并发症.移植物皮肤在第6,20,27周发 生了中等程度的排斥反应.通过静注甲基强的松龙,局部使用普乐可复(FK506)和氯倍他索(Clobetaso1)缓 解.温度觉,痛觉,压力觉在一年时到达手和手指.在术后一年,患者可 以使用左手进行许多假肢没有的 功能,例如投掷垒球,翻报纸,写字和系鞋带.结论利用新型免疫抑制 剂获得了异体手移植的早期成 功. 【关键词】异体移植手缺失肢体 sI|oll删 fldtransplantation:one-yearfollow-up.W.Jones,ScottA,Cr~eF,JohnH.Barker,Warren C.Breiderdaach.LouisvilleHandTransplantTeam,Louiville,USA. 【Abstract】 BackgroundOnthebasisofpositveresultsinstudiesofthetransplantationofpigextremities andposiumoncomposite-tissuetransplantation,wedevelopedaprotocolforhumanhandtransplantation.Methods Afteracomprehensivepre~ansplantationevaluationandinformed-consentprocess,thelefthandofa58-year-oldca- daveficdonor,matchedforsize,seX,andskintone,wastransplantedtoa37-year-oldroanwhohadlosthisdominant lefthand13yearsearlier.1mmunosuppressionconsistedofbasiliximabforinductiontherapyandtacmlimus,my- cophenolatemofetil,andprednisoneformaintenancetherapy.ResultsThecold-ischemiatimeofthedonorhand Was310minutes.Therewerenointraoperativeorearlypostoperativecomplications.Moderateacutecellular陀jection 0ftheskinofthegraftdeveloped6,20and27weeksaftertransplantation.Allthreeepisodesresolvedcompletely aftertreatmentwithintravenousmethylprednisoloneandtopicaltacrolimusandclobetaso1.Temperature,pain,and pressuresensationhaddevelopedinthehandandfingersafteroneyear.Atoneyear,thepatientcouldperformmany functionalactivitieswithhislefthandthathehadnotbeenabletoperformwithhisprosthesissuchasthrowinga baseball,turningthepagesofanewspaper,writing,andtyinghisshoelaces.ConclusionsEarlysuccesshasbeen achievedinhandtransplantationwiththeUseofcurrentlyavailableimmunosuppressivedrugs. 【KeyWords】AllograftHanddefectExtremity 1996年美国路易斯威尔手移植组即开始论证进 行异体手移植的可行性.我们的第一个目标之一是在 FromtheDivisionsofGeneralSurgery(J.W.J.)P1astieandRecon- stmctiveSurgery(J.H.B.),andHandandMierosurgery(W.C.B.).De- partmentofSurgery,UniversityofLouisviHeSchoolofMedicine,LouisviBe, Ky;andtheDivisionofImmunologyandOrganTransplantation,Depamnentof Surgery,UniversityofTexasatHoustonHealthScienceCenter,Houston (S.A.G.). AddressreprintrequeststoDr.JonesatCarolinasMedicalCenterTrans- plantService,1000BlytheBlvdCharlotte,NC28203,oratjjones@ear- ollnas.or. ? 