新型袢利尿剂托拉塞米

新型袢利尿剂托拉塞米 ChineseJournalofNewDrugs2003,Vo1.12No.11 [26] [27] [28] monaryarterialhypertension[J].NEnglJMed,2002,346 (12):896—903. GivertzMM,ColucciWS,LeJemtelTH,eta1.Acuteendothelin Areceptorblockadecausesselectivepulmonaryvasodilationin patientswithchronicheartfailure[J].Circulation,2000,101 (25):2922—2927. OoiH.ColucciWS,GivertzMM.Endothelinmediatesincreased pulmonaryvasculartoneinpatientswithheartfailure:demon— strationbydirectintrapulmonaryinfusionofsitaxentan[J].Cir— culation,2002,106(13):1618—1621. UenoM,MiyauchiT,SakaiS,eta1.Acombinationoforalan— dothelin-Areceptorantagonistandoralprostacyclinanalogueis superiortoeachdrugaloneinamelioratingpulmonaryhyperten一 [29] [30] 中国新药杂志2003年第12卷第1塑 sioninrats[J].JAmCoilCardiol,2002,40(1):175—181. ShigenoT,ClozelM,SakaiS,eta1.Theeffectofbosentan,a newpotentendothelinreceptorantagonist,onthepathogenesis ofcerebralvasospasm[J].Neurosurgery,1995,37(1):87—91. 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[关键词]托拉塞米;利尿剂;药理;临床应用;不良反应 [中图分类号]R983.1;R972.4[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2003)11—0888—05 Torasemide,anewloopdiuretics HUALu,LIYi—shi.SoNGZhen (DepartmentofClinicalPharmacology,Cardi073ac”口rInstit”,P口F”t, Hospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,BeOing100037,Chi口) lAbstractjThepharmacology,pharmacokinetics,clinicalefficacy,adverseeffects,andpharmaco economicsoftorasemidearereviewed.Torasemidebelongstothepyridine—sulfonylureaclassof1ooD di— uretics-ItsprimarysiteofactivityisthethickascendinglimboftheloopofHenle,whereitblockesac- tivereaborptionofsodiumandchloride,resultingindiuresis,natriuresis,andothereffects.Torasemide hashighbioavailability,arelativelylonghalf—life. Itishighlyproteinbound.Clinica1tria1sindicatethat torasemideiseffcetiveinthetreatmentofhypertensionandofedemaandothersymptomsinpatients withchronicrenalfailure,hepaticdysfunction,orcongestiveheartfailure(CHF).Torasemidehasmild. adVerseeffects?Pharmacoeconomicanalysishasshownthattorasemideislikelytoreduceoveralltre at— mentcostsofCHFbyreducinghospitaladmissionandreadmission. 【KeywordsJtorasemide;diuretics;pharmacology;clinicalefficacy;adverseeffect 托拉塞米(torasemide)是一个吡啶磺酰脲类袢 利尿剂,1993年在欧洲,美国和日本等国家和地区 ?--—— 888?