实验室2010版GMP实施指南

实验室2010版GMP实施指南 本文由tcm21贡献 pdf文档可能在WAP端浏览体验不佳。建议您优先选择TXT或下载源文件到本机查看。 5 质量控制实验室总体描述 5.1 职责 【背景介绍】 质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程负责原辅料、包材、工艺用水、 中间体及成品的质量和分析方法的建立、 取样和检验 及产品的稳定性考察及市场不良 反馈样品的复核工作。质量控制的职责也可涵盖产品过程控制。 质量控制实验室的具体工作包括但不限于以下内容 5.1.1 确保实验室安全运行并符合 GMP 管理规范。 5.1.2 根据药典、申报标准及各种法规要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品 过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法。 5.1.3 组织取样、检验、记录、报告等工作。 5.1.4 对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保证部及相关生产负责人 通报并调查是否为实验室原因如确认无可查明的实验室原因应并协助查找其他原 因。 5.1.5 保留足够的起始物料和产品的样品即留样以便以后必要时对产品进 行跟踪检测。 5.1.6 根据需要制定稳定性试验并确保其具体实施。 5.1.7 确保用有效的体系来维护、维修和校验实验室仪器设备。 5.1.8 参加与质量有关的客户审计。 5.1.9 参加与质量有关投诉的调查。 5.2 布局 5.2.1 原则 实验室的应确保其适用于预定的用途 并能够避免混淆和交叉污染 应有足够 的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。 5.2.2 要求 5.2.2.1 质量控制实验室通常应与生产区分开 生物检定、 微生物和放射 性同位素的实验室还应彼此分开 无菌检查实验室、 微生物限度检查实验室、 抗生素效价测定实验室、阳性菌实验室也应彼此分开。 实验室的设计必须与生产要求相适应。 必须有足够的地方避免混 5.2.2.2 淆和交叉污染。同时还应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样 品的存放及记录保存。 5.2.2.3 必要时设置专门的仪器室使灵敏度高的仪器免受静电、震动、 电磁干扰、潮湿等因素的干扰。 5.2.2.4 处理生物或放射性样品等特殊样品的实验室应符合特殊要求。 用于微生物检验的实验室应有符合无菌检查法和微生物限度检 5.2.2.5 查法要求的、用于具有开展无菌检查、微生物限度检查等检测活动的、独立 设置的洁净区或隔离系统 并为上述检验配备相应的阳性菌实验室、 培养室、 实验结果观察区、培养基及实验用具准备区、标准菌种储存区、污物处理区 1 / 91 等。 5.3 人员 5.3.1 组织架构 质量控制部负责人必须由具有相应的资格和经验的人员担任 可以根据生产规模设 立一个或几个化验室例如微生物实验室、化学实验室、原辅料实验室、包材实验 室等。 5.3.2 资质要求 5.3.2.1 负责质量检验的人员应受过适当教育 并经专业技术培训 具有 基础理论知识和实际操作技能。 5.3.2.2 质量控制实验室所有人员的职责应当书面规定。 5.3.3 培训 5.3.3.1 应有经质量管理负责人审核或批准的有关培训的 SOP、方案或计 划培训记录应保存。 5.3.3.2 应当由有资格的人员进行有计划的培训 内容至少包括员工所从 事的特定操作及和其职能有关的 GMP 知识并应对培训效果进行评估。 5.3.3.3 5.3.3.4 进入洁净区域的人员需按规定进行相关培训。 培训的分类 5.3.3.5 新化验员的培训分配到实验室的新员工包括转岗人员应接受 岗前培训考核合格后方可进行独立操作。岗前培训的内容至少涵盖以下内 容部门统一的 GMP 管理培训指定岗位的岗位职责指定岗位应知应会的 标准操作、质量标准和分析方法的学习等。 