HPV感染亚型与宫颈病变的研究进展

HPV感染亚型与宫颈病变的研究进展 HPV感染亚型与宫颈病变的研究进展 【摘要】高危型人乳头瘤病毒(hpv)的持续感染是诱发宫颈癌的主要因素，故对hpv进行有效的分型检测，明确其感染的亚型，对宫颈病变的早期诊治，进一步阻断其发展以及特异性疫苗的研制都具有重要的意义。 【关键词】人乳头瘤病毒 宫颈病变 分型检测 多重感染 疫苗 宫颈病变是女性最常见的生殖系统疾患之一。狭义的宫颈病变指宫颈上皮内瘤变(cervical inteaepithelial neoplasia,cin)，它是与宫颈侵润癌密切相关的一组癌前病变，反映了宫颈癌发生发展的连续病理过程，包括不典型增生和原位癌。宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率在女性恶性肿瘤中位居第2位。目前已明确宫颈癌的病因与持续的高危型hpv感染有关[1]，从cin发展到宫颈癌的时间大约是10年，因此在此过程中对cin的干预阻断是有效降低宫颈癌发病率的关键[2];且针对性基因疫苗治疗是其治疗方向，故在宫颈病变的诊治过程中，明确hpv感染亚型有着重要的意义。本文将从hpv的分子生物学特性、分型检测现状、与宫颈病变的关系，多重感染以及疫苗的研究五个方面进行阐述。 1 hpv的分子生物学特性 hpv基因组为双链、环状、无包膜的小型dna病毒[3]，共有8000个碱基对，基因组有9个开放解读枢(orfs)，分为3个功能区，e1,e7为即早期基因转录区(e区)，l1、l2为晚期基因转录区(l区)和 l1和e6之间为上游调控区(urr区，又称长控区lcr区)，调控病毒基因组的转录和复制。e6 orf编码150个氨基酸的16,18kd小蛋白，主要是抑制p53蛋白功能。低危型hpv的e6蛋白不能与p53蛋白结合。hpv可呈游离形式存在，也可整合到宿主细胞中。hpv病毒基因组整合人类染色体后，早期转录区e6、e7基因的表达产物e6、e7原癌蛋白在细胞周期调控及凋亡调节中起重要作用，是宫颈癌发生的主要原因[4]。arias等[5]发现，在绝大部分宫颈浸润癌中均存在着hpv与宿主基因组的整合，这种整合可使e2开放读码框架失活，由于e2是hpv中惟一具有抑制病毒复制转录的基因，其失活使e6与e7不受限制而能继续大量进行转录，从而使基因的微小突变可能得以逐步积累，经过长达10,20年的多步骤发展过程诱发宫颈癌。故hpv—dna的整合状态是宫颈病变快速发展到宫颈癌的标志。 2 hpv分型检测现状 随着hpv感染与宫颈癌的病因关系逐渐被重视，hpv检测作为宫颈癌筛查的手段已被广泛接受，现在我们不仅能检测到hpv，而且还能对其进行分型。 hpv属于嗜上皮性病毒，在人和动物中分布广泛，目前已确定的hpv型别有120多种，其中至少40种型别常感染于肛门、生殖道粘膜。根据致病力的不同,hpv被分为高危型和低危型两种发现有15种型别(hpv-16，-18，-31，-33，-35，-39，-45，-51，-52，-56， -58，-59，-68，-73，和-82)与子宫颈癌或高度的宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithel ial neoplasia，cin)有关，被称为高危型，一些型别(hpv-6，-11，-40，-42，-43，-44，-54，-61，-70)，可引起外生殖器湿疣或子宫颈上皮内低度病变，被分类为低危型[6]。 目前hpv分型检测技术主要基于聚合酶链反应、dna核酸杂交以及基因芯片技术。聚合酶链反应虽然技术成本低，但不能高效的进行高通量的hpv分型检测;核酸杂交以及基因芯片的技术虽然具有高通量性、且灵敏度高、特异性好，并能对多重感染进行检测，但对实验室条件要求比较高，其试剂盒的费用也较高，不适宜临床推广，以及大规模流行病学筛查应用。如何研发出一种具有高通量、高灵敏度、高特异性、低成本、且适合临床检测以及进行大规模流行病学筛查的技术，是hpv分型检测进一步的发展方向。 3 hpv亚型与宫颈病变 1993年ostor[7]发现不同程度的宫颈病变其临床结局不同，cin1患者中57%可自然退变，32%的患者病变持续存在,进展为cin3的风险为11%，只有1%的患者有可能进展为宫颈浸润癌;而在cin3患者中，只有32%的患者病变可自然退变，56%的患者病变持续存在，有超过12%的患者其病变进展为宫颈浸润癌。