烟酸类药物在调脂治疗中应用的专家共识(讨论稿)

烟酸类药物在调脂治疗中应用的专家共识(讨论稿) 北京同仁医院 作者：仝其广 2006-9-18 大量的循证医学证据显示，他汀类药物有效降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固 醇（LDL-C）水平，显著改善不同胆固醇水平和心血管病危险人群的冠心病发病 率、死亡率、血运重建率、卒中发生率和总死亡率，奠定了他汀类药物在心血管 疾病防治中的重要地位。目前，降低LDL-C 已成为降脂治疗的首要目标。然而， 他汀类药物干预试验显示，降低LDL-C仅使非致死性心肌梗死和冠心病死亡减少 30%，使用他汀类药物的患者仍存在再次发生冠脉事件的危险。即使进行强化降 脂治疗，再发冠脉事件的危险仍为35%~40%。此外，尚有部分LDL-C正常的患者发生急性冠脉事件甚至死亡。因此，单纯降低LDL-C不是调脂治疗的全部内容。 近年来的流行病学证据显示，甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和脂蛋白(a)[Lp（a）]也是心血管疾病的重要的危险因素，其中HDL-C的降低日益受到重视。临床及流行病学研究显示，HDL-C水平与冠心病的危险呈负相关， HDL-C水平每增加1mg/dl（0.02mmol/L），心血管事件降低2-3%。HDL-C能够延缓、阻止甚至逆转动脉粥样硬化的进展，而HDL-C水平降低时冠心病的发病率和 死亡率增加。随着年龄的增长，HDL-C对心血管危险的预测力增加，并可能超过 LDL-C。 因此，对LDL-C之外成分的调整、升高HDL-C具有重要的临床价值。改 善生活方式，如控制饮食、减轻体重和增加体力活动有助于升高HDL-C。在现有的调脂药物中，烟酸和贝特类药物均可增加HDL-C，其中烟酸疗效更为显著。虽 然部分他汀类药物有轻度增加HDL-C的作用，但大剂量他汀治疗并不能使HDL-C进一步增加，甚至有降低HDL-C的作用。因此，对HDL-C降低的患者，他汀类药 物不具优势。 20世纪50年代中期烟酸作为调脂药物使用，但由于烟酸的副作用较大， 患者难以耐受，其临床应用受到限制。近年来，随着烟酸类药物剂型的改进和烟 酸衍生物的出现，以及烟酸类因具有增加HDL-C 和降低甘油三酯的作用而重新 受到关注。根据现有的国内外临床试验证据以及专家的临床，对烟酸类药物 的调脂作用及地位进行评估并达成专家共识，旨在指导临床医生正确使用烟酸类 药物，充分发挥烟酸类药物在调脂治疗中的优势。 烟酸最早作为B族维生素用作营养添加剂，而大剂量的烟酸通过减少脂质的 生成和促进其分解而具有明显调脂作用。烟酸抑制脂肪组织内的甘油酯酶活性， 抑制脂肪组织的动员，从而减少肝脏VLDL的合成；增强脂蛋白脂酶（LPL）的活性，促进血浆TG的水解，降低极低密度脂蛋白（VLDL）浓度，使VLDL向LDL的转化减少，从而降低总胆固醇和LDL-C。因此，烟酸的调脂作用具有以下特点： ?全面调脂 降低总胆固醇15%～30%，LDL-C 5%～25%，甘油三酯20%～50%，Lp(a) 20%～30%，降低载脂蛋白B（apoB）和载脂蛋白E(apoE)，升高HDL-C（15%～35%） 和载脂蛋白（apoAI）。在现有的调脂药物中，烟酸升高HDL-C的作用最强。? 目前唯一具有降低Lp(a)的调脂药物。?改变HDL亚组分 提高HDL-C/HDL-C的23 比值，增加apoAI/apoAII, 增加HDL体积, 减少HDL密度。烟酸降低致动脉粥 样硬化的脂质成分，同时升高动脉粥样硬化的保护因子水平。 烟酸类与其它调脂药物疗效如表所示，烟酸类升高HDL-C作用最强，是唯一 能够降低Lp(a)的有效药物；烟酸类和贝特类药物均具有降低TG作用，而在降 低LDL-C方面，烟酸类和贝特类的作用弱于他汀类药物。 表. 不同调脂药物对血脂水平的影响 药物 LDL-C TG HDL-C Lp（a） ?5—25% ?20—50% ?15—35% ?20—30% 烟酸类 ?18—55% ?7—30% ?5—15% ? 他汀类 ?5—20% ?20—50% ?10—20% ? 贝特类 ?15—30% ?3—5% ? 胆酸螯合剂 可变 在2006年“临床治疗学杂志”（Clinical Therapeutics) “他汀类药物相关不良事件的荟萃分析”中，汇总了18项临床研究，包括7万多例服用他汀类药物的患者，结果显示，与安慰剂相比，他汀类药物降低心血管事件（心肌梗死， 血管重建，中风及心血管病死亡）的风险达26%（P<0.01)，同时也增加了不良事件的风险达39%。若对高危患者采用强化降脂策略，使LDL-C水平降至80mg/dl或以下，在增加他汀剂量的同时不良反应也随之增多。烟酸类药物可以协同他汀 类药物进一步降低LDL-C，在降低甘油三酯、升高HDL-C方面又强于他汀类药物。 常规剂量的他汀类联合烟酸类治疗与高剂量他汀类治疗比较，既能更好达到调脂 目标，又可避免严重不良反应。