--—— 上市,主要治疗水肿性疾病,如心力衰竭,肝硬化和 肾脏疾病,也可治疗高血压.笔者综述托拉塞米的 ChineseJournalofNewDrugs2003,Vo1.12No.11 药理作用,药动学,临床应用,药物不良反应和药物 经济学. 1药理作用 托拉塞米有利尿,排Na和排C1作用,但不显 着改变肾小球滤过率,肾血浆流量和酸碱平衡. Blose等…研究表明,本品作用于髓袢升支粗段,干 扰管腔细胞膜的Na一K一2C1同向转运体系,抑制 Cl一和Na的重吸收,使管腔液NaC1的浓度增高, 渗透压增大,肾髓质间液的NaC1减少,渗透压梯度 降低,从而干扰尿的浓缩过程,使尿Na,C1和水 的排泄增加.人体研究也证实本品作用于该部位, 对肾单元其他部位的影响尚不明确….本品的抗 高血压机制与其他利尿剂一样尚未完全了解,可能 是由于其降低了总外周阻力. 1.1利尿作用Brater~J人体试验证实,lOmg托拉 塞米的利尿作用与20,40rag呋塞米(furosemide)和 lmg布美他尼(bumetanide)相当,其利尿阈剂量2.5 mgL3J .口服后40min至数小时内利尿作用明显,尿量 呈剂量依赖性增加,4h内达利尿高峰,随后药效减 弱,但降压速度明显慢于呋塞米】j.健康人静脉和口 服用药,作用可维持6--8hE. 1.2排Na作用托拉塞米抑制亨氏袢对Na和 Cl一的重吸收,而远端肾段不能完全代偿,故产生排 Na和利尿作用l1.排Na的阈剂量为2.5mg.治 疗剂量范围内,尿Na和托拉塞米的排泄速率之间 呈对数一线性反应曲线[.Fowler等[]报道,本品 20mg显着增加各时间段和24h的总排Na量,而 本品10rag或呋塞米40mg仅在前4h内明显增加排 Na量.Knauf等-6报道,健康志愿者静注20mg托 拉塞米,1h内开始排Na,1,2h达高峰,6h内Na 排出最多,此后排Na减少,低于基础排Na量. 1.3排K作用托拉塞米的排K作用弱于其他 袢利尿剂L2J.托拉塞米缺乏在近曲小管对磷或糖 类的重吸收活动l3J,而K的重吸收也在近曲小管, 由此推测排K量减少.另一方面,也可能与本品 的抗醛固酮作用有关,其排K作用相对弱于其排 Na作用,因此尿Na/K增加[.呋塞米的排 K作用是本品的3倍….但在临床上监测血K 及尿排K量,托拉塞米与呋塞米没有显着差异5l. 1.4其他作用Kruck[]报道,用托拉塞米长期治 疗血MgS无临床意义的变化,但Knauf等[报道, 服药后24h内Mg.的变化直接与排K有关,因 此,目前对Mg2的作用尚无定论.在托拉塞米作 用期间内,尿Ca2和尿Cl的丢失与尿Na的排泄 主垦堑垫盘查生整!鲞箜!!塑 平行.24h内尿Ca2和C1的排泄率在托拉塞米 10,20mg和呋塞米40mg之间无显着差异,血Ca” 和血Cl一无变化[,.对尿酸,尿素,肌酐的排出亦 无明显影响J. 2药动学 健康人口服托拉塞米吸收良好(约80%). 由于其生物利用度高,口服和静脉用药疗效相似,食 物不影响吸收或药效.T约为1h,个体差异 小4,103;托拉塞米2.5,5,10mg的C分别为290, 651,1271mg?mL;Vd为12,15L?kg,.本品 (静注5,20mg,口服2.5,40rag)在健康人体内呈 线性药动学[,.血浆蛋白结合率97%,99%,t1/2 为3,6h.托拉塞米主要由肝脏P450酶系代谢 (80%),尤其是CYP2C9同工酶,产生3种代谢物: 没有活性的M5和有轻度利尿作用的M1,M3.约 80%经非肾脏途径排出,其中12%以M1排出, 11%以M3排出,44%以M5排出;20%以原形从尿 中排出[. 在肝病患者中,托拉塞米的生物利用度,肾清除 率,t】2及d均增加,但总清除率不变[加J.在慢性 心衰患者中,可能由于肝瘀血和肾血流下降,托拉塞 米的肝清除率,肾清除率下降,总清除率是健康人的 50%,t1/2和AUC相应增加II;Bleske等【J研究显 示,其药动学仅有轻微变化,最大尿排泄速度无明显 改变.在肾功能衰竭患者中,托拉塞米的肾清除率 显着下降,但因其主要通过肝脏代谢,故t及总清 除率不变,口服20,200mg托拉塞米的生物利用度 接近100%【13].健康老年人除因年龄因素引起的 肾功能下降导致肾清除率下降外,总清除率和t/2 不变,药动学与健康年轻人相似,平均生物利用度约 76%,表明年龄不影响托拉塞米的吸收【. 3临床应用 3.1高血压传统的利尿剂如氢氯噻嗪25mg? d,降压的同时增加了肾素一血管紧张一醛固酮 (RAA)系统的活性,血K和血Mg下降,并引起 糖代谢和血脂的变化.低剂量利尿剂可降低许多患 者的血压,并且不激发或仅引起轻微的神经内分泌 代谢的变化_1引.托拉塞米治疗高血压的一般剂量 为2.5,5mg?d,,利尿作用轻微,降压高峰于给药 后8,12h,降压作用持续24h. Brater等给87位原发性高血压患者口服托 拉塞米2.5或5mg,qd,共24周.2.5mg组平均 DBP由(13.80?0.12)kPa降至(11.48?0.16)kPa, 5mg组由(13.96?0.11)kPa下降为(11.55?0.19) .——— 889..