子宫平滑肌细胞与子宫复旧的关系及其影响因素

子宫平滑肌细胞与子宫复旧的关系及其影响因素 【关键词】 子宫平滑肌细胞;子宫复旧;影响因素 ,摘要, 子宫平滑肌的收缩功能与子宫复旧的病理生理有密切的关系。子宫平滑肌收缩无力，子宫肌壁血管扩张不能闭锁，而导致产后出血延长;残留蜕膜组织不能及时脱落排出导致炎症，出现产后腹痛、产后感染、产后恶露不绝等疾病。子宫平滑肌收缩主要的途径是通过激活磷酸酯酶C(PLC)途径，许多细胞因子，如Ca2+浓度、CaM、EGFR、PGs、NF-κb、NO、iNOS、ET、ER和PR等是其重要影响因素。 ,关键词, 子宫平滑肌细胞;子宫复旧;影响因素 分娩后，由于子宫肌肉的收缩、缩复作用，迫使肌层内血管腔闭锁或狭窄，子宫肌细胞缺血并发生自溶，子宫体积明显缩小，胎盘剥离面亦随着子宫的缩小和新生内膜的生长而得以修复。一般在产后5,6周可恢复到非孕状态，这个过程称为子宫复旧。当复旧功能受到阻碍时，即引起子宫复旧不全。临床仍以胎盘胎 膜残留、宫内感染为多见。各种因素，如子宫内膜与盆腔感染，子宫后倾，子宫肌壁间肿瘤，多胎妊娠，子宫纤维组织相对增多，胎盘附着使子宫肌壁形态、结构改变，胎盘面积增大，致子宫肌收缩力弱，内膜血管开放断面增多，出血量大、出血时间长。血液在宫腔内淤积，加重子宫复缩不良，增加逆行感染;长期复旧不全，则增加慢性盆腔炎的患病机会，如不及时治疗，易发生子宫肌壁组织纤维化。所以如何能增强子宫收缩功能，防止胎盘胎膜残留，减少产后阴道出血量，促进恶露干净，成为促进子宫复旧的研究目标。子宫平滑肌收缩乏力，子宫肌壁血管扩张，不能闭锁，而导致产后出血延长;残留蜕膜组织不能及时脱落排出导致炎症，出现产后腹痛、产后感染、产后恶露不绝等病。黄氏等,1,研究中观察到，在米非司酮药物流产后的蜕膜颗粒细胞增多，其颗粒中含有松弛素，松弛素对子宫的一个重要作用是抑制子宫的自发性收缩,2,，并能抑制前列腺素及缩宫素引起的子宫收缩，使蜕膜滞留宫腔，致药物流产后子宫出血时间长。可见子宫复旧的病理生理都与子宫平滑肌的收缩功能有密切关系。 1 平滑肌收缩的分子机制 肌肉的基本功能单位是肌原纤维，由肌凝蛋白(或称肌球蛋白，Mosin)和肌动蛋白(或称肌纤蛋白，Actin)所组成，两者相对活动即形成肌肉的收缩，是谓肌肉收缩的滑行学说。此外，还有一种重要的调节蛋白称调钙素(Calmodulin)，肌肉在静止状态时，调钙素阻碍肌凝蛋白与肌动蛋白之间的联结。当神经冲动传 导到肌肉时，细胞内肌质网的膜蛋白发生构型改变，对钙离子(Ca2+)通透性大大增加，储存在肌质网内的Ca2+大量释出;当胞浆内Ca2+浓度升高至一定程度即与调钙素结合，使调钙素自身发生构型变化，与无活性的肌凝蛋白轻链激酶结合形成有活性的复合物。通过ATP水解，促使肌凝蛋白轻链磷酸化，引起肌凝蛋白与肌动蛋白的结合，两者之间发生相对活动即现出肌肉收缩现象。 2 子宫收缩途径及调控 子宫平滑肌收缩主要的途径是通过激活磷酸脂酶C(PLC)途径，促进胞内钙库内钙离子释放，让细胞外钙离子进入胞内，从而提高细胞内游离的活性钙离子浓度，激活相关的收缩途径，导致子宫平滑肌的肌丝收缩。子宫收缩途径，见图1,3,。 子宫收缩途径调控 图1 研究表明，在子宫收缩的激活途径中，许多子宫收缩剂，包括催乳激素、前列腺素(PGs)、内皮素和血管紧张素等，利用G蛋白伴随受体(GPCR)激活G蛋白转导胞外的刺激信号进入胞内,4,。不同GPCR能够激活相应的G蛋白活性，进而激活不同的PLC途径。PLC酶类能够催化PTP2分解为DAG和IP3，IP3同内质网膜上的受体结合，使胞内钙库的钙离子释放,5,。细胞内游离钙离子浓度是维持肌细胞收缩最关键的一步，也是子宫收缩的重要环节。IP3的受体1，2，3型在人体子宫平滑肌均有表达,6,8,。