骨唾液酸蛋白与恶性肿瘤骨转移

骨唾液酸蛋白与恶性肿瘤骨转移 综 述 《 , ,年 ,月第 , 卷第 ,期 癌症进展》, , , , , , , ,, , , , ，,,, , , , (,( ( , , , , , , ,, ,,, (, , , ,, … 骨 唾 液 酸 蛋 白与 恶性 肿 瘤 骨转 移 ? 朱其聪 综述 罗荣城 审校 , , , ,, 中国人民解放军第,, 七中心医院肿瘤科 ，海 口, ,, ,, , 南方医科大学南方 医院肿瘤 中心 ，广州 , , , 摘要 :骨骼是恶性肿瘤 常见的转移部位之一 。骨转移 的诊 断意义重 大 ，它决 定着患者 的治疗 和预后 。临床 上主要 以影像学来评价有无 骨转移发生 ，但其价格 昂贵而且准确度差 。临床 医师正在 寻找 花费较低 、可早 期预示 骨 , , ,, , , , ) , , ,, 转移的标志物 。骨唾液酸蛋 白 ( ,,, , , , ，, , 作为一 种溶 骨性标 志物在恶 性肿瘤 骨转移 过程 中起 着重要 , 作用 ，可作为评价是否 出现骨转移 ，评估 肿瘤有无进展 ，监测疗效 的一项指标 。本文对 , ,结构 、功能及 其在恶性 肿瘤骨转移 中的作用进行综述 。 关键词 :骨唾液酸蛋 白 ;恶性 肿瘤 ;骨转 , 中 图 分 类 号 :, , ( 文献 标 志 码 :, , , , 移 ,, , 占骨细胞 外基 质 中非胶 质蛋 白质 的 , , 〔 。, ,的 , 引 言 分 布相 对局 限 ，主要在 矿 化组 织 特 异性 达 ，在 胎 盘 滋养层 细胞 、血 小板 和 多种 骨转 移 瘤 中也 能 检 测 骨骼是 恶性 肿瘤 常见 的转 移 部 位 之 一 ，尤 其是 , , , 到 , ,的表 达 。正 常 人 群 血 清 度 为 ,,, ，有 , , , , 前列 乳 腺 癌 、前 列 腺癌 、, ,浓 肺 癌 ? , , ,, , 〔 , ,,, 。 腺 癌 或乳腺 癌 会发 生骨 转 移 。有 无 骨转 移 决 定 着 患 , , ,是一 个 大 的糖 基 化 和磷 酸 化 蛋 白质 ，富 含 者 的治疗方 案 和预 后 ,，因此骨 转 移 的诊 断 显 得 意 唾液 酸 ，唾液 酸是 神经 氨 酸 的酰基 化 衍 生物 ,，其 义 重 大 ，临床 上 主要 以影像 学 来 评价 骨 转 移 有无 发 平均 分子 量是 , ,, ,,, ,，核 心 蛋 白部 分 为 , , ,—, 生 ，但 其价 格 昂贵 而且 准确 度 差 ，因此 临 床 医 师正 , , , ,，大约 含 , , 的碳 水化 合物 。, ,基 因序 列分 析 在 寻 找花 费较低 、可早 期 预示 骨 转 移 的标 志 物 。 目 , 结果 显示 ，它 是 由 , ,个 氨 基 酸 组 成 的分 泌 蛋 白 ，前 临床 应用 的骨转 移标 志 物大 体 上 可 分 为两 类 :成 ,个 包含 一个 , 氨 基 酸 的疏 水 信 号 序 列 ，引 导 蛋 白 鲑骨 有关 的标 志 物 ( 鱼 降钙 素 、碱性 磷 酸酶 等 ) 和 。 进入 内质 网并 分 泌到胞 外 , 酸溶 骨有 关 的 标 志 物 ( 性 磷 酸 酶 、脱 氧 吡 啶 诺 林 , 从一 级结 构分 析可 知 , ,是 阴离 子蛋 白 ，含 硫 〕等 ) ，但这 些标 志物 对 评 价 骨 转 移 的灵 敏 性 和特 一 酸酪 氨 酸 、酸 性氨 基酸 富集 区 。靠 近 , 端 的谷氨 酸 异 性都 不肯 定 』 , 。