【doc】复方利福平微丸胶囊中利福平在犬体内的生物利用度研究

【doc】复方利福平微丸胶囊中利福平在犬体内的生物利用度研究 复方利福平微丸胶囊中利福平在犬体内的 生物利用度研究 中国抗生素杂志2004年12月第29卷第12期?755? 文章编号:1001—8689(2004)12-0755—02 复方利福平微丸胶囊中利福平在犬体内的生物利用度研究 张黎莉徐晓月卜朱琳.李亦明王高峰.李思思. (1河南省药品检验所,郑州450003; 2郑州大学.郑州450003; 3河南康利医药技术开发有限公司,郑州450053) 摘要:目的比较复方利福平微丸胶囊与普通四联制剂中主要成份利福平在犬体内的相对生物利用 度.方法采用双周期随机交叉试验,单剂量给予犬复方利福平微丸胶囊与普通四联制剂,用HPLC法测定 血浆中利福平的浓度.计算相对生物利用度.结果利福平微丸胶囊和普通四联制剂中利福平的7'…为(4.67 士0.52)和(3.33?0.82)h;C为(42.76士8.65)和(37.8O士9.10)mg/L;AUC24为(669.15士195.79)和 (596.44?218.35)mg?hA;F为(115.53?11.46)%.利福平微丸胶囊中的利福平71,大于普通四联制剂, 经检验P<()01.明利福平微丸胶囊中的利福平比普通四联制剂达峰慢.结论两种制剂中的利福平生 物等效. 关键词:复方利福平微丸胶囊;相对生物利用度;高效液相色谱法 中图分类号:R978.3文献标识码:A 复方利福平微丸胶囊是抗结核新药,主要成份为 利福平,异烟肼,吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇,其特点是 利福平为肠溶微丸,在小肠上部释放,其他三药为胃溶 微丸.该药可减少不良反应,降低患者用药剂量和缩短 疗程,从而方便患者用药,增加患者的依从性.本试验 以复方利福平微丸胶囊中主要成分利福平为检测指 标,比较了胶囊与普通四联制剂中利福平在犬体内的 相对生物利用度,为此新药的临床研究提供依据. l材料 1.1动物 犬,体重(15?1)kg,雄性. 1.2仪器 Waters1515型高效液相色谱仪,美国Waters公 司;BP211D电子天平,德国Sartorius公司;800型离 心机,上海手术器械厂;XW一80A旋涡混合器,上海医 科大学仪器厂. 1.3药品与试剂 复方利福平徽丸胶囊(简称人.每粒含利福平肠溶 微丸50rag,异烟j】)I_做丸25rag,吡嗪酰胺微丸1…9"9…T, 盐酸乙胺丁醇微儿92mg),河南康利医药技术开发有 限公司提供.批O2()112:普通四联制剂(简称I{,含 利福平胶囊.1)mg/粒).批号20020505.乐山三九长 征药业股份有公司:异烟肼片(每片】OOmg,批号 02(),t02),吡嗪酰胺片(每片250rag.批号020802),盐 酸乙胺丁醇片(每片25()nag.批号020501)均由上海信 谊药业有限公司生产).利福平对照品,含量97.0. 甲醇,乙腈均为色谱纯;磷酸二氢钾,柠檬酸等试剂均 为纯. 2方法与结果 2.1色谱条件u 色谱柱为AlhimaC8柱(5m,4.6mm×250ram); 流动相:甲醇一乙腈一0.075mol/I磷酸二氢钾溶液一 1.0mol/I柠檬酸溶液(3O:3O:26:4);流速0.8 ml/min;柱温2OC;紫外检测波长为254nm;进样 20,al.在此条件下,利福平峰与血浆杂质峰完全分离, 利福平的保留时间约为7rain(图1). AI3 ,:对照l:H:夸ltm浆:(':f0l浆样l: 图1利福平高敬液相色谱图 收稿日期:2O0.102.】 作者简介:张黎莉.女.于】952年.剐主任药师*通讯联系人.E— mail:xiaoyuexu@hotmailc0n 且乎 ???? 一利 ? 756?