近期临床试验的结果显示，烟酸类与他汀类合用 在全面改善血脂谱方面优于单用他汀类药物，临床心血管事件有减少趋势，且联 合用药的肝损害、肌病等发生率与单用他汀类药物相似，其安全性、耐受性较好。 因此，混合性高脂血症或高胆固醇血症合并HDL-C 降低的患者，在使用他汀类 药物降低LDL-C的基础上，可联合使用烟酸类药物治疗以达到更好的调脂效果。 他汀类与烟酸类药物合用发生肌病的危险低于他汀类联用贝特类药物。 2型糖尿病的血脂异常主要表现为甘油三酯升高，HDL-C降低，小而密LDL增多，即致动脉粥样硬化血脂谱。烟酸具有广泛的调节脂蛋白作用，可全面纠正 糖尿病患者血脂异常。由于普通烟酸可升高血糖，不利于糖尿病患者血糖的控 制，可能加重胰岛素抵抗，因此不主张糖耐量异常和糖尿病患者使用普通型烟酸。 近年来，一些小规模的研究烟酸缓释片对2型糖尿病血脂异常患者的 疗效、安全性与药物耐受性。结果表明，16周～6月内小剂量（1000mg/d～1500mg/d）缓释型烟酸在改善糖尿病血脂异常的同时，并没有使血糖恶化。在 ADMIT试验中，治疗组糖尿病患者的糖化血红蛋白水平无明显改变，降糖药物的 使用剂量无明显差别。 烟酸衍生物——阿西莫司（Acipimox）经过二十余年的临床应用表明，降脂疗效 确切，可改善2型糖尿病患者血脂紊乱，对胰岛素抵抗和糖耐量的影响较小（但 仍存在不同报道）。作为二线用药，治疗高甘油三酯血症、混合性高脂血症或部 分高胆固醇血症有其优越性，并且安全性好。 在现有的调脂治疗药物中，他汀类药物对于冠心病一级和二级预防具有最 为充分的获益证据。烟酸类调脂治疗在冠心病防治中是他汀类治疗的有益补充。 几十年来，相继报道了几个有关具有硬终点的烟酸临床试验，这些研究大多显示 烟酸类可减少严重冠脉事件的发生及总病死率。但试验为数尚少，规模仍待扩 大。需要积累更多的循证医学研究资料。冠心病药物治疗研究 (CDP)入选近4000例心肌梗死后男性患者，烟酸组1119例，安慰剂组2789例，治疗6年，非致死性心肌梗死的发病率显著降低27%。在随后进行的9年随访研究（总共15年）仍显示烟酸可使具有急性心肌梗死病史患者的病死率降低11%。家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS)中，146例高脂血症患者分为常规治疗组、洛伐他汀+考来替泊组和烟酸+考来替泊组，经过2年半治疗后，常规治疗组有46%患者冠脉病变进展，11%患者消退，而烟酸+考来替泊组分别为25%和39%。联合组临床事件发生率明显低于常规组（4.2%比 19.2%,P<0.001）。HDL动脉粥样硬化治疗 研究（HATS）表明，与安慰剂比较，辛伐他汀（均值13mg/d）和烟酸（均值2400mg） 联合组使一级复合心血管终点事件降低60%（P=0.02），包括冠脉死亡，确诊的 心肌梗死或脑卒中和血管重建术。进一步以定量冠脉造影分析冠脉病变的变化， 辛伐他汀联合烟酸组冠脉粥样硬化斑块消退0.4%( P<0.001)，而安慰剂组冠脉 狭窄进展3.9%。近期公布的降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2（ARBITER2） 探讨了应用辛伐他汀治疗后LDL-C已达标但仍存在低HDL-C的冠心病患者中，加 用烟酸升高HDL-C是否可进一步获益。结果显示，冠心病合并低HDL-C患者,在长期应用他汀类药物的基础上,加用缓释烟酸可以延缓无胰岛素抵抗患者颈动脉 粥样硬化的进展。虽然该研究采用替代终点，但可以间接推测该研究对心血管疾 病防治的潜在意义，为全面调脂提供了新的依据。 根据药代动力学的差别，目前临床应用的烟酸制剂可分为三类：普通型（短 效型）或速释型（Immediate Release，IR），长效型或持续释放型（Sustained Release，SR），中效或缓释型（Extented Release，ER）。此外，烟酸衍生物 也在临床广泛使用。 普通型烟酸为结晶状，易溶解，易吸收的短效制剂，口服后30-60min达血药浓度高峰，大部分药物通过共轭途径进行代谢生成烟尿酸（有扩血管作用）， 潮红的发生多见，肝脏毒性小。普通烟酸不良反应较多，主要有皮肤反应，皮肤 潮红是最常见的副反应。另外，其他系统的不良反应包括胃肠道症状（达20%），肝功能异常（烟酸3000mg/d时，肝脏转氨酶升高约5%。），尿酸升高（5%～10%），血糖升高（达10%）等。相当部分的患者难以耐受普通型烟酸，这是限制其临床 广泛使用的重要原因。 持续释放型烟酸为长效制剂，溶解释放时间多在12h以上。皮肤潮红不良反 应较普通型减少，但是胃肠道反应和肝毒性发生率高，也未能普遍应用于临床。 肝功能损害表现为转氨酶升高, 碱性磷酸酶升高, 胆红素增加。 缓释型烟酸溶解释放时间在8-12h之间。缓释型烟酸的降脂疗效与普通型和 持续释放型相同，但不良反应中潮红和肝毒性的发生均少见，耐受性和安全性优 于其他两种剂型，且与他汀类无配伍禁忌。在现有的烟酸制剂中，FDA批准缓释型烟酸是唯一有效、安全的烟酸类调脂药物。 降低LDL-C是调脂治疗的首要目标，但不是调脂的唯一目标。