奥拉西坦(原料)-8-生产工艺研究版本1

目    录 一、奥拉西坦基本性状资料 二、合成工艺路线的选择 三、工艺图 四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证 五、奥拉西坦中间体质量及控制方法 六、三废处理原则及具体处理 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案 七、试剂和中间体来源 奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料 一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】 【化学式】C6H10N2O3 【分子量】158.16 【CAS号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择 根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下: 1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。 2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。 3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。    4、4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应，得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯，最后得到奥拉西坦，【6】【7】收率50%。 5、4-氯-3-羟基-丁酸酯或3，4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应，然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。 6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦【9】【10】。 7、4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反应，对羟基进行保护，然后环合，与溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦【11】【12】。 表8-4小试结果汇总表 反应步骤 批次 投料量(g) 产出(g) 单步收率（%） 单步平均收率（%） 质量 第一步 06120601 3500 1615 70.24 71.26 合格 06122601 3500 1655 72.00 合格 07010501 3500 1640 71.54 合格 第二步 06121101 1210 1450 71.32 71.35 合格 06122801 1300 1560 72.05 合格 06122802 1040 1230 70.46 合格 07011101 1130 1340 71.56 合格 第三步 07030601 1400 720 65.20 65.36 合格 07040501 1500 770 64.65 合格 07040602 2500 1300 66.23 合格 4.6工艺验证 按照有关文件要求，我们对奥拉西坦的合成工艺进行工艺验证，以验证车间生产系统，按照该生产工艺规程是否能确实如一的生产出符合质量标准的产品。 奥拉西坦生产进行连续三批的工艺验证，工艺验证涉及主要工序表8-5 表8-5 奥拉西坦原料药合成工艺验证工序及结果 工序 质量控制点 控制项目 控制指标 检验方法 结果 中间体1制备 中间体 温度 回流 温度计 符合规定 反应I 时间 ≥10h 计时器 符合规定 通氢气 温度 室温 温度计 符合规定 压力 压力 压力表 符合规定 中间体2制备 中间体 温度 ≤80℃ 温度计 符合规定 反应II 时间 ≥20h 计时器 符合规定 滴加氯乙酸乙酯 温度 ≤80℃ 温度计 符合规定 反应 温度 ≤80℃ 温度计 符合规定 反应 时间 ≥5h 计时器 符合规定 成品制备 反应 温度 ≤5℃ 温度计 符合规定 反应 时间 ≥1h 计时器 符合规定 加热回流 温度 60～85℃ 温度计 符合规定 干燥 温度 50～60℃ 温度计 符合规定 压力 ≤0.08MPa 真空表 符合规定 奥拉西坦原料药经过连续三批工艺验证，工艺过程可控、有效及稳定。三批样品的投料量、收率及质量见表8-5。 表8-5 工艺验证三批样品数据汇总表 反应步骤 批次 投料量 产出 单步收率 单步平均收率 质量 1 1 4500 2112 72.86 72.71 合格 2 4500 2076 71.63 合格 3 4500 2134 73.63 合格 2 1 2000 2460 72.05 72.17% 合格 2 2000 2454 72.17 合格 3 2000 2470 72.29 合格 3 1 2400 1248 63.58 64.35% 合格 2 2400 1256 63.98 合格 3 2400 1286 65.51 合格 总收率 1 33.37% 33.76% — 2 33.07% 3 34.86% 五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法 中间体1：中间体4-羟基-2-（吡咯烷-2 -酮-1-基）的制备 质量标准： 1. 性状：白色结晶； 2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。 测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90% 中间体2：1-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的制备 质量标准： 1. 性状：油状液体； 2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。 测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%。 六、三废处理原则及具体处理方案 6.1处理原则 （1）甲醇、乙腈、甲基异丁基酮等有机溶剂和钯炭回收后循环使用； （2）活性碳和回收溶剂后的少量残留集中焚烧，无水硫酸钠干燥剂掩埋； （3）有机废水收集，集中处理，规模化生产可以通过生化处理后排放； （4）无机废水主要通过调节pH值后，集中处理； （5）废气主要是氨气，水吸收后用酸液中和。 6.2处理原则图 回收 循环使用 1.有机溶剂钯炭 残渣 2活性炭 焚烧或掩埋 生化处理后排放 3.废水 有机废水 调节PH处理 无机废水 4.废气 氨气中和处理 6.3具体处理方案 （1）在合成中间体中有机溶剂主要有甲醇、乙腈、甲基异丁基酮，可以通过回收重复利用，残渣集中焚烧处理；无机残杂主要是干燥剂硫酸钠，无机废水主要为氢氧化钠、氯化钠溶液，通过中和达到中性。 （2）在合成终产品奥拉西坦过程中，有机溶剂主要为甲醇，可以通过回收重复利用；无机残杂主要是活性碳，可以采用掩埋的方式处理。 （3）在合成奥拉西坦过程中，没有机溶剂残留；无机残杂主要是氯化钠，硫酸钠，硫酸液，水稀释后，通过中和达到中性；废气主要为氨气，用酸水吸收后，通过中和达到中性。 七、试剂和中间体来源见表8-6 表8-6 名    称 来    源 级别 氯乙酰乙酸乙酯 上海海曲化工有限公司 工业级 硼氢化钠 上海国药化试 工业级 乙醇 上海国药化试 工业级 甲基异丁基酮 上海国药化试 工业级 叠氮钠 上海国药化试 分析级 DMAP 上海国药化试 工业级 甲醇 上海国药化试 工业级 5%钯炭 上海国药化试 工业级 乙腈 上海国药化试 工业级 乙醇钠 上海国药化试 工业级 氯乙酸乙酯 上海国药化试 工业级 甲醇 上海国药化试 工业级 活性炭 上海国药化试 药用级 液氨 上海国药化试 工业级 参考文献 1、GB1550160A, 2、US4118396 3、JP62026267 4、US4686296A 5、JP62185069A3 6、JP62286964A， 7、JP63027477 8、JP63132872A 9、US4629797A1， 10、CN200610097508 11、US4173569， 12、US4124594 13、US4824966 14、US5276164A1, 15、CN200710059625 16、US5869694,， 17、CN02137846 18、US4797496