大动物模型上进行异体肢体移植实验”?.先前灵长 类异体肢体移植的研究中大剂量的环孢霉素和强的 松未能阻止排斥反应的发生,并有许多副作用b】,而 我们发现在接受了异体肢体移植的猪模型,利用口服 环孢霉素,骁悉,强的松或普乐可复可以延长排斥反 应的发生【6.7l.这些结果增加了我们的信心,在人类进 行异体手移植是可行的. 1996年11月,我们组织了国际研讨会,进行了 人类异体手移植的科学性,临床可行性和伦理道德问 中国创伤骨科杂志2000年6箜鲞箜塑:2!型::!!: 题的探讨.尽管部分参加者对抑制免疫排斥反应使用 大剂量免疫抑制剂持保留意见,但大多数人认为根据 掌握的资料,人类异体手移植应尝试制定一个周密 的计划.因此我们决定进行异体手移植的临床研究, 但需要获得路易斯维尔医学院的人类研究协会和伦 理协会的允许.在移植前我们将计划公开,征求当地 和国内的医学组织和专家的意见,评估移植的危险系 数[91.最后,1999年1月24日”..,在法国世界第一例 异体手移植术后四个月,在路易斯威尔Jewish医院进 行了一例异体手移植.在这篇文章里,我们一年 的结果. 方法 一 ,选择和评估病人 我们最初筛选病人的是身体健康,18,65 岁,腕关节或以上的单手或双手外伤性缺失,无病毒 性肝炎或HIV感染.获取完整的病史,体格检查;实验 室常规检查;血型和mA的确定;巨细胞病毒,EB病 毒检测;PRA试验;肌电图;血管造影;神经传导速度; 全面的心理测试. 在评估后,征得患者本人的同意是必要的.这个 过程获得患者的同意后拍摄下来.我们提出了手术和 免疫抑制治疗的危险性,包括死亡,移植物排斥,严重 感染,肿瘤,药物副作用和移植失败切除移植物,除此 以外,还要确定一个协调者,他同异体手移植组的成 员及所属组织其他成员无任何关系,鼓励患者继续进 行异体手移植治疗.最后,患者被提交到模拟器官移 植的患者选择协会,它由内科,外科,心理和社区专家 组成.选择的患者:37岁,男性,因火灾致左手及左前 臂下端缺失(图1A),安装了电子假手后进行医疗辅 助工作.I型糖尿病史11年,每日两次中效和短效胰 岛素治疗,血糖控制良好,不嗜烟,无糖尿病视网膜 炎,精神障碍,肾脏疾病(血清肌酐浓度lOmg/L,无微 量蛋白尿),胃肠系统疾病和心血管疾病.血清PRA 和巨细胞病毒抗体未测到,但检测到EB病毒抗体.患 者被告知如果他接受了巨细胞病毒阳性供者的移植 物,巨细胞病毒感染的机会增加,需要进行特殊的预 防措施.而且术后服用普乐可复和霉酚酸酯可能导致 肾功下降,若肾功差需停用这些药物.患者表示理解 并同意进行手术. 二,供者的选择和移植物的准备 经当地器官获取机构的同意,选择了一个58岁 男性尸体供者.按事先的计划,供者根据受者的骨骼 大小,皮肤张力选择.供者具有巨细胞病毒和EB病毒 ? 97? 抗体.供,受者的HLA6个抗原完全错配. 在获取供手的解剖过程中,供者左上肢在止血带 应用下肘关节离断.肢体表面利用无菌生理盐水冷 冻,4~Cuw灌注液通过肱动脉灌注.离断肢体经湿润 的海绵包裹,放到无菌充满冰块的保存箱中,运送到 两个街区以外的另一家医院. 除去多余的皮肤和骨骼,所有的动脉,神经和肌 腱被分离标记.肌腱在各自的肌腹交界处切断,在适 合的平面截骨.钢板置于尺,桡骨. 三,受者的准备和移植 将受者左侧上肢的残端皮肤切开,肌腱,神经和 血管结构被游离出来以备同供手吻合.患者具有70. 旋前挛缩,需要松解旋前圆肌的张力.截骨以同供手 骨骼搭配,骨骼用3.5mm钢板前侧固定.供者和受者 的动脉吻合,冷缺血时间为30分钟.肌腱移植物从供 者足获取,用来桥接4cm长供受者肌腱的缺损.受,供 者的3,4,5指深屈肌腱和拇短伸肌腱,拇长展肌腱同 时缝合,其他肌腱缝合顺序为(受者一供者):肱桡肌 腱与桡侧腕屈肌腱缝合;尺侧腕伸肌腱与拇长伸肌腱 缝合;桡侧腕短伸肌腱与指总伸肌腱缝合;桡侧腕长 伸肌腱与桡侧腕长伸肌腱和短伸肌腱末端缝合.指深 屈肌腱(受者)与示指屈肌深腱和拇长屈肌腱(供者) 吻合.组织活检证实存在神经瘤,在受者腕上15cm吻 合神经.然后吻合静脉.缝合皮肤,在前臂远端大约 6,10cm取自体皮肤移植.最后上肢与手置于上肢支 具. 四,术后监护 患者术后进入手再植病房进行监护【1.包括手指 温度监测和低分子肝素抗凝治疗.在术后第4d,肢体 置于可被动伸直,调整掌指关节位置的外侧支具上, 移植手开始主动功能锻炼.