5.3.3.6 在岗化验员的再培训应定期组织化验员进行 GMP、其他法规要求 以及专业技术知识、标准操作规程等的培训应组织化验员对新发布的标准 操作规程的学习质量控制部负责人可以根据工作需要安排化验员参加权威 机构或仪器供应商 组织的专业知识培训如有必要质量控制部负责人或其 授权的人员可定期组织进行化验员知识及技能的考核。 5.4 文件系统 5.4.1 分类 质量控制实验室的文件应符合 GMP 第八章《文件管理》的原则。大 体可分为以下几类文件 5.4.1.1 5.4.1.2 5.4.1.3 5.4.1.4 5.4.1.5 5.4.1.6 质量标准及分析方法。 取样操作规程和记录。 实验室样品的管理规程。 检验记录、原始数据、超标结果的处理 检验报告或证书。 环境监测操作规程和记录。 2 / 91 5.4.1.7 5.4.1.8 5.4.1.9 5.4.1.10 5.4.1.11 5.4.1.12 5.4.1.13 5.4.1.14 生产用水的监测操作规程和记录。 检验方法验证方案及报告。 实验室分析仪器的使用、校准和维护的操作规程及记录。 实验室分析仪器的确认方案及报告。 实验室试剂的管理规程及配制、使用记录等。 标准品的管理规程及标定、使用记录等。 菌毒种的管理规程及记录。 实验室剧毒物品易制毒的管理规程及记录。 5.4.2 要求 质量控制部实验室的所有文件应受控管理包括起草、修订、发放、 存档、销毁等。下面对 5.4.1 中的内容逐项描述 质量标准和分析方法应和注册/申报中的一致或高于注册/申报 5.4.2.1 标准可以增加注册/申报标准以外的附加检验项目。 应该有关于原辅料、包装材料、中间体及成品的取样规程应包 5.4.2.2 括经授权的取样人、取样方法、所用器具、取样量、取样后剩余部分及样品 的处置和标示以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。应做 好取样记录内容至少包括样品名称、批号、取样日期、取样量、取样人等。 5.4.2.3 程。 应该有样品的管理规程包括样品的接收、传递、储存和销毁过 检验记录的内容必须和质量标准/分析方法一致检验记录应涵 5.4.2.4 盖检验过程的所有信息。所有检验记录应该受控管理。 5.4.2.5 全部的原始数据和计算必须受控管理不得随意转抄更不能擅自 将受控记录更换或销毁。检验记录必须由第二人复核负责对原始记录的准 确性、完整性和规定标准的符合性进行复核。如因意外情况将某页原始记录 污染或损坏需要更换和转抄原始数据时必须经主管人员认可后到记录管 理员处领取新的空白记录新的记录编号要与原来的加以区分进行更换。 所有转抄数据必须在另外一人进行复核转抄人及复核人应在转抄记录上签 名、签日期。原记录须保存在该批记录的后面作为本批记录的一部分不 得丢弃或销毁。 5.4.2.6 如果以纸质记录为存档文件原始数据如色谱图、光谱图等应打印 出来签字并附在批检验记录中。由仪器打印的数据如水分滴定结果、 温湿度记录等化验员应在最终结果后签字确认。易褪色打印数据如热 敏打印数据应有复印件保存。 5.4.2.7 如使用电子数据处理系统、 照相技术或其它可靠方式记录数据资料 应有所用系统的详细规程记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处 理系统应建立系统受权管理任何更改情况均应有记录便于追踪应使用 密码或其它方式限制数据系统的登录关键数据输入后应由他人复核。用 电子方法保存的批记录应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行 备份以确保记录的安全且数据资料在保存期内应便于查阅。 3 / 91 5.4.2.8 与批记录相对应的所有控制记录必须至少保存至产品有效期后一 年确认和验证、稳定性考察的相关记录和报告等重要文件不得销毁。 5.4.2.9 实验室偏差和超标结果应如实记录并进行相应的调查。详细要求 可见第 14 章《超出标准的实验结果》。 5.4.2.10 检验报告或证书 5.4.2.11根据需要对每一批所检验产品出具检验报告单。 5.4.2.12检验报告单应当提供所检验产品的名称、批号必要时包括其规格 和报告日期。有有效期的产品可以在标签或分析报告单上提供失效期。有 复验期的产品可以在标签或分析报告单上提供复验期。 