脂肪甘油三酯脂酶与脂代谢的研究新进展

脂肪甘油三酯脂酶与脂代谢的研究新进展 ?,,,? 中国糖尿病杂志,,,,堡第,,卷第,,期;,,, , ,,,,,,,,，,,,,,,,, ,,,,，,～～～～～盟～～～ ?综述? 脂肪甘油三酯脂酶与脂代谢的研究新进展 刘晓华魏丽 贾伟平 【关键词】脂肪甘油三酯脂酶;脂类代谢;脂肪酶;甘油三酯 ,,,:,,(,,,,,,(,,,,(,,,,—,,,,(,,,,(,,(,,, ,,,,年，,,,,,,,,〔“、,,,,,，,,〔“、,,,,,,,〔副用不同 研究发现了一种性质相近的脂肪酶，后来被统一命名为脂肪 甘油,酯脂酶(,,,,)。,,,,是水解甘油三酯的限速酶， 在脂解过程中发挥重要作用。对,,,,生物学作用及其机 制的深入研究，有助于进一步阐明脂质代谢紊乱的发生机 制，从而为胰岛素抵抗(，,)、糖尿病(,,)及代谢综合征 (,,)的预防及治疗提供新的途径和方法。 一、,,,,的结构特点及在组织中的达 ,,,,基凶在不同的种属略有不同。小鼠的,,,,基 因定位在,,,染色体上，长度为,,,,,，含有,个内含子， ,,,,为,(,,,，蛋白,,,,，编码,,,氨基酸。人的,,,，。 定位在,,,,,(,染色体上，与小鼠的蛋白有,,,同源性。研 究发现，人与鼠的蛋白在相同部位都含有一个已知的,,口水 解酶折叠„„,以及一个可能有脂肪酶活性的,,,,,模序，在 该基因的,,端含有一个特殊的,,,,,,,结构域 (,,,,,,,,,)，说明该模序存在着很高的保守性〔,〕。,,;,一 耻,,等〔钉根据,,,,的保守序列和结构模序将,,,,划 分为,(,,,,,,,,,)、,(,,,,,,,,,,,)、,(,,,,,,,,,姐)、, (,,,,,,,,,,,),个功能区域，,区是催化结构域，为,,,水 解酶折叠子结构，,,,, , ,,,,,,,,(,,,,,)为“,,,,,,,” 模序，,,,,,是其活性位点;,区含有大量的疏水氨基酸残 基，可能是与膜或脂结合的位点;,区和,区的功能尚未 明了。 积)。,,足机体储存能量的主要形式，其合成与分解是调节 能量平衡的主要环节。脂质的水解过程受脂蛋白脂酶的调 节，可发生于细胞外，也町发生于细胞内嘲(图,)。 圈,脂肪组织内脂代谢途径 ,,,:肾上腺素受体;,,,,,,,,,,:活化性,蛋白;,,—,,,,,,,:抑 制性,蛋白;,,:鸟苷酸环化酶;,,,,:心钠素,受体;;(;,,:环一 磷(酸)鸟苷,，,:胰岛素受体;,,,:胰岛素受体样物质;,,,,;磷脂酰 肌醇(一,)激酶;,,,,,,磷酸,二酯酶(,,;,,, ,,,，,,?, ,,(;,,,, ;,,,,，，,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,, ,,,,,,(,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,婢,,,,, ,,,;,, ,, ,— ,,,,，,,,,，,,:,,,,() 脂解激素通过作用于膜受体，并与活化的,蛋白(,,蛋 白)结合后激活腺嘌呤核苷酸环化酶(,;)，导致细胞内环磷 目前研究发现，,,,,在小鼠和人的脂肪组织均有表 达。,,,, ,,,,在鼠类白色和棕色脂肪组织大量表达， 其中棕色脂肪组织中含量最高，其次足腹股沟和肾脏周围白 色脂肪组织，在睾丸、心肌表达较少,,〕。另有实验发现，,,— ,,在肝脏也有表达〔,〕。 二、,,,,在脂代谢中的作用 ,(脂代谢途径概述:近,,,的脂类都储存于脂肪组织， 只有一小部分贮存在肌肉、肝脏和胰腺(又称为异位脂肪堆 基金项目:国家自然科学基金资助项目(,,,,,,,,) 作者单位:,,,,,,上海市第六人民医院内分泌代谢科， 上海市 糖尿病研究所 通讯作者:魏丽，,,,,,,:,,,,,,,,,,,,,,,(;,, 腺苷(;,,,)浓度增加，进而活化蛋白激酶,(,,,)，从而引 起激素敏感脂酶(,,,)和围脂滴蛋白(,,,,,,,,,)的磷酸化， 在,,,,,,,,,协同作用下，,,,催化,,分解，最终形成甘油 和,,,。 