肉毒毒素临床作用的影响因素及对策

肉毒毒素临床作用的影响因素及对策 124 肉毒毒素临床作用的影响因素及对策 中国临床康复第9卷第期2005—12-07出版 ChineseJournalofClinicalRehabilitation,December72005Vo1.9一 No.45 ? 综述? 江苏省人民医院康复医学科,江苏省南京市210029 杨晓颜,女,1979年生,江苏省海门市人,汉族,南京医科大学七年制研 究生在读,主要从事肉毒毒素对中枢性肌肉痉挛的研究. 通讯作者:励建安,江苏省人民医院康复医学科,江苏省南京市210029 中图分类号:R746.5文献标识码:B文章编号:l67l一5926(2005)45—0124~03 收稿日期:2005—06—20修回日期:2005一l2-05(99/SM/YL) lnfluentialfactorsoftheclinicalfunctionofbotulinustoxin andthecountermeasuresYangXiao—yan,LiJian—an,Departmentof RehabilitationMedicine,JiangsuProvincialPeople'sHospital,Nanjing 210029,JiangsuProvince,China YangXiao—yan,Studyingformaster'sdegree,DepartmentofRehabilita— tionMedicine,JiangsuProvincialPeople'sHospital,Nanjing210029, JiangsuProvince,China Correspondenceto:LJJJan—an,DepartmentofRehabilitationMedicine, JiangsuProvincialPeople'sHospital,Nanjing210029,JiangsuProvince, China Received:2005-06-20Accepted:2005—-12—-05 Abstract OBJECTIVE:OnthebasisofthestudyofbotulinumtoxintypeA(BTX— A)onthetreatmentofmusclespasticityafteruppermotorneuronsyndrome patients,andexploretheinfluentialfactorsoftheclinicalfunctionofbo— tulinustoxinandthecountermeasures DATAS0URCES:Acomputer-basedonlinesearchofMedlinedatabase wasundertakentoidentifyarticlesaboutBTX—Ainthetreatmentofmuscle spasticityafteruppermotorneuronsyndromepublishedinEnglishfrom Januaryl998toMay2oo5byusingthekeywordsof"botulinumtoxin. spasticity/spastic".Meanwhile.ChinesearticlesaboutBTX—Ainthetreat— mentofmusclespasticityafteruppermotorneuronsyndromepublishedbe— tweenJanuary2003andMay2005weresearchedinWanfangdatabase, thekeywordswere"botulinumtoxin.spasticity/spastic"inChinese. STUDYSELECT10N:TheJiteraturesofrandomizedcontrolledtrials containingstudygroupandcontroJgroupwereselected.Inclusivecriteria: (1)randomizedcontrolledtrialsaboutBTX—Ainthetreatmentofmu~le spasticityafteruppermotorneuronsyndrome;(2jclinicaltrialcontaining parallelcontroJgroup;?thesubjectsinthestudygroupweretreatedwith localintramuseulariniectionsofBTX—A.Reviewsandliteratureswithout controlgroupornotforuppermotorneuronsyndromewereexcluded. DATAEXTRACT10N:Ninety—eightrandomizedcontrolledtrialsabout BTX—Ainthetreatmentofmusclespasticityafteruppermotorneuronsyn— dromewerecolletted.and49trialsmettheinclusivecriteria.Theexclud— ed49trialsincluded6papersofoverviewand43paperswithoutcontroJ group? DATASYNTHESIS:Forty—nighttrialsincluding2679patients.respec— tivelyanalyzedthedataofuppermotorneuronsyndromeafterBTX—A treatment.Duringthetreatments.thefunctiona1goalwasclear.individual— izeddosagewasused,appositionwasmadeaccuratebyelectricsimulation toensureBTX—Acouldcombinewithactionsiteatthemyoneuraliunction maximally,andplayitsmaximalbiologicaleffect.However,electricsimu一 1ation.stretchandotherrehabilitativetreatmentafterinjectioncanenhance thetherapeuticeffect. C0NCLUSION:TheinjectionofBTX.Aiseffectivefor1imbspasticity afteruppermotorneuronsyndromes,butthesystemoftreatmentstil1needs furtherimprovementandspecification. YangXY,LiJAInfluentialfactorsoftheclinicalfundionofbotulinustoxinandthe countermeasuresZhongguoLinchuangK2005;9(45):124—6{China) 杨晓颜,励建安肉毒毒素临床作用的影响因素及对策ul_中国临床康复,2005,9 l45l?124—61wwwzglclcfcoml 摘要 目的:从国内外肉毒毒素对上运动神经元{防后肢体痉挛的治疗及相关 研究出发,探讨影响肉毒毒素临床作用的因素及对策. 资料来源:应用计算机检索Medline1998一Ol/2005—05与上运动神经元 损伤后肉毒毒素治疗肢体痉挛相关的文献.检索词"botulinumtoxin, spastieity/spastic",并限定文献语种为英文.同时计算机检索万方数据 库2003—01/2005—05与上运动神经元损伤后肉毒毒素治疗肢体痉挛相 关的文献,检索词"肉毒毒素,痉挛",并限定文献语种为中文. 资料选择:从资料中选取包括治疗组和对照组的文献,然后选择随机临 床试验的研究.纳入:?