复方利福平微丸胶囊中利福平在大体内的生物利用度研究张黎莉等 2.2方法学考察 在0.1l,39.42mg/I范围内呈线性,回归方程为 Y一35785C+lO865(,一一0.9998,月一l0);三个浓度 (32,8,1.6mg/I)的绝对回收率分别为1O3.66, 1O8.O4,ll6.88,RSD分别为1.O8,1.81, 3.O2;日内RSD分别为0.79,0.47,1.O9,日 问RSD分别为0.85,0.99oA,1.21. 2.3血药浓度测定 取犬6只,3只给予人,3只给予B,A和B剂量 以利福平计均为450rag/只.分别在给药前和给药后 1,1.5,2,3,4,5,6,7,8,10,12,16,24h取静脉血3ml, 分离血浆,精密吸取200ul,加乙腈300ul,旋涡,离心, 取上清液进样,测定血浆中利福平的药物浓度.2周的 洗净期结束后自身交叉给药进行第二周期试验.利福 平血浆平均药时曲线见图2. 2.4生物利用度研究 梯形面积法计算AUC和AUC…,斜率法计 算丁F—AUC/人U(,,C和丁取实测值,对数 据进行双单侧t检验.结果见表1. 3讨论 多种药物联合治疗是结核病短期化学治疗的一大 药剂量 特色,由于药物种类与锭数较多,常造成患者服错误,或因选择性服药而造成所谓的单药治疗,结果不 60 — 5O 一 三40 暑3O 兰 82O C 0 U lo O 5Iol52025(11) 1:A;2:H 图2利福平血药浓度一时问曲线(士s一6) 表1分别灌胃给予犬A和B后的利福平主要 药动学(士S.=6) 仅造成治疗失败,也可导致耐药性的发生.本品作为四 联抗结核病新药,符合WHO对结核病治疗的剂量强 度,联合用药可达到协同或累加作用,具有降低用药剂 量,减少服药次数,方便患者使用等优点;同时本品将 利福平制成肠溶微丸后,避免胃肠道刺激和药物间相 互作用,可提高患者服药的顺应性. 有文献报道同时测定利福平,异烟肼和吡嗪酰 胺],但用于血样分析时有杂峰干扰.本文建立了分 析复方利福平微丸胶囊血浆样品中利福平的方法,此 , 法操作简便,特异性强,灵敏度高,重复性,精密度好 已能满足利福平的相对生物利用度测定.人中利福平 的r厂大于B,经t检验有显着性差异(,J<0.O1),表 明人比B达峰慢,符合肠溶制剂的特点和优点;C…与 普通制剂比较虽无显着性差异(尸>0.05),但高于普 通制剂;人的生物利用度是B的?5.53,位于允许 范围8O,12O之内,表明A与B中的利福平等效. 参考文献 [1]中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典[S]. 第二版.北京:化学工业出版社.2000:306 [2]陈宣福.佟祖铭.反相高效液相色谱法同时测定复方利福 平胶瞧中异烟肼,利福平的含量[J].中国抗生素杂志. 2000.25(4):274 [3]殷琦.车宁.赫广威.等,国产复方利福平片与进口药人体 相对生物利用度研究【J].中国抗生素杂志.2002.27(5): 98 111vivobi0aVailab…tystud)'ofrifampicinintherifampicin compoundmicropillindogs Zhang1.ili,XL】Xiaoyue,Zhu1.in!,1.iYim'J]. Wai1(;ao一[engandI,iSisi (IHenanProx'i11(MInstilLlteofl')rugContro1.Zhengzhoul50)(G: 2ZhcngzhouUm,.Zhengzhou450003; 3HPnanKangliMlicineTechno1ogvDeve10I)n1entI,f(t.zl1gz11ou,150053)(下转第767 页) 左氧氟沙星治疗结核性胸膜炎疗效分析曾鹤军?767? 两组患者均未出现药物毒副反应. 3讨论 结核性胸膜炎是由于结核杆菌及其代谢产物进入 胸膜腔而机体正处于高敏状态引起的胸膜炎症性疾 病,占全部胸膜炎的80,发病年龄以青壮年多见,占 73,平均发病年龄28.1岁[2].在采用有效抗结核治 疗的基础上积极抽胸液,加用糖皮质激素,多数可获得 良好疗效.