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乌苯美司应用研究进展

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乌苯美司应用研究进展乌苯美司应用研究进展 .,;7,{, ?304?’ 鸟衰磊5n谚 雷外盛药抗生素分册1997年7月第18卷第4期 乌苯美司应用研究进展 旦主堂塞综逮 (国家医药管理局酉川抗曹素工业研究所,成都610051) 半个多世纪以来,随着对肿瘤学知识的 不断增长,医药学家们越发感到不可能有一 种单一的抗恶性肿瘤的万能药.化疗,免疫疗 法和放疗的合并应用将比它们之中任何一种 单一疗法都更为有效 近些年来,虽然也陆续有些细胞毒类抗 癌药物问世,但就本质而言并无突破性进展. 全球对这类药物研究开发速度已经放慢,而...
乌苯美司应用研究进展
乌苯美司应用研究进展 .,;7,{, ?304?’ 鸟衰磊5n谚 雷外盛药抗生素分册1997年7月第18卷第4期 乌苯美司应用研究进展 旦主堂塞综逮 (国家医药管理局酉川抗曹素工业研究所,成都610051) 半个多世纪以来,随着对肿瘤学知识的 不断增长,医药学家们越发感到不可能有一 种单一的抗恶性肿瘤的万能药.化疗,免疫疗 法和放疗的合并应用将比它们之中任何一种 单一疗法都更为有效 近些年来,虽然也陆续有些细胞毒类抗 癌药物问世,但就本质而言并无突破性进展. 全球对这类药物研究开发速度已经放慢,而 生物反应修饰剂(BRM)类药物的研究则El 趋活跃,并已取得了一定进展. 日本U111ezaw~t自1966年以来对微生 物次级代谢产物中发现的酶抑制剂进行了深 入研究.1976年从橄榄网状链霉菌(Strep— tomycesoli~oreticuli)的培养液中发现了被称 作bestatin的括性物质].后来根据世界卫 生组织的建议,将其国际通用名(INN)定为 ubenimex.中国药典委员会决定国内正式品 名定为乌萃美司(BS).El本则以Bestatin作 为其商品名,已于1987年上市. 研究证实,BS是一种=肽化合物,化学 名为N-[(2s,3R)-4一苯基一3一氨基一z.羟基丁 酰]一L一亮氨酸0].最初观察剜BS的生物活性 是对细胞膜表面的氨基肽酶B和亮氨酸氨 基肽酶的抑制作用.随后的研究发现BS对 动物的同系及自体肿瘤有抑翩作用咖|可降 低老龄小鼠自发肿瘤的发生率|可促进机体 的免疫反应. 临床试验结果表明,和化疗药物伍用, BS可以提高急性髓性白血病,慢性髓性白血 病,恶性黑瘤,肺鳞癌,胃癌,食道癌等癌症的 治疗效果.BS的作用机制也已比较明确. 对BS的研究已有多篇综述评介口, 77川 本文就其近期的抗肿瘤临床研究和在其他方 面的应用研究进展作一概述. 1抗肿瘤临床研究 Ota和李炳生等.对1990年以前报 道的BS抗癌临床试验结果作了全面的综合 介绍,从中可以看出BS与化疗药物联合应 用对成人急性髓性白血病,恶性黑瘤,肺鳞 癌,胃癌,食道癌等可明显提高疗效.1990年 以来,又有一些临床试验报道. Urahe等为了评价Bs治疗成人急性 髓性白血病的效果,开展了多家医院参与的 随机临床试验.从1988年2月至1990年12 月期闻,登记的病例数达195人.经过1至2 个疗程的诱导化疗达到完全缓解的病人随机 分为BS治疗组和对照组.BS治疗组的患者 在维持治疗开始时每ElIZ]服Bs30nag,连续 服用尽可能长的时间.对照组仅维持化疗.以 1991年8月31日的数据为基础缓解期 和生存期.结果BS组的缓解期明显长于对 照组(WiIeoxon试验P一0.0338).BS组和 对照组的5O缓解期分别为508和386d.两 组的生存期整异当时还无统计学意义 吴谨绪等用国产Bs合并化疗治疗急性 髓性白血病患者82例,另外随机同期对照 41倒(化疗与BS组相同).结果,BS组 和对照组相比较完全缓解率分别为83.68 和73.21(P>0.05);缓解期均值分别为 357.65和295.59d(P<0.01)}生存期均值 分别为444.63和378.95d<O.01)}复发 率分别为26.83和41.46,但无显着性差 异>O.05).