-—— C...... h.... i.. n .... e ... s ... e ...... J.... o . urna ... 1.... o ... fNew —— Drugs2003,Vo1.12No.11 kPa,组间比较无显着差异.另一项研究示u 2.5rag?d托拉塞米治疗19周后血压由(23.33? 2.26)/(14.00?0.66)kPa下降为(19.86?1.60)/ (11.20?0.80)kPa,25mg?d氢氯噻嗪组由 (23.60?2.27)/(13.73?0.66)kPa降至(18.00? 1.33)/(10.67?0.93)kPa.其降压疗效与吲哒帕 胺相似u引.轻中度高血压患者(舒张压13.33, 15.33kPa),随机接受口服托拉塞米2.5mg(= 45)或5mg(=53),qd,治疗12周达最大降压疗 效,并持续至试验结束?. 3.2心力衰竭袢利尿剂可以改善慢性心力衰竭 的症状,通过利尿和排Na,减轻血管内外的过多 液体,降低心室壁压力,提高泵功能,从而对血流动 力学指标产生有利影响.长期作用包括降低前负荷 和后负荷.另外,亦可以提高活动耐量.研究显示, 口服托拉塞米治疗慢性心力衰竭有效剂量为5,20 mg?d,,治疗1年后,患者体重下降,肺血流动力学 改善,症状好转.静注托拉塞米(单剂20,60mg)治 疗急性心力衰竭疗效与呋塞米相似,利尿作用明显, 体重下降,肺血流动力学和活动耐量亦得到改善. 111例慢性心力衰竭和水肿患者随机口服托拉 塞米5或10mg?d,24周后体重明显下降,2剂量 组之间无显着差异.治疗过程中,有28例出现水 肿,其中23例在治疗2,4周后水肿消失;另外5例 在24周时仍有水肿[.48周试验结果再次显示, 托拉塞米长期治疗心力衰竭有效,2剂量之间无统 计学差异.提示该类患者的起始剂量为5mg?d, 如需要可增加至20rag?d【18J. Bremner等?研究中,49例心力衰竭患者 (NYHA分级?,?级,射血分数<35%)静脉注射 托拉塞米5,10,20mg或呋塞米40rag,收集用药前, 后24h尿液,测量用药前后体重,治疗期间不允许其 他利尿治疗.结果发现,只有托拉塞米20mg组的 尿量明显增加.体重的下降与剂量成正比,20mg组 最明显.提示托拉塞米20mg可能是治疗严重心力 衰竭所需要的最低剂量. 在一项随机双盲对照平行试验中,Langbehn 等叫利用导管对静脉注射托拉塞米和呋塞米对肺 血流动力学的影响进行了比较.19例心室衰竭但 无外周水肿患者在研究前24h停利尿剂,用药前和 用药后12min以内测量血流动力学参数.结果显 示,左心室舒张末压,肺动脉收缩压和舒张压及平均 肺动脉压均显着下降,提示托拉塞米降低前负荷对 心力衰竭患者有益. ?-—— 890..—— 主垦堑塑查生釜鲞苤塑 最近发表的TORIC研究结果]显示,1377例 NYHA分级?,?级的慢性心力衰竭患者,接受托 拉塞米10mg?d(=778)或呋塞米40mg’d (=527)或其他利尿剂(=72)治疗12个月,结果 托拉塞米在慢性心力衰竭患者中使用安全,耐受性 良好,与呋塞米或其他利尿剂相比,病死率较低 (2.2%VS4.5%,P<0.05),心功能改善(45.8%VS 37.2%,P=0.00),异常血K的发生率低(12.9% VS17.9%,P=0.01). 3.3慢性肾功能衰竭(CRF)袢利尿剂可用于治 疗CRF患者的水肿.Fowler等]评价托拉塞米 100,200mg或呋塞米100,200mg单剂静脉注射治 疗90例CRF患者的利尿作用.结果4组患者的尿 量,尿Na和尿Cl的排泄均显着增加.除托拉塞 米200mg组外,尿K也明显增加. 19例CRF患者随机接受口服托拉塞米100, 200mg或呋塞米250mg,疗程2周.结果托拉塞r米 200mg组的尿量和排Na量显着高于呋塞米组,3 组的体重均下降,表明在体重相同的基础上,托拉塞 米200mg的作用是呋塞米的2.5倍j. 3.4肝脏疾病已有研究证实托拉塞米对肝硬化 的疗效.Gerbes等I2J证实,托拉塞米20mg的利尿 作用比呋塞米80mg强,服药6,24h托拉塞米的排 Na作用高于呋塞米.5例对呋塞米无效的患者改 用托拉塞米后,尿量和排Na量均增加. 肝硬化腹水患者分别接受托拉塞米20mg?d (=22)或呋塞米40mg?d(=24),同时服用螺 内酯200mg?d,.如果体重下降<300g?d-1或排 Na量<50mmol?L,每隔3d剂量可调整至60, 120和400mg?d,.托拉塞米与呋塞米的平均利尿 作用相似,但其24h利尿作用和最大利尿作用明显 强于呋塞米,排Na作用略强.提示长期治疗肝硬 化腹水患者,托拉塞米与呋塞米一样安全有效[23]. 4不良反应 托拉塞米耐受良好,不良反应常为一过性[73, 与年龄,性别,种族或治疗时程无关.因不良反应而 停药的比率3.5%,低于安慰剂4.4%…,不良反应 发生率与安慰剂相似.最常见的不良反应为直立性 低血压,疲倦,紧张,胃肠道不适,脑电图异常,关节 痛和肌肉痉挛_1J.少见的不良反应有胸痛,感觉 异常,瘙痒,定向力障碍,亦有过敏性皮疹的报 道.静脉推注其他袢利尿剂和口服托拉塞米后 可出现耳鸣和听力丧失(一般可逆).