5.4.2.13检验报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试包括可接 受的 限度和得到的结果。 5.4.2.14检验报告单应当由指定的质量部门人员签名、签日期。如有要求 检验报告还应注明原制造商的名称、地址和电话。 5.4.2.15如果由重新包装者/重新加工者、 代理人、 中间人或由其代表出具新 的报告单这些报告单上应当注明做分析的实验室的名称、地址和电话。还 应当附注原制造商的名称和地址以及原制造商的报告单的复印件。 5.4.2.16 有洁净厂房或和实验室的工厂应该有环境监控的规程包括 取样方式、取样频率、取样点、警戒限、行动限及异常结果的调查及处理等 内容。环境监控记录至少包括取样点、取样日期、取样方式、取样人、结果 等内容并应定期做趋势分析。 5.4.2.17 工厂的生产用水应在制定规程的基础上定期监测 包括生产用 水的种类、取样点、取样方法、取样频率、检验项目、接收标准及异常结果 的调查及处理等内容。生产用水的检验记录至少包括取样日期、取样点、检 验日期、检验项目等内容每次检验都应有检验报告单。应定期对其关键项 目进行趋势分析。 分析方法验证方案和报告应该包括验证目的、适用范围、职责、 5.4.2.18 验证项目及标准、方法描述、验证结论等。 应该有实验室仪器的使用、 校准及维护的规程及记录。 使用规程 5.4.2.19 应包括仪器的开关机、具体操作步骤、使用注意事项等校准规程应包括校 准周期、校准内容、校准项目及标准还应规定校准失败后应采取的措施等 等仪器的维护规程应包括维护项目、维护周期等内容。仪器的使用、校准 及维护都应如实记录。 5.4.2.20 实验室仪器的验证包括设计确认DQ、安装确认IQ、运行 确认OQ、性能确认PQ等内容。具体要求参见第 10 章《实验室分析 仪器的验证》。所有验证文件应长期保存。 实验室应有试剂的管理规程包括试剂的领用、登记、储存、 使 5.4.2.21 用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。 5.4.2.22 实验室应有标准品的管理规程 包括法定标准品和工作标准品的 管理。来源于 CP、EP 或 USP/NF 的标准品不需要进一步标定。非官方来源的 标准品应当通过合理的工作获得最高的纯度应当全面测定确保其鉴别、效 4 / 91 力、质量、纯度、和效价。标准品的管理应涵盖标准品的使用、内部标准品 的标定标准品的保存等内容。工作标准品应该用法定标准品进行标定并 做好记录。所有相关标准品都应建立使用记录。 实验室如果使用菌毒种应该有相应的规程规定菌毒种的领用、 5.4.2.23 登记、储存、使用及销毁等并应有详细的记录。 5.4.2.24 实验室用到的剧毒物品如砷化物、 可溶性钡盐等应有相应的管理 规程必须严格按照剧毒物品的管理规定执行并建立试剂配制记录、使用 记录和销毁记录等。 5 / 91 7. 取样 本章中您将找到以下问的答案 什么地方需要取什么样品 对于取样人员、取样间和取样设备有什么需求 取样的流程以及在制定取样流程时需要考虑哪些方面 取样文件有哪些要求 【法规要求】 第二百二十九条 取样 应有取样的操作规程包括经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样 后剩余部分及样品的处置和标识以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。 1. 质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。 2. 应按照经批准的操作规程取样操作规程应详细阐述 1取样方法 2所用器具 3样品量 4分样的方法 5存放样品容器的类型和状态 6样品容器的标识 7取样注意事项尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污 染的注意事项 8贮存条件 9取样器具的清洁方法和贮存要求。 3. 取样方法应科学、合理以保证样品的代表性。 4. 留样应能代表被取样批次的产品或物料 也可抽取其它样品来监控生产过程中最 重要的环节如生产的开始和结束 。 5. 