近 年来 , ,作 为 一种 溶骨 性标 志 富 集 区 被 认 为 是 具 有 结 合 羟 磷 灰 石 ,物 被关 注 。本 文对 , ,结 构 、功 能及 其在 恶 性 肿瘤 , ,,, ,,, , ( , ,,, , ,，,,) 的作 用 ，在 组 织 钙 化 中表 现 骨 转移 中的作 用进行 综 述 。 , 为双 重 调 节 作 用 ，一 方 面 能 促 进 , 聚 集 形 成 晶 , 核 ，另一 方 面它 又能 吸 附于 , 晶体 表 面而 表 现 出 ,, , , 的结 构 和 功 能 抑制 , , , 一 ,晶体生长的特性 , 。靠近 ;端有精氨酸 一 , ?,是细胞 外 基质 中 的一 种 酸性 糖 蛋 白 ，主要 , ,,, , — , 甘氨 酸 一天 冬 氨 酸 ( ,— , ,,，, ,) 识 别 序 由成骨细胞 、破骨细胞及软骨细胞合成 ，其含量约 列 ，这一结构也存在于其他一些具有细胞黏附作用 基金项 目:海 南省卫生基 金资助项 目 ( , ,— ,号) 琼卫 , , , , , , ,,,,,,) , , ,, ,,,, , , (, , , 通信作者 ( ,,,,,, ,,, ，,,, :,？;, ,, , ,, ;, 《 ,,年 ,月第 , 癌症进展》, , ,卷第 ,期 的细胞 外基 质蛋 白中 ，并 已确 定 是通 过 与 整合 素 家 , 大 量研究 发现 , ,可 通过 与整合 素家 族 中受 体识 别 族 中 受 体 识 别 ，介 导 细 胞 黏 附 和 细 胞 迁 移 作 介 导 恶 性 肿 瘤 细 胞 生 长 、 黏 附 和 细 胞 迁 移 。,〕 ,用 ,,。整 合素 是 , ,的 主要 受 体 ，是 一 类 细 胞 。? 。 作 用 , 膜表 面 的糖 蛋 白受体 家族分 子 ，由 仪和 ,亚基通 过 ( , , , , , ,与 , , 降解 非共 价键 连接构 成 。与 相关 的 整合 素 主要 , 当肿瘤 细胞从 原 发肿瘤 分 离脱 落 , ,作用 后 ，必 须 穿透 , 有 , , 、, , 、仅 , 、, , 、 , , ，其 中最 具特 【, 【 , , ,, ,等 ,, , 原 发肿 瘤周 边 的宿 主 结 缔 组 织 即 , , 才 能进 入 脉 ,征 的是 仅 , ，该 受 体 有 利 于 , ,结 合 ,细 胞 、血 , 管系 统 。, , 主要 由胶原 蛋 白、层 黏 、透 明 小板 、破 骨细 胞和 平滑肌 细胞 。 , 质酸 、弹性 蛋 白连蛋 白 所 组 成 。 与 , , 降解 有关 的 酶 主 , , ,是一 种重 要 的细 胞 外基 质 蛋 白，也 是一 种 , ,, ,, , , ,,, , ,, , 要 为 基 质 金 属 蛋 白 酶 ( , , , , , ,,,,, ，重要 的细 胞 因子 ，在介 导 细胞 扩 散 、移 动 ，与基 质 ) ,,, 。,,,是锌依 赖 的 内切 酶 超 家族 ，它几 乎 能 问 的黏 附 、骨 组织 矿化 与 重建 、免疫 调 节 、信 号转 降解 所有 的细 胞 外 基 质 成 分 ，,,,的 过 度 表 达 或 导 等过程 中发 挥重 要作 用 。 活性 的 提 高 与 肿 瘤 的 生 长 、浸 润 和 转 移 密 切 相 , 。, ,可 促 进 肿 瘤 细胞 分 泌 ,, ( , , 关 , , ,,，并 提 ,, , ,在 肿瘤 侵袭转移 中的作用 , 高 ,,,,活 性 ，增 强 肿 瘤 细 胞 突 破 细 胞 外 基 质 能 力 ，促进 肿瘤 细胞成 功转 移 到其 他 组 织 ，尤 其是 骨 侵袭 和转 移 是 恶 性 肿 瘤 最 基 本 的生 物 学 特 征 ， ’ , 骼 “ ， 。