在人类，儿茶酚胺和胰岛素是调节脂肪细胞内脂代谢的 重要激素。儿茶酚胺与不同类型的肾上腺素能受体(,,，,， 融和口。)结合后通过上述途径调控脂代谢，在人类主要与 目、,受体结合促进脂代谢，与,,受体结合则起抑制作用，融 受体主要在啮齿类动物中起作用〔,〕。胰岛素则是人类脂肪 组织中主要的抗脂解激素，通过抑制儿茶酚胺介导的脂解作 用使细胞内;,,,降解是其发挥该功能的主要机制。胰岛 索还能活化蛋白磷酸酶，导致,,,的去磷酸化，从而抑制脂 解。在,肾上腺素受体被阻滞的情况下，利钠肽(,,)也可 万方数据 ?垦蕉垦丛苤查～～～～生箜～～鲞箜～～塑～堑里～堡～坠～～望～型里～～坐坠～～～～～～～～尘～～～～塑旦～～ 发挥脂解作用„“。此外，,,,的,末端与脂肪细胞脂肪酸 结合蛋白(,,,,,,,,,,,,,,,)作用，促进脂肪酸(,,)快速 向循环释放并调节脂质水解。,,,为甘油一酯脂酶，不受 激素的调控，在,,,的作用下，甘油一酯,,,完全水解为 ,,和甘油，并释放入血液循环。水通道蛋白,(,,,,)是脂 肪细胞释放甘油的主要通道之一〔,,〕。 ,(,,,,在脂肪组织中的脂代谢作用:,,,,的发现使 脂代谢被重新审视。与,,,相反，,,,,对,,表现出高 度的底物特异性水解活性，并在基础脂解中起主导作用嗍。 研究显示，,,,,能被活化，比较基因序列,,【,,,编码的活化 蛋白调控着它的活性，其与围脂滴蛋白可逆性的结合潜在地 说明了一种闻接的,,,依赖机制调节着,,,,的活性。 综合来看，,,,,和,,,在脂质水解中承担了大于,,,的 作用(图,)。 ?,,,? 果蝇脂肪储存明显减少，而缺乏,,,基因可导致果蝇肥 胖„“〕(酿酒酵母中的,,,,和,,,,被认为与,,,,同 源,,〕，在,,,,突变酵母中表达小鼠,,,,基因可使甘油三 酯的降解作用得以恢复。由此可见，,,,,是调节脂肪动员 的一类新的家族蛋白。 ,,,,与体内其他脂质代谢酶共同调节脂类的分解和 合成代谢;,,,,的表达、调控中任何一个环节出现问，都 有可能引起脂质代谢紊乱，继而引发一系列相关的临床 症状。 ,(脂代谢调控因子对,,,, ,,,,表达的影响:同 ,,,一样，,,,,的表达受到体内一些重要调控因子的调 节。,,,,, ,,,,,,;,〔“,等发现，去甲肾上腺素、肿瘤坏死因子 ,(,,,,,)和胰岛素都可以明显降低,,,,的表达，生长激 素(,,)对,,,,,,,,的表达则无明显相关性。 ,,,,,,,〔“、,,,,,,,等„,,〕利用禁食和重新饲喂的方式检 荔丫趴 溉,岁 月:观 、。 测小鼠脂肪组织中,,,,,,,,的表达变化，结果表明，禁 食后机体需求脂肪组织分解，通过促使,,,,增加来分解 甘油三酯供能。 三、,,,,与脂代谢紊乱 ,(,,,,与,,,,缺乏导致的肝脂肪变性:色素上皮源 蒯、 重,重审后的脂勰过程〔,〕 性因子(,,,,)〔,,是一种高表达于肝细胞的,,,,,糖蛋白， ,,,,是其受体。,,,,和,,,,共同表达于肝细胞表面， 在肝癌细胞(,,,)也有表达。实验证明，所有,,,,缺乏的 肝细胞都出现细胞脂肪变性，与离体野生型相比较，缺乏 ,(加、,,在骨骼肌中的脂代谢作用:骨骼肌中的脂解激 素主要是儿茶酚胺，儿茶酚胺对,,,的作用也由,肾上腺素 ,,,,的肝脏中,,含量明显增加，经重组,,,,(,,,,,) 处理后，则,,含量显著降低，并且这种作用依赖于,,,,。 这项研究发现:通过与,,,,的结合，,,,,在维持肝细胞 脂质内环境的稳定和调节脂代谢中发挥着,重要的作用，此种 结合方式的失调为肝细胞脂肪变性的机制之一〔,〕。 ,(,,,,与中性脂质贮积症(,,,)〔“〕:,,,是一种以中 性脂类代谢障碍为主的常染色体隐性遗传病，主要表现为肝 脂肪变性、心肌病、共济失调、听力丧失、智力发育迟缓等，以 甘油三酯在多个组织部位的过度沉积为特征。该病患者携 带了一种突变的,,,,,,基因。