目前认为不同程度的宫颈病变的结局不同除与患者的自身因素有关外，还与感染的hpv亚型有关[8]。国外有报道示[9]不同级别宫颈病变中常见基因型依 次为(递减):cini中hpvl6、18、39、35、51、52、56、66，ci nii中hpv35、58、16、18、33、66、51、52，ciniii中hpvl6、31、58、33、39、51、52、18，宫颈癌中hpvl6、33、58、18、35、34、45、51。虽然各级别病变间感染型别存在差异，但hpvl6、18、33、58在cini以上病变中均占有优势，提示上述型别具有较高的致癌性。目前认为hpvl6是导致宫颈鳞癌的主要原因,而hpvl8与宫颈腺癌关系密切。大量研究表明hpv16型是高级别cin风险性最高的亚型,在cin3级中，hpv16型的感染率高达75.5%，其次为31型、33型、58型和52型，上述高危型hpv在cin3级中的检出率高达98.1%[10]。 4 hpv多重感染 随着对hpv分型的研究，发现有单一亚型感染，也有同时感染多个亚型。国内有研究表明[11]，大约有30%的cin患者存在有不同型别hpv的双重或多重感染。高危型hpv的双重与多重感染则随病变程度加重而增加,在cinii/iii中两种以上hpv亚型感染者明显高于cini。多重感染是否增加宫颈癌的发生率，目前说法不一。大多数研究认为，多重感染并不增加宫颈癌的发生率。有研究表明hpv多重感染与宫颈病变呈正相关性，随着宫颈病变级别增加，多重感染率呈增加趋势，但宫颈癌除外[12]。kay等[13]对南非宫颈癌和cinii,iii中hpv双重感染为12.4%，宫颈癌中为16%，认为多重感染与宫颈病变的级别无关;古扎丽努尔?阿不力孜等[14]认为虽 然多重感染的阳性率随着宫颈病变程度的增加而升高，但统计学上无显著性差异。另有研究表明多重感染可以促进宫颈癌的发生，但其对放疗的敏感性差。lee等[15]认为，多重感染发生宫颈癌的危险比单一型别感染者明显升高。bachtiar等[16]观察了106例接受放疗的宫颈癌患者，发现多重感染的患者对放疗的敏感性较差，无进展生存期和带瘤生存期均比hpv单一亚型感染明显缩短。 5 hpv疫苗的研究 随着宫颈癌筛查的广泛开展，运用分子生物学技术研制hpv疫苗控制hpv感染的治疗策略备受瞩目。hpv疫苗主要分为:预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗的作用是阻断初次感染，而治疗性疫苗是消除已经存在的hpv感染和hpv相关病灶。目前经美国fda批准上市的为预防性疫苗，用于预防hpv16、18、6、11型感染引起的宫颈癌、生殖系统癌前病变和生殖器疣。虽然预防性疫苗能够效预防hpv感染及hpv相关疾病的发生，但对其不具备治疗效应，如何研发出治疗性疫苗来治疗hpv相关疾病最是hpv疫苗研究的进一步方向。同时由于hpv疫苗使用时间还不到10年，其远期效果、适用人群、接种时机的选择、以及人群对hpv疫苗的接受程度等都有待进一步研究。 综上所述， hpv感染与不同程度的宫颈病变存在着密切关系,且各亚型对宫颈上皮致病力不同，对于hpv感染的患者不仅要关注其是 否已经导致宫颈病变，而且还要关注其所感染的具体亚型以及具体 某一亚型的致病力;对于hpv16、18、31、33等高危型感染的患者 应密切随访，以便及早发现异常并进行干预处理。明确hpv感染亚 型,可便于指导临床，制定合理的治疗，做到早诊早治;进一 步预测病变进展,评估患者的预后;同时为科研人员研制特异性的 基因疫苗提供可靠的依据。相信随着临床实践的不断深入，以及科 研水平的不断提高，会最终消除hpv感染，实现宫颈癌的一级预防。 参考文献 [1] walboomers j m,m vjacobs,m m manos,et a1.human papillomavirus is anecessary cause of invasive cervical cancer worldwide[j].pathology,1 999,189(2):12-19. 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