但是 也 有 研 究认 为 , ,不 具 有 调 节 , ,年 ,,,目前 对其 复 杂 的机 制 仍 不 十 分 清 楚 。,, , ,,等 , 提 出 了 肿 瘤 细 胞 穿 透 细 胞 外 基 质 , , ,,,,活性 的作 用 。 ,, ;, , , ,, ,(, ,,,, ,, ，, ,) 的 ,步 理 论 :? 黏 附 : , , , , ( , , , , ,与肿瘤 细胞 的运 动和 迁移 肿 瘤细胞 借 助 表 面 的 受 体 和 , , 的 黏 附 分 子 特 异 , , , , , , , ,, ,, ,, , , ,通 过 转 化 生 长 因 子一 (, , , , ,,,性 结合 ;? 降 解 :, , 被 一 系 列 蛋 白水 解 酶 等 降 , ;, , , , , — )促 进肿 瘤 细胞 运 动 、迁 移 ，提高 , , — ，, ,, , 肿瘤 细 胞 转 移 能力 , ,( 。, , ,在 肿 瘤 发 展 早 期 具 解 ，形成小的孔隙;?移动:借助细胞内的 收缩和 移 动 成 分 ，肿 瘤 细 胞 游 走 穿 过 , ,。 自 , , , , ,年 有抑 制肿 瘤生 长作 用 ，但 随着 肿瘤 进 展 ，其 逐 渐转 , ,,,, ,, ;, 等 首次 阐述 了 , ,在人 乳 腺 癌转 移 组 , , 变 为具 有 促 进 肿 瘤 早 期 转 移 的细 胞 因 子 。许 多 织 中表 达 以来 ，许 多 临 床 及 试 验 研 究 均 证 实 ，, , , , 研究 还 发现 内源 性 , ,诱 导 肿 瘤 细胞 附着 骨 组 织 ，与 肿瘤 的发 生 及 侵 袭 转 移 密 切 相关 , , , ，其 在 乳 促进 破 骨细胞 分化 ，导 致溶 骨 性 改变 ，最 终 使 恶性 腺 癌 ,、 、肺 癌 , 〕 前 列 腺 癌 、 甲 状 腺 , ’ , 。 肿 瘤发 生骨转 移 ， ， ,, ,, , , ，,,) 癌 、多 发 性 骨 髓 瘤 ( ,,, , ,, , , , 、 ( , , , , ,与肿 瘤血 管生成 黑 色素 瘤等 肿瘤 组织 中高 表达 ，而且 在 乳 腺癌 或 前 新 生血管 的形 成对 原发 性肿 瘤 细 胞 的生 长 和增 列 腺癌 的骨 转移 肿 瘤 中 ，, ,表 达显 著 高 于其 他 内 , 殖 是不 可缺少 的 ，可 从无 血 管 的缓 慢 生 长 阶 脏 转移 肿瘤 ，提 示 , ,在 肿瘤 使 肿瘤 侵 袭 转 移 中起 着 , 段 进入 快 速 增 殖 阶段 。随 着 肿 瘤 微 血 管 密 度 的 增 重 要 的作用 。 加 ，肿 瘤侵袭 转移 等恶 性潜 能 也 增 强 。血管 生 成 进 , , , ,对肿 瘤 细胞 间黏 附作 用的影 响 ( , 程 依赖 于 内皮 细胞 和 细胞外 基 质 中特 异 分子 的相 互 肿 瘤细 胞彼 附能力 减 弱 而肿 瘤 细胞 与 宿 作 用 ，整合 素介 导 了这 一 过此 间黏 程 。整合 素 在静 止 的血 主细胞 及细 胞外 基质 问 的黏 附 能力 增加 ，有利 于肿 管 细胞 中低 表达 或不表 达 ，而 在处 于生 理或 病 理 状 瘤 细胞 脱离 母体 肿瘤 ，是 实 现转 移 的第 一 步 。此 过 , 态 中 的 血 管 生 成 内 皮 细 胞 中 高 表 达 ，而 , , 的 程 由细胞黏 附分 子所 介导 ，细 胞 黏 附分 子 主要 有 选 , .