MAPK(mitogenactivated protein kinase)途径最开始在 TKR激活的途径中被发现，后来发现也可为GPCR途径激活，它通过刺激G蛋白释放Gay亚基，激活PKC途径，进而激活MAPK途径,9,，另外，磷酸化酶D途径也是直接或间接通过GPCR途径激活，进而促进子宫平滑肌的收缩,10，11,。 3 部分影响平滑肌收缩的因素 3.1 Ca2+浓度和CaM 由子宫平滑肌的收缩原理可以看出，细胞内钙的动员是平滑肌收缩的关键步骤，与Ca2+结合的钙调蛋白(CaM)关系密切。 3.2 表皮生长因子受体(EGFR) 表皮生长因子(EGF)是一种促有丝分裂多肽，通过与靶细胞表面特异性受体(EGFR)结合产生多种生物学效应，从而调节细胞生长、分化和细胞功能。EGF与之结合时，蛋白激酶活性迅速增加，并使细胞蛋白酪氨酸磷酸化，从而引起细胞内钙增加、基因转录加速、DNA复制、细胞分裂等一系列生物效应,12，13,。有学者应用免疫组化分析发现，在孕妇妊娠期子宫平滑肌上有EGF及EGFR,14,，而子宫肌、蜕膜、羊膜、绒毛膜都有EGF的结合位点,15，16,。Cardne等认为EGF使子宫平滑肌收缩作用是通过激活环氧化酶(cycloxygenase)和脂氧化酶(lipoxygenase)通路，导致前列腺素类产生，引起细胞内钙增加，促使子宫平滑肌收缩,17，18,。陈健美、曾文洁等研究发现分娩发动前后子宫平滑肌及胎膜组织中EGFR mRNA表达水平升高，并与分娩发动有密切关系，是诱发子宫平滑肌收缩的重要因素,19,。 3.3 前列腺素(PGs)及其受体(PGR) PGs在平滑肌收缩中也占重要位置，其作为Ca2+载体，以增加Ca2+通过肌细胞膜的反流量及促使肌质网库存Ca2+的释出，提高细胞内Ca2+浓度。PGs还可抑制腺苷酸环化酶，阻断cAMP形成，从而肌质网膜蛋白磷酸化下降，减少与Ca2+结合，最后导致胞浆Ca2+增加，触发肌 ,，子宫肌细胞不仅是PGs的靶原纤维的收缩。有研究表明,20 细胞，其自身亦可在激素和某些介质的特定作用下，产生各种不同的前列腺素物质，参与调节子宫肌细胞的收缩和舒张。在体试验，给予正常非孕妇女静注或宫腔注入PGF2α，可引起下腹部轻度痉挛性疼痛。应用一根特氟隆制的、带有微型压力传感器的导管，经子宫颈放入宫腔，通过测量宫腔内压力变化以子宫肌层的收缩，可见子宫肌基本张力(静态压力)增大，宫腔压力增高，收缩频率增多。PGs受体主要在肌细胞。 3.4 核转录因子κB(NF-κB) NF-κB作为调控CK表达的上游因子转录活化因子，作用受到关注。NF-κB是多种促炎症基因高度转录的必需因子，是多种信号转导途径的汇聚点，可高效诱导趋化因子、黏附分子、多种细胞因子(如IL-6、IL-8、IL-1、TNF-α等)和急性期蛋白的基因表达。Brar等研究表明，NF-κB能促进气道平滑肌细胞增殖,21,;另一研究,22,也报道bFGF诱导人主动脉VSMc增殖受NF-κB调控。NF-κB也参与TNF-α诱导的VSMc增殖,23,NF-κB参与了FBS、IL-1 J3诱导的VSMC增殖，在其增殖过程中存在MAPK-NF-B信号转导途径,24,。 3.5 NO和iNOS 一氧化氮(nitric oxide，NO)是一种体内多种组织或细胞产生的具有多种生物活性的无机小分子。作为一种多功能的生物信号分子，内源性NO参与了体内众多生理、病理过程，包括免疫调节、松弛平滑肌、神经介质及细胞毒作用等。NO对前列腺素的产生具有调节作用。并且，作为一种舒张因子，NO可能对子宫平滑肌起到直接的舒张作用。NO须在一氧化氮合酶(nitri- c oxide synthase，NOS)作用下才能生成，NOS被分为原生型(constitutive NOS，cNOS)及诱导型(induced NOS，iNOS)两种。