前臂和肘部置于铰链式肘 部支具,控制旋前旋后.患者术后11天出院.院外进 行系统的康复治疗,直到移植后3个月,康复过程在 表1中总结. 五,免疫抑制药物的使用 术前和术后第4天患者静脉使用了20mgIL一2 受体阻断药物basiliximab.同时口服普乐可复 0.15mg?kg一?d,,随后的血药浓度监测维持在15 20ng/ml”.骁悉,1g,2/日,也于移植前开始,随后的 血药浓度监测维持在3,5ng/ml”,每日最高用量 3g.500mg甲基强的松龙静脉推注;渐减量至1:3服,术 后第1d开始(2mg?kg?d至第三个月减量至 lOmg/d).当出现临床排斥现象时进行移植物皮肤活 检(斑丘疹),并在术后0,5,7,10,14,21,30天,随后每 ? 98?中国创伤骨科杂志2000年6月第2卷第2期 ChinJOrthopTrauma,June2000,Vo1.2,No.2 月一次常规活检.为预防巨细胞病毒感染,住院期间 每12小时静脉应用一次,5mg/kg更昔洛韦,随后改为 口服(1000mg,3/H)直到移植后3个月. 结果 一 ,移植物排斥反应 移植手血循环与存活良好(图1B,图1c),在术中 和术后早期无并发症.早期进行康复治疗,较自体再 植后的手肿胀小.在第21天和30天皮肤活检标本的 组织学检查发现了轻度血管周围淋巴细胞浸润但无 临床征象,未进行特殊处理. 移植后第6W,腕周出现了斑丘疹,皮肤活检提示 中等程度急性排斥反应,出现了中等程度血管周围和 真皮淋巴细胞浸润(图2A)J.治疗包括静脉应用甲基 强的松龙(总量2g,共3天),体表应用普乐可复,1/ 日,共2W.2W后,少量斑丘疹存在,表面应用氯倍他 索(一种强力激素),替代表面应用普乐可复,几天内 图1移植前患者左上肢残端和右手(A图);移植 后1年双手背面观(B图),掌面观(c图) A B C 斑丘疹完全消失,随后的皮肤组织活检显示正常(图 2B). A B 图2移植术后移植物皮肤活检标本镜检.A图示移植 术后第6周,血管周围和真皮中等程度淋巴细胞浸润(箭头 所示)和轻度表皮退化(箭头所示);B图示移植术后1年, 全身和局部应用免疫抑制剂治疗后完全缓解.(HE,×40) 移植后第20W,移植物再次出现斑丘疹.活检显 示和第6W相同的组织学变化.静脉应用甲基强的松 龙(总量1g,共3天)和每日局部使用氯倍他索.随后 六个月的组织活检均正常.在第27周,斑丘疹再次出 现,组织活检证实中等程度的排斥反应发生,应用口 服强的松(2mg?kg?d,,减量至10mg/d,共21天), 局部应用普乐可复和氯倍他索.此次发作也完全控 制,随后的第32W和52W活检证实正常. 移植后第15W,患者出现了腹痛和腹泻.结肠镜 检和结肠活检显示组织巨细胞病毒感染.再次静脉使 用更昔洛韦治疗,5mg/kg,2/d,共2W,随后口服更昔 洛韦(1000mg,3/d),共9个月,直到血清中巨细胞病 毒DNA检测阴性.临床症状在治疗后1W周消失.没 有其他的同免疫抑制药物有关的并发症发生. 二,功能康复 皮肤,伤口,骨骼均正常愈合.神经再生通过Tinel 征评估,生长速度快于自体再植病例引.Tinel征在3 个月时到达手掌(距神经吻合口15cm),6个月时到达 指尖(距神经吻合口30em),一年时功能恢复如下所 示:手指和手掌出现温度觉,痛觉和压力觉;手内在肌 的肌电图显示有神经支配;拇指可轻度内收.在一年 时,患者在手的三个不同姿势下握力为2.7kg,3.6kg, 中国创伤骨科杂志2000年6月第2卷第2期ChinJOrthopTrauma,June2000,1.N_2 5.Okg,捏力为1.4kg,但如果腕关节不固定则手指活 动受限,可能由于腱固定术所致(图1B和1C). 移植术后一年,有或无腕关节固定,无抗屈曲支 架条件下前臂和腕部主动活动范围和手指主动屈曲 范围列于表2和3.此时患者可使用左手进行下列以 表1手移植受者康复程序 术后时间(周)治疗方法 1应用动力伸展外支架;保护主动活动范围 轻度电刺激腕部和手指屈伸肌肉;渐进肌腱滑动和主 . 动辅助训练 3—4抗爪形手支架和弹性掌指关节控制手套 5联合主动活动增加运动范围和力量 5—8轻度抵抗下主动活动 9应用动力支架进行肌肉紧张训练 6—12前臂旋前,腕和手指屈曲和握力训练;增加功能活动 表2移植术后1年前臂和腋关节的主动活动范围 表3移植术后1年无腕关节稳定装置和 抗爪形手支架下手指主动屈曲范围 指间关节,指间屈曲至掌中部距离2.Ocm,正常值为患者健侧手测得. ? 99? 前使用电子假手所不能完成的动作(图3):持物,掷垒 图3A 图3B 图3C 图3D ? 100?