上运动神经元损伤后肉毒毒素治疗肢体肌 肉痉挛的随机对照临床试验.?临床试验研究包括平行对照组.?治疗 组采用了含肉毒毒素的治疗.排除标准:非上运动神经元损伤后的肌张 力异常,综述类文献,没有对照组的文献. 资料提炼:共收集98篇关于上运动神经元损伤后肉毒毒素治疗肢体肌 肉痉挛的临床试验.49个试验纳入标准.排除的49篇中6篇是综述,43 篇为无对照组. 资料综合:49个试验包括2679例患者,分别对肉毒毒素治疗上运动神 经元损伤后肢体痉挛进行评价.在治疗过程中明确功能目标,采用个体 化剂量,应用电刺激准确定位,确保A型肉毒毒素最大限度地与神经肌 肉接头处的作用位点相结合,发挥其最大的生物学效应.而注射后采用 电刺激,牵张等相应的康复治疗可以增强治疗效果. 结论:肉毒毒素对上运动神经元损伤后肢体肌肉痉挛的疗效是肯定的, 但其应用方法需要进一步研究和. 主题词:肉毒毒素;痉挛;综述文献 O引言 上运动神经元病损后的肌肉痉挛是导致运动控制 障碍的主要因素.长期痉挛可继发性导致肌肉萎缩以 及肌腱和关节挛缩,骨化性肌炎,骨关节畸形,从而加 重运动功能障碍,影响患者的生活,活动.肉毒毒素应 用于上运动神经元病损后的肌肉痉挛已基本得到肯 定,但影响肉毒毒素临床作用的因素很多,本文应用计 算机检索Medline1998—01/2005—05,万方数据库 20o3—01/2005—05与肉毒毒素对上运动神经元病损后 肌肉痉挛治疗相关的文献,就影响肉毒毒素临床作用 的因素及临床可采用的对策方面作一综述. 1作用机制及应用 肉毒毒素有7种血清亚型(A,G型),其中A型作 用最强,通常以神经毒素和血凝素的复合体形式存在. 其中血凝素在保持其三维结构及稳定性上起着重要作 用;神经毒素经内源性或外源性的蛋白水解酶切割,成 为二硫键联结的双链分子而显示其毒性.肉毒毒素A 相对分子质量约150ku,由一轻链(L链)和一重链(H 链)组成.肉毒毒素A选择性作用于外周胆碱能神经 末梢,在神经肌肉接头处作用最强.作用时肉毒毒素的 重链C端与神经终板的突触前膜受体结合;在受体介 导下肉毒毒素轻链进入细胞,抑制乙酰胆碱释放;神经 终板逐步发生变性死亡,引起肌肉松弛性麻痹.因 此,肉毒毒素局部肌肉内注射对上运动神经元损伤后 肢体高痉挛状态及运动控制障碍的治疗有一定的效果t3.4], 可以在短时间内改善患者肌张力,有利于运动治疗 的进行,强化拮抗肌功能,重新建立伸,屈肌的协调 及控制功能,促进运动功能恢复,减轻致残率,减轻 社会和家庭经济负担,且在短时间内改善患者的生 活质量. 肉毒毒素A对乙酰胆碱释放的阻滞作用可持续三 四个月,当运动神经末梢旁生新芽,形成新的运动终 lSSNl671—5926CN2l一)47D/R m.础cornkf23385083@sinacom杨晓颜,等.肉毒毒素临床作用的影响因素及对策 板,并取代死亡的神经终板时,又会重新出现肌痉挛状 态.此时重复注射肉毒毒素A一般仍可出现疗效. 2作用的影响因素 2.1技术因素 2.1.1临床医生经验判断需注射的肌肉或肌群,畸 形的种类,制定明确的目标. 临床医生决策的正确与否必定对治疗的效果产 生至关重要的作用.有经验的临床医生可以通过临床 观察,患者对先前治疗的效果,反应等,作出准确的判 断,适时适当地调整当前及以后的治疗及策略. 运动控制障碍分为动态畸形和静态畸形丽种[51.动 态畸形指肌肉运动控制障碍所导致的畸形,在睡眠,麻 醉或治疗后,肌肉张力下降,运动障碍可以有所减轻; 静态畸形是长期肌肉痉挛及运动控制障碍而产生的肌 肉萎缩,肌腱,关节挛缩,骨化肌炎,骨关节畸形161,这类 畸形不会受外界或内部的干预而在短时间内改善.治 疗往往以外科手术,矫形器为主,旨在延伸挛缩组织, 或固定失控的关节.因此,这就需要临床医生有丰富 的临床经验,准确判断畸形的种类,从而制定正确的 治疗方案及康复目标,提高康复治疗的效果.而对于 经验尚不足的医生,也可以通过诊断性利多卡因注 射,动态肌电图分析运动中肌肉的兴奋性等来帮助判 断,辅助诊断,决策. 2.1.2剂量肉毒毒素的作用受众多因素的影响,但 剂量还是其中最重要的因素之一.