大剂量口服或 静注托拉塞米后血细胞学检查明显改变,但小剂量 C.... h... i. n ... e .. s .. e .... J. o ... u ... r .. n . a ... 1 ... o .. f .... N .... e .. w ....— D—..— r — ugs2003,Vo1.12No.11 无此变化,可能是托拉塞米的利尿作用,引起血管内 液体的减少[.6.7%使用托拉塞米的患者出现排 尿过多,安慰剂组发生率为2.2%…. 托拉塞米没有明显肾毒性[,虽然有血肌酐和 尿素氮增加的报道,但长期试验表明血肌酐没有显 着的变化j. 5药物经济学 托拉塞米在美国上市后的研究资料发现,接受 托拉塞米治疗者的住院率比接受呋塞米者显着下 降.慢性心力衰竭使用托拉塞米治疗11.2个月的 住院费用与未使用托拉塞米治疗前6个月相比,下 降86%.5.1个月后,每月平均费用下降56.6%. 德国3项回顾性分析和美国1项前瞻性研究显示, 与呋塞米比较,托拉塞米降低慢性心力衰竭的住院 率和/或心血管不良反应的发生.药物经济学分析 表明,虽然托拉塞米的费用比呋塞米高,但托拉塞米 通过降低住院率和再住院率而降低总花费,显示了 在临床和经济上的优势.虽然目前可用的药物经济 学资料有一定的局限,需要更多的长期资料来支持 和作进一步的研究,但仍支持其可作为治疗慢性心 力衰竭伴水肿的一线选择药物,尤其对那些使用呋 塞米后症状没有改善的患者l. 6小结 托拉塞米不仅可治疗肝,肾功能不全或心力衰 竭,而且耐受性好,并可治疗高血压.通常每日用药 一 次,口服和静脉等效.虽然较其他利尿剂没有明 显的优越性,但托拉塞米是除呋塞米和布美他尼之 外利尿剂的另一个合理选择. [作者简介]华潞(1972一),女,住院医师,主要从事心血管 内科研究.联系电话:(010)68314466—8215 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [参考文献] l1JBlaseJS,AdamsKFJr,PattersonJHTorsemide:aPYri— dine—sulfonylurealoopdiuretic[J].AnnPharmncother.1995.29 (4):396—402. Brater13(3.Clinicalpharmacologyofloopdiuretics[J].Drugs, 1991,41(Suppl3):S14一S22. 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[关键词]血管紧张素?;血管紧张素?受体拮抗剂;肺动脉高压 [中图分类号]R9724;R544.1[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2003)11—0892,04 Theadvancesinresearchofangiotensin1Ireceptor antagonist(sartans)andpulmonaryhypertension GUANJian,CHENGDe—yun (DepartmentofRespiratoryMedicine,WestChinaHospital, SichuanUniversity,Chengdu610041,China) [Abstract]Angiotensin?,animportantvascularactivesubstance,canpromotetherestriction andreconstructionofpulmonaryarteries,andisthekeyfactorinformationofpulmonaryhypertension. Sartanscanblocktheeffectsofangiotensin?atreceptorlevelandeffectivelyinhibittherestriction andreconstuctionofarteries.Therefore,sartansmaybeanimportantclassofagentsfortreatmentof pulmonaryhypertension. [Keywords]angiotensin?;angiotensin?receptorantagonist;pulmonaryhypertension 血管紧张素?(angiotensin?,AT?)是肾素一 血管紧张素系统(RAS)的主要活性物质,是一种作 用强大的缩血管多肽,其生物学功能主要体现在调 节血管张力,血流,促进细胞生长,增生及致炎作用. 肺动脉高压(PAH)是一种临床常见病症,对许多心 肺疾病的发生和转归起着重要作用.肺血管收缩反 应增强和肺血管结构重建是低氧性PAH形成的基 *基金项目:四川省学术和技术带头人培养基金(No.4989921) 892 础,AT?在其中具有重要作用.血管紧张素转换酶 抑制剂(ACEI)和AT?受体拮抗剂能拮抗ATII的 合成或其作用的发挥,可减轻和延缓PAH及右心室 肥厚.笔者就目前有关AT?受体拮抗剂与PAH 的研究进展作一综述. 1AT?受体及其拮抗剂 AT?可在ACE作用下由ATI转化而来,也可