洛索洛芬钠片的制剂分析与体内评价

洛索洛芬钠片的制剂分析与体内评价 盐酸洛美利嗪片溶出度的测定 梅艳，胡文侍(武汉市儿童医院，武汉430016) 盐酸洛美利嗪为一新的双苯 5倍，为 哌嗪钙通道阻滞剂，用于偏头痛的治疗，其活性为氟桂利嗪的 5n?g,片。在美国及欧洲等国家还未批准上市，该品种无原料药进口也没有进口制剂。鉴于盐酸洛美利嗪治疗偏头痛确切的疗效及良好的安全性，为满足患者的不同需求，我们按照国家新药的研制要求开发该品种。 我们对研制的盐酸洛美利嗪片和日本进121片同时测溶出度并比较。 1溶出条件和方法 以乙腈一0(02mol,L磷酸二氢钾溶液作为流动相，在该条件下，主峰保留时间恰当，合 成反应的原材料 及降懈产物均能得到较好的分离检出。 盐酸洛美利嗪在流动相中的紫外吸收图谱显示最大吸收波长为225nm。因此选用225nm波长作为检 测波长。 本品系小剂量制剂，因此选择小杯法测定溶出度，即按<中国药典)2000年版二部附录XC溶出度测 方法中的第三法进行，搅拌浆转速为75r,rain，介质为200ml 0(1mo|,L盐酸液，温度调至(37?0(5)?，溶出 定 量的测定采用紫外分光光度法，取滤液稀释一倍，于225rtm波长处测定吸光值，计算溶出量。 2溶出曲线 取国外上市片(Terranas(r)Tablets)与自制盐酸洛美利嗪片各6片，分别投入溶出杯按拟定的溶出条件 分别于2，5，10，15，30，45rrfin时取5ml溶出液，过双层0(45t-m滤膜，取样后迅速向溶出杯中补充5ml介质。 将 洛滤液稀释一倍，采用紫外分光光度法测定溶出量，计算溶出百分率，绘制溶出曲线。结果我们研制的盐酸 的美利嗪片和日本片剂的溶出度一致，说明我们研制的盐酸洛美利嗪片的处方及工艺均达到日本生产片剂技术要求。 3均一性试验 取本品20010611，20010612，20010613，20010616，20010617。20010618批各6片，测 45min时的溶出 定 度，数据见1。 衰1 45rain时的溶出度(,l数据 根据溶出盐线及均—性试验可知本品15min内即溶出90,以上，45rain时溶出度差在2(0以内，表 明本品溶出快，溶出均—性好。(参考文献略) 洛索洛芬钠片的制剂分析与体内评价 范国荣1，胡晋红2，李珍2，詹世新2，杨瀚春2 (1第二军医大学药学院药物分析教研室;2第二军医大 200433) 学长海医院临床药理研究室，上海 sodium)系一种前体型的苯丙酸类非甾体消炎药，口服给药对胃肠道刺激性较 洛索洛芬钠(10xoprofen 小，体内吸收后经肝脏生物转化为反式羟基体活性代谢产物，通过抑制不饱和脂肪酸的合成而产生治疗作 用。日本三共株式会社1986年在日本以Loxonin(乐松)的商品名上市洛索洛芬钠片剂(规格:以无水物计每 914 片60mg)和颗粒剂(规格:以无水物计每克100rag)，并于1995年进口注册进入中国市场。为填补国内空 白，复旦大学生命科学学院和福建省三明制药厂联合研制了洛索洛芬钠原料和片剂。本文参考有关文献建 立了适合洛素洛芬钠片含量测定与体内分析的RP—HPLC 人，并成功地应用于该药物的制剂质量控制和 体药动学研究，为新药研究开发与临床合理用药提供实验依据。 1色谱条件 采用Hypersil—ODS色谱柱(200mm×4(0mm，5“m);片剂含量测定选用流动相为pH2(5、 0(02mol?L_1 磷酸二氢钠一乙腈一四氢呋喃(60:35:5)，体内血药浓度测定选用流动相为pH2(5、0(02mol?L-1磷酸二氢 钠一乙腈一四氢呋喃(66:30:4);检测波长:UV222nm;柱温:(25?1)?;流速1(0mL?min,。 在上述色谱条件下洛索洛芬钠片剂样品与血浆样品中洛索洛芬分离良好，峰形对称，且片剂辅料及血浆内源性物质均不干扰洛索洛芬钠的含量测定。 