但由于部分结核性胸膜炎对抗痨药物不敏 感,疗效差,胸水难以完全吸收,久之造成胸膜粘连增 厚,胸廓塌陷变形而影响肺功能,开发和应用有效的抗 痨新药,可提高疗效,减少并发症.左氧氟沙星毒副作 用较小,在肺组织和呼吸道黏膜上有蓄积性,局部浓度 超过结核分枝杆菌的最小抑菌浓度(MIC)],与其他 抗结核药物无交叉耐药性,且与其他结核药物联用呈 协同作用.对结核性胸膜炎的患者,可减少胸水产生, 促进胸水吸收,从而降低了胸膜增厚,粘连包裹的发生 率.因此我们认为,左氧氟沙星治疗结核性胸膜炎具有 用量小,副作用少,胸水吸收快,胸膜增厚,粘连包裹发 生率低等特点,可试用于结核性胸膜炎的治疗. 参考文献 [1]聂玉生,梁瑞斌,温冬梅,等.四种氟喹诺酮类药物治疗复 治耐多药肺结核对比研究[J].中国防痨杂志,2004,26 (1):5 [2]谢灿茂.胸膜疾病的流行概况[J].中华结核和呼吸杂志, 200】,24(1):12 [3]陆字,朱莉贞,段连山.氧喹诺酮类药物的抗结核作用[J]. 中华结核和吸呼杂志,1999,22:693 (上接第756页) ABS'I'RACTObjectiveTostudytherelativebioavailabilityofrifampicinintherifampicinco mpound micropillindogs.MethodsAnoralsingledoseofrifampicincompoundmiropillandordinary fouragent preparationsweregiventO6dogsinarandomizedcross— overStudy.Theplasmaconcentrationofrifampicinwas determinedwithHPIC.ResultsThepharn1acokineticparametersoftestandreferenceprepar ationfor rifampicinwere:…(4.67?0.52)and(3.33--+-0.82)h,C…(42.76?8.65)and(37.80? 9.10)mg/l, AUCo+24(669.15?195.79)and(596.44?218.35)mg?11/I,andF(1l5.53? l1.46)respectively.Conclu— sionThetwopreparationswerebioequivalent. KEYWORDSCompoundrifampicincapsule;Relativebioavailabmty;HPIC (上接第765页)缩短了43.8d,显示出明显的优越性. 根据国内目前现状,完全用Bactec—MG1T960进 行分枝杆菌培养,菌型鉴定和多种药物敏感试验是不 现实的,应该有选择性的应用.对诊断困难的患者,如 果痰涂片抗酸染色阴性.可以用Bactec—MGIT960快 速分离培养,及时确诊:对难治复治的矽肺结核患者, 也可以先用BaclccM(;1T960快速分离培养,再用改 良7H9培养基作多种药敏试验.不到4周就能出报告 指导治疗.也优予传统常规方法. Bactec—M(;IT960全自动快速分支杆菌培养药敏 系统也有一些不足之处,培养管依赖进口,价格昂贵; 有一定的假阳性牢;仅能常规作HRSE4种药物,尚不 能充分满足临床的需要.如进一步做好标本前处理,正 规操作,降低假阳性率,自行研制和改进培养基,降低 成本,开展更多种类的药物敏感试,Bactec—MGIT960 法应该有良好的应用前景. 参考文献 [1]李洪敏.吴雪琼.王巍.等.新型BACTEC—MGIT960全自 动快速分支杆菌培养鉴定药敏仪及其应用lJ].现代科学 仪器.2()【】(1.2:6I .康丽君.孑L文琴.等.BACTEC一46o临床标本检测 [2]张培元 分折【_J].中国防痨杂志1993.15(4):164 [3]李洪敏.王巍.Bacte~,技术的研究和应用iJ].防痨信息. 2(i0(},2:66