未突变的,,，,,,基因编码 的蛋白能够使,,,,的活性上升,,倍，而;,,病人,,，,,, 突变，无法活化,,,,，导致中性脂质沉积。在;,孓,细胞 中，,,，(,,和,,,,的联合表达可降低脂质的积累，采用反 义,,,抑制,,，,,,在,,,一,,中的表达，可抑制脂肪动员 作用，在发生,,,突变的细胞中添加正常,,，,,,，能恢复脂 质的降解并逆转异常的,,积累。因此，可以推测,,,,发 挥作用需要,,,,,,的协同。这些研究进一步说明,,,,与 代谢疾病存在着密切的内在联系。 ,(,,,,基因多态性与脂代谢紊乱的相关性:在代谢疾 病的调查研究中，证实,,,,的单核苷酸多态性〔,,,与血浆 ,,,、葡萄糖水平以及,型糖尿病危险因素都具有明显相 关性。 受体和,,,调控，但,,认活化的位点尚不清楚。肌肉的收 缩也能活化,,,〔,,〕。 肌肉的脂肪分解作用主要是受酶作用底物供应量的影 响,“，只在很小的范围内受到胰岛素的调节;骨骼肌中的优 势性脂滴相关蛋白(,,,,)在激素激发的脂解作用中发挥 作用，,,，,,,和,,,,之间的相互作用在调节骨骼肌,,— ,,活性方面扮演了重要的角色〔,?,“。 ,(,,,,对脂代谢作用特点:,,,,含有丝氨酸，主要 具有水解甘油三酯的作用，它的特异性,,,,,,,结构被认为 与,,,作用有关，并且对磷脂、单酰甘油酯，甘油二酯底物 具有不依赖酰基辅酶,的转酰基活性〔,?,〕。将小鼠,,,, 基因剔除后可诱发肥胖，心脏中脂肪大量堆积，因心肌结构 和功能紊乱而死亡;研究发现，,,,基因敲除鼠中甘油二酯 的堆积，说明,,,主要作用是水解甘油二酯;而在敲除,,— ,,基因的小鼠体内，脂肪组织的量明显增高，并在多种组织 中表现出甘油三酯的堆积，说明,,,,是负责水解甘油三 酯形成甘油二酯的脂肪水解酶。,,,,和,,,这种对底物 不同的亲和性说明脂肪动员过程中需要这两种酶的协同作 用。此外，研究者在模式生物果蝇中发现,,,基因编码的 ,,,,,,,酯酶与人的,,,,同源，,,,基因过度表达可使 万方数据 ?,,,? 生旦蕉星疸壅查～～～～生簦～～鲞筮～～塑曼垫,翌～堡～～～～塑～塑里～～堡～～～～～～～～,～～～～～堕～～～ , 四、结语 ,,,,作为一种新发现的脂肪细胞因子，参与并启动脂 质的代谢，使我们对脂质的分解代谢有了更进一步的认识。 研究,,,,在脂质代谢中的作用，不仅对肥胖及其并发症 和,型糖尿病发病机制有重要的临床意义，而且还为脂肪堆 积所引起的一系列疾病提供了一个新的药物治疗靶点。 参考 , ,,,,, ,，,,,,,, ,，,,,,,,,, ,，,, ,,(，, ,,,, ,, ,,, ,,,, ,一，,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,, ;,,,,,, ,,,— ,一,,, ,,,, ,一,,,,,,;,,,,,, ,, ,,, ,,,—,,,, ,，,,, ,,, ,, ,,,,, ,,,;,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,(,, ,, , ,,,,,?,，,,,,，,,,:,,,—,,,( ,，,, ,,,,,, ,，,,,,, ,，,,,,,,,,, ,, , ,,,,;,,,;, ,;,,,,,,,, ,,(,？,,,,,,, , ,,,;,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,;,,,, ,,,,,,( ,,,; ,, ,,,,,,, ,,,, ,;,, ,;, ,,,，,,,,，,,,: 文献 ,, ,,,,,一,,,,,( ，丑,, ,，,,,,,订，,,,, ,,(,,,,,,, ,,,,,,;— ,,，,,,,,,,,, ,，,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,，,,,,,,, ,, , ,，,,,,,,,,, ,，,, ,,(,,, ,,,,,,,,— ,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,, ;,,,,,,, ,,, ,,,,,, ,, ,;,,,,,,, ,, ,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,( ,,，,,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,,—,,,,,,, ,,,,,,,,(,,, ,;,,,;,，,,,,，,,,:,,,,—,,,,( , ,,,,,，,,,,，,:,,,—,,,( ,,,，,, ,,,,,— ,, ,,,,,,, , ,，,,, ,，,,,,,,,,,,, ,，,, ,,(,,,,,, ;,,, ,,,, ,,;,,,,, , ,,,,,,,, ,，,,,,, ,，，,,,,,,,, ,，,, ,,(,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,,;,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ;,,,,,,,,, ,,,,,,,，,, ,,,,,,,,,, ,,啪,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,，,,, ,;,, ,,, ,, ,,,;,,,, ,,,,;,, ,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,;,;,,,,;,,,,:,;,,,,; ,,,, ,, ,,,— ,,,,,,,,,,,,,，,, ,,,,,,;,,( ,,—,,( ,, ,,,,,,, ,;,,,，,,,,，,,,; ,,;,能,,, ,,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,(, ,,,,，,,,,，,,,: ,,,,,—,,,,,( , ,,,, ,,，,,, ,,,,,,,, ,,，;,,,,,,, ,,， ,, ,,(,,,,,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,;— ,,— ,,,,,,, , ,，,,,;,,, , ,，,,, ,，,, ,,( ，,,,,,,,;,,,,,，,,— ,, ,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,;,, ,,,,, ,,,,,,,,锄,,, ,,,,，,,,,,,,,,,，,,, ,, ,,,,;,,,,, ,,,,, ;,,;,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,(,,, ,, ,,,,;，加,，,,,,，,,:,,,,一,,,,( ,,姐,,, ;,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,;,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,;,,,,,,,,( ,,,,;,,— , ,,,, ,,,,,, ,，,,,,,,, ,，,,,,,, ,，,, ,,(,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,;,,,,,;,,,, ,,,,,,;,,,,, ;,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,, ,,( ,,,,，,,,,。,,,:,,,,,—,,,,,( ,,,,,，,,,,，,:,,,,,,( , ,,,,,,, , ,，,,,,,, , ,，,,,,,,,,,, ， ,。