诱导型NOS(iNOS)主要分布在巨噬细胞、肝细胞、肌上皮细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、子宫和输卵管平滑肌细胞、脑和外周神经组织中，它并无活性，需在某些刺激因子如内毒素、干扰素、肿瘤坏死因子等诱导下，酶活性才能被激活。 3.6 bFGF bFGF是一种在体内分布广泛的生物活性多肽，具有很强的致丝裂和趋化作用，它能促进各类细胞的DNA和蛋白质等大分子物质的合成，促进细胞的分裂增殖。体外实验发现0.1,1 ng/ml浓度的bFGF即可明显刺激成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成骨细胞和肌母细胞的增殖。聂胜利等,25,通过实验观察了bFGF对离体肺动脉环和肺血管平滑肌细胞的影响，证实bFGF不仅能促进肺动脉平滑肌细胞的分裂增殖，还能收缩离体肺血管环。 3.7 内皮素(ET)和ET受体(ETR) ET和ETR是血管舒缩、细胞增殖以及激素水平的重要调节物质，在子宫内膜和子宫SMC 均有表达，而仅有ETA介导SMC的收缩，ET-1与子宫SMC膜上的ETA结合后，激活磷酸肌醇信号传递途径，致Ca2+通道，特别是L-型Ca2+通道开放，肌球蛋白磷酸化，从而诱导细胞收缩。 3.8 ER及PR 现代药理普遍认为雌激素(E)能促进子宫肌收缩的敏感性，而孕激素(P)使子宫平滑肌舒张，人子宫平滑肌上有ER及PR的表达。 3.9 纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-1) 纤溶酶原激活剂(PA)是一类丝氨酸蛋白酶，能使纤溶酶原转化成纤溶酶，并能分解细胞外基质(ECM);PAI-1为丝氨酸蛋白酶抑制物超家族成员，对PA起抑制作用,26,。有研究表明，子宫内膜的止血机制取决于凝血和纤溶系统的平衡，而影响纤溶活性的主要因素是PA和PAI-1的动态平衡，Casslen等证明,27,正常子宫内膜间质细胞和血管内皮细胞、平滑肌细胞皆可表达t-PA及PAI-1。 ,参考文献, 1 黄丽丽.米非司酮抗早孕蜕膜超微结构及酸性磷酸与碱性磷酸酶细胞化学的观察.中华妇产科杂志，1998，33(9):560-561. 2 赵伟秀.蜕膜大颗粒淋巴细胞与妊娠.中华妇产科杂志，1997，32:187-189. 3 Sanborn BM.Hormones and calcium:mechanisms controlling utewrine smooth muscle contractile activity.Experimental Physiology，2001，86:225. 4 Fuchs AR.Plasma membrane receptors regulating myometrial contractility and their hormonal modulation.Seminarsin Perinatology，1995，19:15-30. 5 Berridge MJ.Capacitative calcium entry.Biochemical Journal，1995,312:1-11. 6 Rivera J，Lopez BA，Vamey M，et al.Inositol 1，4， 5trisphosphate and oxytocin binding in human myometrium.Endocrinology，1990，127:155-162. 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