样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物注明样品名称、批号、取 样日期、 取自哪一包装容器、取样人。 6. 样品应按规定的贮存条件保存成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保 存。 第二百三十二条 留样 1. 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产 品稳定性考察的样品不属于留样。 2. 应按照经批准的操作规程对留样进行管理。 3. 留样应能代表被取样批次的物料或产品。 4. 成品的留样 1每批药品均应有留样如果一批药品分成数次进行包装则每次包装应至少保留 一件最小市售包装的成品。 2留样的包装形式应与药品市售包装形式相同原料药的留样如不采用市售包装形 式的可采用模拟包装。 3 每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检 无 菌检查和热原检查等除外 。 4 如果不影响留样的包装完整性 保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察 如有异常应进行彻底调并采取相应的处理措施。 5留样观察应有记录。 6 / 91 6留样应按注册批准的贮存条件至少保存到药品有效期后一年。 7如企业终止药品生产或关闭的应将留样转交授权单位保存并告知当地药品监 督管理部门以便在必要时可随时取得留样。 5. 物料的留样 1制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样与药品直接接 触的包装材料如输液瓶 如成品已有留样可不必单独留样。 2物料的留样量应至少满足鉴别要求。 3除稳定性较差的原辅料外用于制剂生产的原辅料不包括生产过程中使用的溶 剂、气体或制药用水和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。 如果物料的有效期短则留样时间可相应缩短。 物料的留样应按规定的条件 为确定药品或物料的质贮存必要时还应适当的包装密封。 【背景介绍】 7.1 定义 量是否符合预先制定的质量标准 需要根据制定的取样方案 对药品或物料进行取样取样方案中应明确取样的方法、所用的取样工具确定取样点、 取 样频率以及样品的数量和每个样品的重量 盛装样品用的容器等。取样是整个质量控制过程 非常重要的一环对于从某批产品中取出的样品虽然数量很小但是对整批产品的质量来 说却是具有代表性的。因此有必要非常仔细的制定取样计划、执行取样程序。 7.2 应用范围 药品生产的各个环节都有可能需要取样进行质量检查 但是制程验证、清洁验证和 环境监测相关的取样不会在此论述 因为制程验证和清洁验证的取样都将根据相应的验证草 案进行取样 对于环境监测的取样则将在微生物章节进行论述。 取样操作主要服务于以下生 产阶段的质量控制 原材料包括辅料、活性成分和包装材料 中间产品 中间过程控制的取样 成品包括留样的取样 【技术要求】 7.3 要求 7.3.1 人员 选择取样人员时应该具备以下几方面的品质 况 有传染性疾病和在身体暴露部分有伤口的人员不应该被安排进行取样操作 取样人员还要对物料安全知识、职业卫生要求有一定了解 良好的视力和对颜色分辨、识别的能力 能够根据观察到的现象做出可靠的质量判断和评估 例如检查要取样物料的包装状 7 / 91 取样人员应该接受相应的培训使其熟悉取样方案和取样流程 他们必须掌握取样技 术和取样工具的使用 必须意识到在取样过程中样品被污染的风险并采取相应的安全防范措 施同时应该在专业技术和个人领域得到持续的培训。 取样人员的培训应该涵盖以下方面 取样方案的制定取样指南 取样程序包括样品的采集方案 取样技能以及取样器具的使用取样工具和样品容器 取样时应采取的安全措施包括预防物料污染和人员安全防护 样品外观检验的重要性样品观察的第一眼原则 对异常现象的记录例如包装被污染或破损 取样器具和取样间的清洁 7.3.2 取样器具 应该根据要取的样品选择合适的取样器具。 取样器具应该具有光滑表面 易于清洁 和灭菌。取样器具使用完后应该立即清洁必须在清洁、干燥的状态下保存再次使用前应 进行消毒 用于微生物检验样品或无菌产品取样时必须先灭菌。 