2制剂含量测定的方法学评价 2(1标准曲线的制备 精密称取洛索洛芬钠对照品10(56mg，置于10mL量瓶中，加重蒸馏水溶解并稀释至 刻度，摇匀，配制成 含洛索洛芬钠422(4099?mLl的对照品储备液。精密吸取储备液适量，用流动相稀释定容至10 mL，配制 成含洛索洛芬钠0(528，1(056，2(64，5(28，10(56，26(40和52(80鸺?mL。1的标准系列溶液。依次取标准 溶 液20tzL进样，以洛索洛芬峰面积(A1)对相应的洛索洛芬钠浓度(c)进行线性回归，得回归方程为A1= 90510(35C 465(20，r=0(9999(n=5)。结果表明，在0(528-52 80t-g?mL-1浓度范围内，A1与C呈良好线 性关系。 2 2重现性考察 选择5(28pg?nlLo的洛索洛芬钠标准溶液连续进样5次，结果定性定量重现性良好，洛索洛芬保留时 间的相对标准差(RSD)分别为0(082,，色谱峰面积的日内RSD为0(53,，日间RSD为0(91,。 2(3加样回收率 在已知洛索洛芬钠含量为11(95t-g?mL-1的片剂(批号99110501)样品溶液中添加一定量的洛索洛芬钠 储备液，使洛索洛芬钠浓度分别增加20,，40,，60,，80,和100,，按标准曲线制备项下操作，测定洛索洛 芬钠平均回收率为(98(22?1(86),，RSD为1(89,(n=5)。 3俸内药物分析的方法学评价 3(1血浆样品预处理 取血浆200tLL置于1(5mL塑料离心管中，加入10(三氯乙酸100t—cL，涡旋振荡lmin， 于15000r?min。1离 心5rain，取上清液50ftL进样，色谱峰面积外标法定量分析。 3(2血浆标准曲线的制备 、 mL，配制成含洛索洛芬 精密吸取422(4099?mL。1洛索洛芬钠储备液适量，用空白血浆稀释定容至10 钠0(1056，0(2112，0(5280，1(056，2(112，5(280和10(56t-g?mL。1的标准血浆样品系列。各取标准血浆 样 品200(L，按“血浆样品预处理”方法操作，以洛索洛芬峰面积(A2)与相应洛索洛芬钠浓度(c)进行线性回 归，得血浆标准曲线方程为:A2=9921(23C一152 47，r=0(9999(n=5)，线性范围0(1056--10(56t』g?mL。 本法测定血浆中洛索洛芬钠的最低定量限为0(1056pg?mL,，最低检测浓度约为0(02599?n1L,。 3(3回收率测定与精密度考察 配制0(2112，1(056，5(280tug?r玎Lo低、中、高3种浓度的洛索洛芬钠标准血浆各5份作为定量检测质 控样品，进行体内分析方法的回收率和精密度考察。以血浆样品洛索洛芬峰面积与相应标准溶液洛索洛芬 峰面积之比求算绝对回收率，以血浆样品标准曲线洛索洛芬钠测得量与洛索洛芬钠加入量之比求算方法回 收率;标准质控样品一El内按血样处理和色谱分析方法平行操作5次，测得日内精密度;连续5目每日一次 进行血样处理和色谱分析，测得日间精密度。结果3种浓度的洛索洛芬钠标准血浆的绝对回收率分别为绝 对回收率大于90,，方法回收率大于95,，日内El间精密度小于5,(n=5)。 4制剂样品含量测定 取3个批号的洛索洛芬钠片20片，精密称定后研细混匀。精密称取适量片粉(约相 当于洛索洛芬钠 915 mL100 篾于60n豫)麓于t00mL虽瓶串，?l燕蒸镶承溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密暇敢续滤波2 量瓶中，用漉动棚定窑至100 mL mk摇匀，配制成含洛索洛芬钠约12(g(mL一1的榉品渡。连续进榉 33 次。