中国创伤骨科杂志2000年6月第2卷第2期C— hinJOrthopTrauma,— June2000,Vo1.2,No.2 图3E 图3移植手功能活动:待物(A),玩牌(B),系鞋带 (c),倒水(D),写字(E) 球,挥轻球拍,翻报纸,写字,下棋或打扑克,系鞋带. 移植术后3个半月,患者可以恢复工作.在一年中,他 的糖尿病控制良好(糖基化血红蛋白5.5%),尽管在 排斥反应期胰岛素用量需要调整.血清肌酐浓度 15rag/1(133umol/1).肌酐清除率90ml/min,肝功检测 结果和全血细胞计数为正常.患者心理状态良好,承 认移植手.他认为移植手的功能优于移植前使用的电 子假手. 讨论 为应用于临床,我们研究了猪异体肢体移植的几 种免疫抑制药物的有效性和毒性’.接受环孢霉素 治疗的10只猪模型,2只骨肌皮瓣因排斥而失败,5 只有轻到中度急性排斥反应.3只患肺炎(1只死亡), 2只血源性关节炎,1只伤口感染.相比之下,接受普 乐可复治疗的9只猪模型,8只无排斥反应(1只在因 胃破裂死亡猪具有轻度排斥反应),但有5只感染肺 炎(死亡3只),4只血源性关节炎,3只脚趾化脓,5只 腹泻和体重下降.在这些研究里,药物剂量未进行调 整,而在人类则需要调整.因此,我们决定异体手移植 后使用普乐可复作为免疫抑制剂是在假设临床上抑 制排斥反应和系统毒性可以平衡的基础上.确实在我 们的病人,免疫抑制药物可以阻止和治疗排斥反应, 从灵长类动物中获得的数据不能完全断定,但在猪模 型中得到肯定.功能康复较好,在外伤后多年神经再 生. 尽管我们的患者血清巨细胞病毒阴性,接受了血 清巨细胞病毒阳性供者的移植物,增加了巨细胞病毒 感染的危险性,我们根据成人器官移植的标准,在供 者筛选中没有局限于巨细胞病毒阴性供者.然而,应 用强效的免疫抑制剂包括骁悉和早期排斥反应中使 用的大剂量甲基强的松龙,患者巨细胞病毒感染毫无 疑问会增加.巨细胞病毒感染在移植后15周发生.我 们和法国第1例异体手移植经验表明在应用新型免 疫抑制药物条件下异体手移植可获得早期成功. 参考文献 lRenX.ShirbachehMV,UstunerET,eta1.Osteomyocutaneousflap asaprecinicalcompositetissueallograft:swinemod- e1.Microsurgery,2000,20:143—149. 2ZdichavskyM.JonesJW,UstunerET,eta1.Scoringofskinre.- jectioninaswinecompositetissueallograftmode1.JSurgRes, l999.85:l一8. 3SkanesSE.SamulackDD.DanielRK.Tissuetransplantationfor reconstructivesurgery.TransplantProc.1986.18:898—900. 4StarkGB,SwartzWM,NatayananK,eta1.Handtransplantation inbaboons.TransplantProc,1987,19:3968—3971. 5StevensHPJD,HoviusSER,HeeneyJL,eta1.Immunologicas- pectsandcomplicationsofcompositetissueallograftingforupper extremityreconstruction:astudyintherhesusmonkey.Trans- plantProc,1991,23:623—625. 6UstunerET,ZdicbavskyM,RenX,eta1.Long4ermcomposite tissuealtograftsurvivalinaporcinemodelwithcyclosporine/my- cophenolatemofetiltherapy.Transplantation,1998,66:1581一 l587. 7JonesJW,UstunerET,ZdichavskyM,eta1.Long-termsurvival ofanextremitycompositetissueallograftwithFK506,mycophe- nolatemofetiltherapy.Surgery,1999,126:384—388. 8BarkerJH,JonesJ,BreidenbachWC,eta1.Proceedingsofthe interationalsymposiumoncompositetissueallotransplantation. 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