长期以来,人们普 遍认为随着毒素剂量的增加,药物的疗效也增强,即 存在量效关系.Childers等对91例脑卒中后有肘, 腕,指痉挛的患者进行了随访观察24周的多中心随 机双盲安慰剂对照试验,分安慰剂,90U,180U,360u 美国产肉毒毒素BOTOX4组,治疗中可以同时进行夹 板固定,物理治疗等,但在整个试验中要求保持不变, 结果显示在肘,腕,指肌肉张力降低方面存在剂量反 应关系,但整体能力的改善并无此影响.但Bakheit等181 应用英国产肉毒毒素Dysport对82例脑卒中后上肢 痉挛患者进行随机双盲安慰剂对照的前瞻性研究,采 用安慰剂和500u,1000u,1500u3个剂量的毒素 治疗.结果明最佳治疗的剂量为l000u,说明不存 在量效关系.Bhakta等191的研究也得到相似的结果.并 不支持量效关系这一假说.有动物实验显示『l01,幼鼠与 成年大鼠特定肌肉运动终板数目是一样的,和肌肉发 育的大小无关,仅分别的密度,区域略有差异.这也许 可以解释Bakheit,Bhakta等的试验结果,即当所注射 的肉毒毒素的剂量可以全部占有某块肌肉的神经肌 肉接头时,即使再增加肉毒毒素的剂量也并没有更大 的作用效果. 目前对于肉毒毒素的使用剂量尚无统一的标准, 这可能与不同患者对肉毒毒素的反应敏感性差异大 125 等有关.一般认为I"1:美国产肉毒毒素BOTOX每人每 次最大剂量为400u,英国产肉毒毒素Dysport每人每 次最大剂量为1500u,国内肉毒毒素A的最大剂量 每人每次500u. 2.1.3稀释度近年来临床医生及研究者开始致力于 研究肉毒毒素稀释度的变化对其疗效的影响,寻求小剂 量肉毒毒素发挥较大作用的可能,以期降低治疗费用. 理论上讲,增加注射溶液的体积有利于溶剂在组织中更 广泛的扩散,作用于更大的范围.有动物实验提示:在 肉毒毒素注射剂量不变的情况下,增加肉毒毒素注射 的容积可以增加肌肉无力的程度I21.但Lee等I"1对下肢 痉挛的脑瘫患者进行的单盲试验,分别以25u/mL, 100u/mL两种浓度,给患者注射相同剂量的肉毒毒 素,结果显示:高的(4倍)容积并没有带来更好的效 果.Francisco等I41把13例脑外伤后上肢屈肌张力改良 Ashworth量表评定3级的患者随机分成高,低注射容 积两组,结果显示:相同剂量的肉毒毒素A注射后两 组患者肌肉张力下降明显,但两组无显着性差异.结果 也可能与样本量小,或试验中采用的剂量已足以占有 该肌肉的神经肌肉接头有关. 2.1.4注射技术文献报道I51注射针头距离神经肌肉 接头最密集的区域的距离将影响其扩散的范围,越接 近神经肌肉接头密集区,被摄取的肉毒毒素增加,向 外扩散的肉毒毒素就相对减少,效果就越明显.因此, 注射部位最好在运动终板密集区.文献报道的提高肉 毒毒素作用效果的注射技术主要有:电刺激引导,肌电 图或超声定位.国内刘建军等应用绝缘针注射A型 肉毒毒素缓解脑瘫患儿肌痉挛的研究表明:绝缘针在 电刺激引导下注射对痉挛的缓解效果要优于解剖及运 动点定位,而且试验组疗效持续时间更长. 2.2患者因素患者肌肉痉挛的严重程度与病程的 长短,受累肌肉的数目,拮抗肌的控制能力,以前肉毒 毒素治疗的反应与效果以及患者的体质量,治疗的费 用等各方面均会对治疗的效果产生影响.长期痉挛往 往会造成肌肉的静态畸形,而肉毒毒素主要针对的仅 仅是肌肉的动态畸形.当肢体多块肌肉痉挛时,受到总 治疗剂量的限制,就不能单独采用肉毒毒素注射治疗 了,还需要配合其他的治疗:如鞘内巴氯芬注射, 肉毒毒素与酚或乙醇神经干阻滞的联合应用等.一般 对于肢体远端的小肌肉多用肉毒毒素,而肢体近端的 大肌肉痉挛,采用酚或乙醇运动点或神经干注射. Suputtitadall81针对偏瘫后有足趾痉挛的患者痉挛肌肉 张力的不同,在电刺激引导下分别用不同的剂量进行 肉毒毒素注射,结果显示,根据肌肉痉挛的严重程度选 择注射剂量是有效的,安全的. 