从单纯降脂走 向全面调脂治疗的新趋势，为烟酸这类具有悠久历史的调脂药物重新登上调脂舞 台提供了契机。ATPIII重新界定低HDL-C血症和高甘油三酯血症的截点， 也显示了对这两类血脂异常的重视。 调脂的理论和实践正处在一个不断发展和完善的阶段。烟酸类药物的调脂治 疗建议是基于现有的资料提出的阶段性认识，随着研究的不断深入，尤其是有关 临床终点的大规模临床试验的开展，现有的认识也将不断得到修正、充实和完善。 烟酸类药物的使用方法和： 建议从低剂量开始逐渐增至理想剂量，第1到4周推荐剂量为每晚0.5g， 5~8周增加为每晚1g, 8周后根据疗效及耐受性调整用药。最大量2g/日。维持 剂量推荐1g~2g/日，睡前服药，服药前半小时可预防性服用阿司匹林325mg等 可降低潮红发生的频率与程度。或服前进食少量低脂饮食(如香蕉、低脂奶和饼 干等)。避免与酒精、辛辣食物和热饮料同服。ER型烟酸片不能掰开或嚼服，漏 服药物时不要追加服用。 1. Brown BG, Zhao X-Q, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345(22):1583-92 2. American Diabetes Association Position Statement. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S68-71 3. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110(23):3512-7 4. Guyton JR. Extended-release niacin for modifying the lipoprotein profile. Expert Opin Pharmacother 2004;5(6):1385-98 5. Michael P. Kane, Pharm.D., Robert A. Hamilton, Pharm.D., Elizabeth Addesse, Pharm.D.,et al. Cholesterol and Glycemic Effects of Niaspan in Patients with Type 2 Diabetes. Pharmacotherapy .2001;21(12):1473-1478 6. Gupta EK, Ito MK. Lovastatin and extended-release niacin combination product:the first drug combination for the management of hyperlipidemia. Heart Dis. 2002;4(2):124-37 7. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002 Jul 22;162(14):1568-76 8. Taher TH, Dzavik V, Reteff EM, et al. Tolerability of statin-fibrate and statin-niacin combination therapy in dyslipidemic patients at high risk for cardiovascular events. Am J Cardiol 2002 Feb 15;89(4):390-4 9. Duvall WL, Blazing MA, Saxena S, et al. Targeting cardiovascular risk associated with both low density and high density lipoproteins using statin-niacin combination therapy. J Cardiovasc Risk 2002 Dec;9(6):339-47 10. Kashyap ML, McGovern ME, Berra K, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2002 Mar 15;89(6):672-8 11. Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME, et al. Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]). Am J Cardiol 2003 Mar 15;91(6):667-72 12.Yeshurun D, Hamood H, Morad N, Naschitz J. Acipimox (Olbetam) as a secondary hypolipemic agent in combined hypertriglyceridemia and hyperlipidemia Harefuah 2000 Apr 16;138(8):650-3