取洛索洛芬峰面积平均值代入制剂分析标准曲线回归方程，求得个批号洛索洛芬钠片分橱 (99110501、 99110502、99110503)中每片洛索洛芬钠的平均含量分剐为(59(75?0(74)rag、(58(69?0(93)mg和(57(56 ?0 82)mg,耀对稼示量分剃为99+58,(RSD 1(24韩)、97(82,(RSD 1(58,)、95(93,(RSD 1(42,)。 5血药浓度动态分{if} 10名男性健康志愿者，年龄21,-25岁，体重56-78kg，经常规体检肝肾功能、血尿常规及心电图均 正常，鼠精神状态良好。试验前1月内未服任何药品，禁忌烟洒。受试者明了本实验的目的与要求，并自愿 签署知情同慧书。 ml瀑拜嫩lO名男性撼康志愿者涛晨空腹单剂量嚣服翻产洛索洛芬钠片(攫号99110501)60mg，200 服，分别于给药前及给药后的5，10，20，30，45，60，90，120，180，240，300(360及480rain从肘静脉采迭 mL?肝褰抗凝，2500r?rain。离心5 血1(0 rain，分取血浆200,uL。按“衄浆样品预处理”方法操作，以样品峰面积代 入斑浆标准稿线，{中算盘浆中洛索洛芬铺浓度。激药浓度数据采用3P87程序经计算视自动迭代摈台，以实 测燕与理论瞧比较及AIC值判别，结果最示零荆繁西服60rag洛素港芬镳片在毽康人体态酶药代动力学过 程星一级吸收的二房塞开放模毅。主要药代动力学参数经统计矩方法估算tl,2为(1(99?0，38)h，MRT为 (2(02土0 27)h，C[,F为(8(71?1(47)L?h一1„。为(0(60?0(26)h，G。为(3(91?1(11)雠-mL一，AUCo,8 为(6(67?1(23)pg?h?mL一1，AUCo—o。为(7(08?I(29)pg?h?mL一1。 局部植人给药的局部药物浓度时空方程初搽 储成顶1一，许健健1，周浩炳1，刘飞1。赵国琴2 (1龠肥工亚大学控释药物研究蜜，合肥 230009;2安徽医科大学理他中，沿(合肥230032) 药代动力学的药物浓度经时方程的探索，目前已形成较完攘的体系。不同的给药方法，给药途经均有系 统的研究。但迄今为止这些药物浓度时空方程，无一不是时间t的单一函数形式。抗肿瘤局部植入给药，是 安徽中入辩按有限责经公两于96年提出的全薪缩药途径，据戴愚路，该公司深入研究并研耩用于溺部给药 鲍系到长效缓释攘入剡，扶瑟揭开了萋孛瘿羼部绘药毂药发动力学鲍嵇宠楼幕。 以药物植入点为坐标原点，药物则在包含空间三维和时间维的四维时空分雍。局部区域的各个位置内 药物浓度均将服从于一个统一的药物浓度模型，即一个引入了网维变量的符合药代动力学机理的局部药物 浓度时空方程。在实际过程中，人体的各个组织各个器官都不怒均匀的区域。房室模越的理论也指出:中央 房塞是一个斑流宠显的区域，嚣嚣周逸房室翼《是一个藏浆相对不车富鹊区城。就一差异已往涯了人体态并没 有这种理想他的均匀区域。但是对子那些小的肿瘤区域的植入或在一个相对均匀的缎织媛域内给药，这静 简化颇有实用价值，因此本文除导出四维坐标下的局部药物浓度时空方程，也给出简化的两维方程。 1局懿植入搪药的试验设计 1+1攘入点——霖熹懿设计 肿瘤局郏给药的临床试验宜选取较大的实体肿瘤。视瘤体大小按常规化疗剂 量的1,4,1,2幢入。以 避汗血流丰富的大血管为前提，单点给药的槭入点应尽量选在瘤体中央，植入深度为大于或等于瘤体厚度的 1,2，此即三维立体空闯的原点。 l，2取样煮静设计 取榉点为檀入点周基的区域。在檀入点表茸上确定x,Y坐标系，以竖蛮站立的方向 Y城正方恳。 为 而后围绕植入点晒出lem，2em 的整数值的同心圆。取样点按随机、平衡原则，至少在备象限内选 1个，总数不少于5个，分布于同心潮各嘲周上。取样的深度视瘸体厚度定，并尽可能为不问的熬数值，以使取样 范陡有一定翡{弋表狡。各酸样点静x，Y童标释该点在檀入熹表瑶上的x—Y垒标系上翡嫩标，Z坐标尉等 于取样深度蠖与植入点深度之整。 916