,, ,,(,,, ,,, ,,— ,, ,,,, , ,，,,,,,, ,，,,, ,;,,,,, ,，,, ,,(,,,鸵”,,,;,,,,,,; ,,,,,,:,,, ,,,,，,,,,,,, ,,,,, ,,—,,( ,, ,,,,,,吼,,,; ;,,,,,,,;,,,,, ,, ,,;,,,; ,;,,, ,,,， ,,,— ,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,;,,,,,,, ;,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,(, ,,,, ;,,,,,,, ,,?,,,( ,,,,，,,: ,,,, ,,,,，,,,,，,,,:,,卜,,,( ,, ,,,,,,;, ,，,,,,, ,，,,,,,,, ,，,, ,,(,,,, ,,,;,,, ,,;,,,, ,,,,,,,,，,,,,,,, ,,,,,,,,, , ,,,,,,, ,，,,,,,,, ,(,,,,,,, ,,,, ,,,,; ,,,,,,, ,,,—,,,( ,,,,,,, ,, ,,,,,,,,:, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,— ,,,,,,,,,,,,,， ,, ,,,， ,,,,邶,,,, ,,;,,血( ,,;,,,,,,,,,，,,,,，,,,: ,,?,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,;,,,,, ,,,,,, ,,,一,, ,,,,,;,,,,( ,,,,;,,,, ,,, ;,,,,,,, ,,,,;,,,,,,,,，,,,,，,,,:,,—,,( ,, , ,,;,,,, ,。,,,,,,, , ,，,,,,,,,, ,，,, ,,(,,,,,,,,,, ,,,,— ,,, ,,,,, ;,,,,,,;,,,,(,,,, ,,,, ,,,,,,, , ,，,,,,,,, ,，,,,,,,,, , ,，,, ,,(,,,,,,, ,,,— ,,,,,,,，,,,,，,,;,,,—,,,( ,,(,,,,,,,,,,,,面; ,,,,,,, ;,,,,,, ,,,;,,,,, ,,,,,,:,,,;,,,,，,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,，,,, ;,,,,,,,,, , ,,,,, ,，,,,, ,,，,,,,, ,,，,, 新,, ,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,，,,,,，,,:,,,一,,,( ,, ,,,,,,,,,?,,,,,,,,, ,,;,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,;,,, ,,,,,,;,,,,, ,;,,,,,,, ,，,,,, ,,，,,,,,,,, ,，,, ,,(,,, ,,,, ,,,, , ,,,, ，, ,,,,,— ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,;,,,,, ,,,,,,(,,,,)(,,,,,,“,,,,,,,— ,,,，,,,,，,,:,,,一,,,( , ,,,,;,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,, ,;,,,，,,,,,,;,,,,,,，,,, ,,,(,,,,,,,,。,,,,，,,:,,,,一,,,,( ,,;,,, ,,，,,,,, ,,(;,,,;,,,,,,,,,,“,;,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,;,, ,, ,, ,, ,,) (本文鳊辑:苑风兰) ,,,,, (收藕日期:,,,,一,,— ,,,,,, ,，,, ,,,—,,,( ,,,,,, ,( ,,,,,,, ,,,,,，,,,,，,,: 万方数据