对患者的免疫指标监测结果 表明,BS可加速急性髓性自血病患者OKT. ? 1 国外医药抗生素分册1997年7月第18卷第4期?305? /oKT.,IIJ:及sIL~R的恢复或改善,在某些 时段(较一致的是治疗后7,12月)与对照组 相比有显着差异.此外,BS组中度和重度感 染频率以及总感染频率明显低于对照组(P <0.01).以上结果表明,加用BS可明显延 长急性髓性白血病患者的缓解期和生存期, 并可改善患者的免疫功能,减少感染. Uzuka等采用BS与马利兰联合治疗 慢性髓性白血病(CML)的新疗法治疗23倒 phl阳性的CML患者[1,治疗后全部病倒 达到血藏学完全缓解.其中纽胞遗传学完全 缓解6例(26),部分缓解1倒(4),进步 6倒(26).13倒早期慢性型患者中5倒 (39)细胞遗传学完全缓解,1倒部分缓解, 3倒进步.phl克隆的完全被抑制得到分子 分析的进一步证实.细胞遗传转化为正常的 双染色体状态持续时间达60,410个月,中 位值220个月.使用BS治疗后3年存活率 为(86.6土9.0)(95可信限).加速期患者 生存期也得到延长Uzuka等认为本疗法的 机制是马利兰抑制白血病绑胞的增殖,便肿 瘤细胞量减少到能便BS发挥抗肿瘤作用的 水平.BS不仅具有抑制肿瘤细胞增殖的作 用,而且具有促进残存正常造血干细胞再生 的作用. 傅剑锋等采用羟基脲和BS联合使用治 疗慢性髓性自血病44倒,随机同期对照20 饲.结果BS试验组和对照组相比,血灌学完 全缓解率分别为93.18和60.00(P< 0.01)I总有效率分别为97.73和85..0 cP>0.05)}缓解期均敦分别为328.89和 147.804cP<O.01)l生存期均敦分别为520. 82和427.65d(P<0.05)}试验期羟基腮平 均用量分别为386.39和549.95克/例(P< 0.01).此外,感染率分别为36.36和75. 00(P<0.01)I总感染额率试验组明显降 低,发热天数和抗生素用量BS组也明显减 少.以上结果提示BS不仅可提高CML的完 全缓解率,延长缓解期和生存期,而且可明显 预防感染. Furuse等为了考查BS合并化疗和 放疗对不可切除的晚期肺鳞癌的治疗效果, 进行了以安慰剂为对照的双言试验.登记病 倒数365人,其中按治疗方案完成治疗者 285人.BS组和安慰剂组的50生存期分别 为449和363d,BS组生存期明显延长(P =0.0473);两组的有效率分别为60.9和 50.0(P=0.087).这一结果证实,和化疗, 放疗联合应用,BS不仅可以增强对肿瘤的抑 制作用,而且能延长患者的生存期. Yasumitsu等将BS用于手术切除后 肺癌的随机临床试验,可评价的总病倒散 153例(其中鳞状细胞癌72倒,腺癌66例, 其他类型15例).在鳞状细胞癌病人中,BS 治疗组的生存期比对照组明显延长,而在膝 癌病人中两组闻则无显着性差异. Takada等用BS联合疗法对238倒 不宜手术的肺癌病人进行随机对照试验,其 中可评价者227倒,BS组n3倒,对照组 l14倒.两组的有效率和生存期有统计学显 着差异.其中肺鳞癌的BS组有效率34.5, 对照组17.9IBS组生存期中值40周,对 照组24周,BS组有延长趋势=0.051). 这一结果提示,加用BS对肺鳞癌是有益的. 郝镥治等对50倒肺鳞癌患者进行了临 床试验,其中BS加基础化疗组30倒,对照 组(只用基础化疗)20铡.BS组给药方案为 化疗开始前一周每日晨空腹顿服BS30mg, 连续用药6个月.结果试验组和对照组近期 有效率分别为56.7和33.3>O.05). 治疗后3月与6月免疫综合疗效试验组均优 于对照组(P<0.05),试验组疗后6个月 OKT./OKT.,I工咭水平,0KTl,OKT.,}I}巴 细胞绝对值的上升以及sIL一R舶下降均较 对照组明显(P<0.05或P<0.01). Ozono等为了考查BS对泌尿生殖系 肿瘤病人的免疫功能的影响,将54名患者随 机分为BS治疗组和对照组.