【doc】人体给药方式筛选药物是提高R＆D效率的最后王牌？

【doc】人体给药方式筛选药物是提高R＆D效率的最后王牌？ 人体给药方式筛选药物是提高R,D效率的 最后王牌, 欧美放宽限制,竞相引入"O期临床试验" 人体给药方式筛选药物是提高 R&D效率的最后王牌? 医药 译自《日经生物技术产业》 任约晶的研究JI:发过程|}I,"O朋临床试验"手法备受有关人士的关注.欧洲已经完 全解祭,荚旧FDA也 J2005年4月份公_『仃关指导方针(Guideline)的草案,n本也任解禁耐仃r'行动. 在药品的研究开发过程中即使是从 数千种化合物中挑选出来最后进入临床试 验.的候选药物仍然约有一半会在最初 的I期临床试验阶段被迫中止开发.其主 要原因之一就是药物动态问题.在临床试 验开始以后才知道药效成分不能到达患处 的事实并不少见. 由于化合物的不同其在人体和动物 体内的代谢机制和动向也会存在差异.如 果仅仅依靠动物实验难以完全排除药物动 态有问题的化合物.因此.如果将这些化 合物投放给人体并对其进行监控,就有可 能防止临床试验的失败.这就是提出"0期 临床试验"的基本思路. 围绕着0期临床试验"欧洲和美国 的管理部门竞相做出一些应对举措.首先 走在前面的是欧洲医药品审查厅(EMEA). 2003年1月,该机构公布了有关0期临床 试验"的PositionPaper(政策说明),正 式将"0期临床试验"纳入其#管理#之下. 另一方面在2005年4月份,美国食 品与药物管理局(FDA)将阶段"0期临 床试验"命名为"ExploratoryINDStudies (探索IND试验),并公布有关它的指导方 针的草案..FDA在征求各个相关部 门的意见之后正式生效. 极微量用药检验药物动态, 大胆放宽限制是普及的关键 在"0期临床试验"中采用的是将极微 量的化合物用于人体.然后对其动态进行 分析的微剂量给药(MicroDosing)法". 在采用"微剂量给药法"时通常利用放射 性物质来标记化合物.利用超高灵敏度的 测定装置——加速器质谱分析仪(AMS) 来测定血液中的浓度,利用正电子放射断 层摄影装置(PET)来测定化合物在体内的 分布.同时还规定1位接受试验的人员只 能用药1次而且剂量最大不超过100gg (1为10g). 这里的问题是用药之前非临床试验进 行到何种程度.如果将"0期临床试验"定 位在进入正式临床试验之前的预备阶段 并照搬现有临床试验所必需的安全性试 验则必然会增加成本,"0期临床试验" ?临床试验 临床试验分为3个阶段在最初的阶殴 I中,将候选化台物用于健康着,检蚵耳 安全性在阶段i/中,将其用于少数患看, 确认亘效果与用法,剂量,最后实施阶段 ?试驹,将其给大量的患者使用 ?指导方针草案 该草案不仅包括药物动志,而且还雠 括了为检验药理作用与作用机理的. 目的 投放方法 测定方法 优势 限制 欧美的状况 将极微量的药品候选化台物用于人体进行药物动态学的监控 每人仅投放1次投放量为不足预想药效量的1/100,且在 100gg/人以下 利用放射性同位素标识化合物.血中药物浓度通过AMS测定 体内分布则通过PET进行测定 能够早期预防因药物动态的原因而被中止开发 具有因给药量的不同药物代谢也不相同的性质的化台物不适用 欧洲的EMEA已干2003年1月对其制度化美国FDA也于 2005年4月公布了指导方针草案 可以期待R&D的效军化,但是它的实际能力还不明确 www_bi0business.c0m.cn2006.02.I生物技术产牡 产业动态 @单独投放毒性试验 为实施微剂量给药(MicroDosing)而 进行的单独投放毒性试蝴,是存以前的试 验中增加了几个检查项目的"扩张型单独 投放毒性试验" ?分析仪 采用台液相色谱仪并与两台质谱分 析仪组合而成被称为"LC/MS/MS"的分析 仪.它的检测灵敏度能够达到Olpg/mL,据 称是世界上最高水准的分析仪 10 ?反馈服务编码W2036 就失去了它的优势.要普及"0期临床试 验"放宽限制是必不可少的.而实际上在 PositionPaper与FDA的指导方针中实施 微剂量给药所必需的非临床试验是指 单独用药毒性试验0,遗传毒性试验等,而 那些费事花钱的反复给药毒性试验与安全 性药理试验就能够省略掉了. 使用范围有一定限制. 预计日本也有放宽限制的动向 然而目前,即使是在惟一正式批准并 实施0期临床试验的地方——欧洲对 积极从事这种试验的制药企业也是有所限 制的.大型临床试验委托机构(CRO)—— QuintilesJapan的高级主管武藤博表示"由 于实施"o期临床试验"到底能够把R&D 的效率提高多少目前还不明确.因此制药 企业在这方面的动作并不是很大."另外, "微剂量给药法还有"不适用于因剂量的 不同而动态发生变化的化合物等限制. 也有人对此持相反的意见.提供临床 试验的委托服务的国际医药品临床开发研 究所的理事马屋原宏就指出,"相关机构 肇衔拉术产她i2006.02.fwww.biobusiness.com.cn 对于与微剂量给药有关的信息都是秘而不 宣几乎不会泄露给业内人士.如果不改 变这一点,微剂量给药的许多效果恐怕就 会适得其反. 日本在0期临床试验"方面又进行 到什么程度了呢7CRO富士BioMedics 目前正在调整体制准备实施欧美式的微 剂量给药试验该机构的董事藤原博明就 明确表示,已经有多家企业对实施微剂 量给药表示出兴趣我们希望2006年开始 提供试验的服务". 另外,专门承包临床试验相关分析业 务的JCLBioassay于2005年8月启用一 种分析仪.这种分析仪即使化合物不用 放射性物质标记也能检测微量到0.1pg/mL (1pg为10.g)的订单要求.在日本即 使是微量的放射性物质进入体内,人们 的过敏反应也十分强烈.如果使用这种 测定仪就能够进行不使用放射性物质 的微剂量给药试验.(社长糊山邦男) 虽然这些企业已经有所动作,但是 如果日本不解禁0期临床试验则一 切都是徒劳的.日本的一些学会在寻求解 禁0期临床试验方面的呼声十分强烈 比如日本毒理学学会就正在收集如果仅仅 进行单独投放毒性试验能否确认对人体给 药安全等方面的信息.但是日本行政方 面却还没有开始这方面的具体行动. 在日本实施临床试验要比欧美花 费更多的成本而且在取得批准之前的时 间也比较长因此,即使是日本的制药企 业.它们也是倾向于优先在欧美进行试 验.有关人士担心,"如果在对待0期临床 试验的问题上起步较晚的话.恐怕会进一 步导致药品开发的空洞化."固 (河野修己) 《日经生物技术产业》~z005?日经BP社