破损的取样器具必须被明确 标识并立即停止使用。一般用来取原辅料的取样器具有浸取式吸管、分层取样器、吸管、 塑 料勺、标签和密封条等生产单位应该尽可能从有资质的供应商处购买此类取样器具。 7.3.3 样品容器 取样用样品容器一般需满足以下要求 易于装入样品 易于倒出样品 容器表面不吸附样品 易于密封和存储 重量轻、便于携带 如需要应该能够避光 7.3.4 取样间 取样间不能使用易产生颗粒物的材质 应易于被有效清洁和消毒。取样间室内表面 天花板、墙面和地板应尽可能的保持光滑无痕。取样间一般应在特殊房间或特别设计的 房间包括生产区间里的取样间 取样间的洁净级别应等同生产区域如需要应该有防爆 功能取样间应装备有良好的灯光、满足取样时对温湿度的要求和充分的通风设施例如装 备抽气单元、高效滤膜和层流单元 。只有经过授权的人才有权限进入取样间同时必须准 备相应的规程以规定取样间的清洁程序和清洁频次取样间环境的监测。 【实施指导】 7.4 流程实施 8 / 91 7.4.1 取样方案 取样方案是根据物料或药品中要取的样品数量 一个或多个样品而预先制定的取 样程序。其中包括取混合样品例如从 n 1 个包装中取样混合进行微生物或理化分析 同时亦包括基于取样量和应取样包装数确定的各初始样品 例如从不同包装中取样的单一 样用于鉴别实验 还应该包括留样的存储。样品必须是从整批物料中取出的具有代表性部分 随机样品 。一般来说取样方案应该清晰定义以下 样品量一般为 2-3 倍的全检量以及需要取内容 取样的方法 取样的工具 的样品数量 是否有特殊取样要求例如分包样品 样品容器 取样完成后被取样包装上的标签 避免交叉污染应该采取的措施特别是对无菌产品 对人体毒害的防护措施 样品的存储条件 清洁程序以及取样设备的储存方式 需要取的样品数量应该根据相关标准例如国标 GB/T2828 和 ISO2858 等基于统 计学原理进行计算确定以确保样品有代表性。 中间过程控制的样品应该至少从工艺流程的开 始、中间和结束过程进行取样。 7.4.2 取样 取样方法必须明确说明其中信息应该包含样品数量一个或多个及每个样品的取样 量、样品取样位置例如底部、 下面、里面、外面、上面、中间或者是周边 。如果要取多 个样品 应该在取样方法里说明样品是否应该混合。一般用于物料的逐桶鉴别实验的样品不 允许被混合。 中间过程控制样品的采集一般由中间控制实验室的人员执行 生产单位应制定相应工艺 的关健控制点和取样检测频率。 7.4.3 标识 取回的样品必须要明确标识标签上至少应该包括以下信息 样品名称 样品批号 取样日期 样品来源应具体到包装容器号 样品储存条件 如需要应标明样品测试允许时间 9 / 91 取样人 取完样之后 被取样的包装容器应该贴上取样标签同时密封以使贮存阶段内容物 产品质量受损的风险降至最小。 7.4.4 取样记录 取样过程应该被记录在取样报告或取样记录中。 取样记录上应该包含取样计划中的 所有内容如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源即样品取自哪个包装 、取 样工具以及取样人等信息应该清楚的记录在取样记录中 必要的时候还应在取样记录上注明 取样时的温度、湿度以样品暴露时间等信息。 7.4.5 取样的异常处理 取样时取样人员需要对产品物料外包装和物料外观进行现场检查需要检查 核对标签如品名、生产日期和失效日期等信息。如果发现不符合取样人员应立即停止取 样 将观察到的不符合现象记录在取样记录中 并通知公司质量管理相关部门进行调查处理。 7.4.6 留样 7.4.6.1 原则 用于留样的样品要能代表整批物料或产品 的质量 也可以抽取其它样品来监控生产 过程中最重要的环节如生产的开始和结束环节 。用于药品生产的活性成份、辅料和包装 材料均需要留样。 7.4.6.2 数量 一般来说成品留样量应至少为全检样品量的两倍。对于活性成份、辅料和包装材 料的留样量应至少足够进行鉴别检验。 7.4.6.3 储存条件 成品留样应该以最终市售包装形式 根据批准的储存条件进行储存 至少储存至效 期后 1 年。原始物料的储存如果稳定性许可的话应储存到物料最后使用日期后 2 年生产 过程中用到的溶剂、气体和制药用水不需要留样。 7.4.6.4 使用 留样的使用可以分为主动使用和被动利用两种类型 主动使.