总的来说,肉毒毒素的花费还是很高的,有研究表 明『l91:肉毒毒素注射与矫形器治疗脑性瘫痪患儿马蹄 1261SSN1671-5926CN21—1470/R~g&kfcom中国临床康复2005年12月7 日第9卷第45期 足,从短到中期来看,两者有相同的疗效,但使用肉毒 毒素A效果持续时间更长,只是每年直接的医疗费用 (即肉毒毒素A,医务人员工作时间,医疗消费品)有所 增加.昂贵的费用是临床医生选择治疗方案时的顾 虑,为了考虑患者的经济因素而不得不放弃选择肉毒 毒素或减少肉毒毒素的用量,而这必定会对肉毒毒素 治疗的效果产生间接的影响. 2.3后续治疗肉毒毒素素注射的目的不单是降低 痉挛肌肉的张力,更是为肢体运动功能恢复创造条 件,有助于拮抗肌的功能训练,便于重新建立伸,屈肌 的协调及控制功能,恢复运动功能;防止长期痉挛的 并发症,为其他的治疗创造条件,也便于护理.而且, 肉毒毒素药理作用时间一般只有3个月,为了更好地 维持,延长作用的时间,应鼓励患者进行肌肉收缩运 动,也可以采用电刺激,以促进药物吸收和内化i201.可 ),肌 以采取的康复措施包括:电刺激(痉挛肌/拮抗肌力训练,牵伸训练以及牵伸性夹板或矫形器等. 不少研究也确实证实了这些治疗的积极作用. Hesse等1对24例脑卒中患者进行A型肉毒毒素单 独治疗和与电刺激共同治疗上肢痉挛的随机双盲单 中心安慰剂对照研究,结果A型肉毒毒素结合电刺激 组在治疗后肌肉张力,关节活动度及日常生活活动(清 洁手掌,剪指甲和患臂穿衣袖)方面有显着改善(P = 0.004).Bottos等对可以走动的痉挛性双侧瘫患 儿的随机对照研究表明:肉毒毒素注射后配合系列石 膏管形对患儿站立,行走功能的改善效果较单纯的肉 毒毒素注射更明显. 2.4重复注射肉毒毒素的化学性去神经作用可持 续三四个月,一般3个月以后治疗作用减弱时可以再 次进行肉毒毒素注射.许多患者再次接受A型肉毒 毒素治疗仍然有效1,但有一部分患者却无应答,可 能产生了A型肉毒毒素的抗体.Herrmann等I241对 1993/2001长期接受A型肉毒毒素治疗的儿童进行 研究,其中31.8%(35/110)的血液样本中有较高的抗 体滴度.继发性抵抗与抗体的形成(P<0.001)与每 次治疗的较高的每公斤体质量最大A型肉毒毒素剂 量(P=0.001)相关.这种免疫抵抗产生的机制仍然不 清楚,可能与A型肉毒毒素的重链包含有免疫系统 可识别的抗原决定基有关.也有研究报道在多个A 型肉毒毒素治疗周期后患者血液中仍未检测到A型 肉毒毒素的抗体1.Mejia等对45个接受A型肉毒 毒素治疗持续至少12年的患者纵向研究显示,最后 一 次注射后的平均反应得分3.7?0.6(0=无反应,4=显 着改善),每次注射平均持续时间(15.4+3.4)周,虽然 反应潜伏期及每次作用持续时间没有变,但峰时较初 次作用推后(P<0.OO5),每次注射剂量较初次增加(P <0.0001).对22个肉毒毒素注射后无反应的患者进 行抗体检测,其中4/22人(18%)有抗体生成,抗体阴 性的患者中16人调整剂量后注射有效,2人仍无效. 抗体形成并不等于治疗无效,有的患者没有抗体产生 也对治疗无反应. 总之,肉毒毒素临床应用的要点是:选择合适患 者,明确功能目标,采用个体化剂量,应用电刺激准确 定位,确保A型肉毒毒素最大限度地与神经肌肉接头 处的作用位点相结合,发挥其最大的生物学效应.而注 射后采用电刺激,牵张等相应的康复治疗可以增强治 疗效果.为了使药物的疗效更为乐观,医师,患者和康 复医疗小组要通力合作,在注射前确立比较现实的功 能目标.当然,为更好的发挥A型肉毒毒素的临床效 果,进一步的基础研究是必不可少的. 3参考文献 1AokiKR,GuyerB.BotulinumtoxintypeAandotherbetulinumtoxin serotypes:acomparativereviewofbiochemicalandpharmacologicalactions. 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