每一组的病人 ?306?国外医药抗生素分册1997年7月第18卷第4期 又分为两个小组,一小组接受预期对宿主免 疫功能有严重影响的基础治疗(伤害性治 疗),而另一小组则接受另外的基础治疗 (.无伤害性治疗).以外周淋巴细胞, OKT./OKT.和结核菌素(PPD)皮肤反应为 免疫学指标.结果在BS治疗组和对照组之 间,接受伤害性治疗的患者淋巴细胞计数 和PPD皮肤反应有显着差异;接受无伤害 治疗的患者淋巴细胞计数和OKT?/OKT. 比饲有显着差异.这表明BS能增强泌尿生 殖系肿瘤病人的宿主免疫功能. Niimoto等0用BS对手术切除的胃癌 病人进行了随机对照试验,96例背景因素相 似的患者被随机分为试验组和对照组,试验 组患者长期每天服用60mgBS.纳入的96例 病人都接受静脉注射丝裂霉素C(MMC)加 口服替加氟(tega{ur,TF).结果MMC+TF +BS组的存活率高于MMC十TF组,但经 统计学处理差异尚不显着.BS组中第3,4期 以及病理学显示浆膜受侵阳性的病人生存率 明显高于对照组<0.05).而且,在BS组 病理学显示浆膜受侵阳性的病人中,腹膜播 敢的复发明显被抑制. Yamagishi等叫对每天日服30mgBs 的23倒胃肠癌患者的细胞免疫功能进行了 考查.内容包括(1)功能性T细胞亚群(2) IL2受体(3)PHA诱发的母细胞化I(4)PPD 皮肤反应.与治疗前相比,这些病倒的辅助T 细胞(Th)和细胞毒T细胞(Tc)绝对数分别 增加74和79I抑制性T细胞(T8>下降 79m受体增加56;PHA母细胞化增 加67;PPD皮肤反应率提高75,提示BS 能增强癌症患者的细胞免疫功能. Neprhm等啪甩BS作膀胱局限性胂寤 化疗和放疗过程中的辅助治疗剂产生的良好 效果,表明BS降低了放射后的免疫功能抑 制.BS通过抑制T-gama抑制性杀伤细胞及 其前体麴和抑制内源性调节基因的抑制活 性.通过使T琳巴细胞和NK细胞活性正常 化,通过促进T淋巴细胞恢复,而使因放射 损伤的免疫系统得到恢复. 李平等嗌对67例鼻咽癌患者进行临床 研究,其中40例常规放疗加BS(放疗前一周 开始每日口服BS30rag),另27例只用常规 放疗作为对照.两组近期疗效均为100,但 放疗加BS组的OKT/OKTa,NK细胞活 力,m水平,OKT.上升与sILz—R的下降均 较单纯放疗组明显(P<0.05). 2在其他方面的应用 官本忠晤等口发现BS可作为放射线不 良反应减轻剂.BALB/C雄性小鼠经3.0Gy 射线垒身照射.BS治疗组于照射当天及以后 的3d连续腹腔注射BS共4攻,剂量为5 mg/(kg?d).检测BS组和对照组骨髓细胞 集落数.结果从照射日到照射后lOd,BS组 骨健细胞集幕数均高于对照组同样,以用不 同量的射线作上述实验观察30d.结果发现 BS组和对照组放射线致死量分别为6.11和 5.91Gy,表明BS可减轻放射线损伤. 坪内二郎等口发现BS对播散性血管内 凝血具有预防和治疗作用,但尚未见临床报 道. william等报遭瞵]BS及其类似物对哺 乳动物末梢有镇痛作用.用DAmour-Smith 大鼠尾击法进行试验,药物制成改良的 Ringer8溶液注入脑侧室.结果表明,BS能 非常明显地延长亮氨靛一脑啡肽的镇痛效果. 单独精予400.gBS,其十分有效的镇痛作用 持续时间长选4.5,5h,这是由于BS阻止了 内搞l性脑啡肽和(或)内啡肽的失活或者由于 其他某些作用方式. Mathe报道~z63BS的抗氨肽酶作用也保 护瞌啡置I:兔受分解代谢,并已有良好的初步 结果,于是鼓舞人们去研究其镇痛作用和探 寻其对戒毒者毒癌复发前预防作用. Bourinbaiar等口对BS在体外对艾澈 病病毒(HIV)的作用进行了研究.在100~g/ ml,10Opg/rai的BS存在下,将MT一4淋巴 国外医药抗生素分册1997年7月第18卷第4期 细胞露置于HIV,以检测BS的抗病毒效果. 感染度的降低由P.ELISA来测定,并以已 有明确抗HIV效果的叠氨胸苷(azido- thymidine,AZT)和硫酸葡聚糖为对照.结果 显示低浓度的BS(1~g/m1)就能完全抑制病 毒感染,对游离病毒接种或用感染的淋巴细 胞共同培养所致的感染均有效.与AZT和 硫酸葡聚糖不同,BS预防感染而不干扰细胞 的生长率当慢性感染产生T细胞系(即Hn MoLT一4,HPB—ALL,8E5和MT_2)的病毒 用BS治疗时,未观察到H?生戚明显减少. 看来BS作用于病毒弥漫早期,可能通过抑 制和氨基肽酶有关的淋巴细胞而起作用. 周善学等0发现BS对病毒性肝炎有良 好的治疗效果,能使血清中鸭乙型肝炎病毒 (DHBv)DNA显着或极显着降低.鸭肝脏病 理检查及治疗前后鸭血清转氨酶检查发现, BS对肝组织学无明显影响,而在治疗期间同 一 时相内能使ALT,AST明显降低.Sout— ternBlot检查提示BS能抑制DHBVDNA 的肝内复制,表现在用BS治疗1月后肝内 组织DHBVDNA的松驰环状DNA,超螺旋 DNA,单链DNA均有下降.此外,BS还能显 着降低CCI.中毒小鼠的血清ALT活性,且 降低作用呈现剂量依桢关系.23倒HBeAg 或(和)HBV—DNA用性且无抗病毒药物或激 素应用史的病例接受BS单独治疗,30mg/d, 连服90d,以相应时间可比病例2O例作对 照.对照组中9倒接受猪苓多糖加病毒哇,11 饲接受猪苓多糖加乙肝疫苗,时间90d.结果 BS治疗组HBeAg和HBV—DNA均阳性的 12倒中,两项均转弱者3倒(8/12),HBeAg 总转阴率69(16/Z3).对照组中HBV- DNA5倒用性者无1倒转明,HBeAg转明 率也明显低于BS组.病毒性肝炎,特别是慢 性乙型肝炎对人类健康危害巨大而又缺乏有 效的治疗药物,BS的这一作用意义重大. BS对造血功能,尤其是与免疫反应直接 相关的诱导性造血功能有明确作用.临床上 已观察蓟对单纯性红细胞再生不良及骨健发 育不良综合征有效.对于这方面的研究已有 综述. 3BS的不良反应 对于一个药品,人们关注它的疗效的同 时也注意它的不良反应.据日本在I,I,I 期临床试验中对939伪病人的观察统计 (NipponKayakuCoLTD{AntitumorAg— entBestatin》P28),不良反应发生率仅2.3” (ZZ/989),其中肝功能失调发生率0.21, 皮肤症状1.O5,胃肠道反应0.85,其他 症状0.43.在太田和雄的综述中],对急 性白血病治疗中出现的不良反应作了统计报 道:BS引起的不良反应轻般,发生率为 9.6,主要是皮疹,痒感,麻木,随着治疗的 继续会消失,或在治疗中止时消失.林茂芳等 对197倒服用国产BS的患者的观察统计结 果,不良反应发生率为5.58.其中以皮疹 皮肤瘙痒较多见(3.55),其次是sGPT升 高(1.52),发热(O.51).不良反应多呈轻 度,勿需处理或简单对症处理即可. 从迄今为止报道的情况来看,使用BS 是安全的. 参考文献 1UmezzwaH.JAndblot,1976l29{97 2SudBH.JAn~bmt,1976-29?100 3石土孽囊章.麝已化学疗法,1979l6(墙增)t165 4umetmH”.JAntibmt7629.857 5束汝怖.国外葑学抗生囊丹册,1985l6,129 6胡其乐辱.国外医药抗生素廿册,1990~11:222 7安部史纪他.Biotherapy,1990}4j1708 8挤木育夫他.BlotherRpy,1990~4.1719 0太田和肇.BiotherRpy,1990l4I1727 lO宇?孽瞢卑他.BiotherRpy,1990}4l1737 IIOrsK.BlomedPhermacother,1991}48I55 12事炳生辱.置外医药抗生素舟膏,1993}14,218 13UrBbeA.Ann-Hematol,1993l67I63 14UzukaY以.囊已化学疗法,1993~20j207 15FuruseK.癌化学疗法,1993~20I1187 (下转封底)
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