乌苯美司应用研究进展
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雷外盛药抗生素分册1997年7月第18卷第4期
乌苯美司应用研究进展
旦主堂塞综逮
(国家医药管理局酉川抗曹素工业研究所,成都610051)
半个多世纪以来,随着对肿瘤学知识的
不断增长,医药学家们越发感到不可能有一
种单一的抗恶性肿瘤的万能药.化疗,免疫疗
法和放疗的合并应用将比它们之中任何一种
单一疗法都更为有效
近些年来,虽然也陆续有些细胞毒类抗
癌药物问世,但就本质而言并无突破性进展.
全球对这类药物研究开发速度已经放慢,而
生物反应修饰剂(BRM)类药物的研究则El
趋活跃,并已取得了一定进展.
日本U111ezaw~t自1966年以来对微生
物次级代谢产物中发现的酶抑制剂进行了深
入研究.1976年从橄榄网状链霉菌(Strep—
tomycesoli~oreticuli)的培养液中发现了被称
作bestatin的括性物质].后来根据世界卫
生组织的建议,将其国际通用名(INN)定为
ubenimex.中国药典委员会决定国内正式品
名定为乌萃美司(BS).El本则以Bestatin作
为其商品名,已于1987年上市.
研究证实,BS是一种=肽化合物,化学
名为N-[(2s,3R)-4一苯基一3一氨基一z.羟基丁
酰]一L一亮氨酸0].最初观察剜BS的生物活性
是对细胞膜表面的氨基肽酶B和亮氨酸氨
基肽酶的抑制作用.随后的研究发现BS对
动物的同系及自体肿瘤有抑翩作用咖|可降
低老龄小鼠自发肿瘤的发生率|可促进机体
的免疫反应.
临床试验结果表明,和化疗药物伍用,
BS可以提高急性髓性白血病,慢性髓性白血
病,恶性黑瘤,肺鳞癌,胃癌,食道癌等癌症的
治疗效果.BS的作用机制也已比较明确.
对BS的研究已有多篇综述评介口,
77川
本文就其近期的抗肿瘤临床研究和在其他方
面的应用研究进展作一概述.
1抗肿瘤临床研究
Ota和李炳生等.对1990年以前报
道的BS抗癌临床试验结果作了全面的综合
介绍,从中可以看出BS与化疗药物联合应
用对成人急性髓性白血病,恶性黑瘤,肺鳞
癌,胃癌,食道癌等可明显提高疗效.1990年
以来,又有一些临床试验报道.
Urahe等为了评价Bs治疗成人急性
髓性白血病的效果,开展了多家医院参与的
随机临床试验.从1988年2月至1990年12
月期闻,登记的病例数达195人.经过1至2
个疗程的诱导化疗达到完全缓解的病人随机
分为BS治疗组和对照组.BS治疗组的患者
在维持治疗开始时每ElIZ]服Bs30nag,连续
服用尽可能长的时间.对照组仅维持化疗.以
1991年8月31日的数据为基础
缓解期
和生存期.结果BS组的缓解期明显长于对
照组(WiIeoxon试验P一0.0338).BS组和
对照组的5O缓解期分别为508和386d.两
组的生存期整异当时还无统计学意义
吴谨绪等用国产Bs合并化疗治疗急性
髓性白血病患者82例,另外随机同期对照
41倒(化疗
与BS组相同).结果,BS组
和对照组相比较完全缓解率分别为83.68
和73.21(P>0.05);缓解期均值分别为
357.65和295.59d(P<0.01)}生存期均值
分别为444.63和378.95d<O.01)}复发
率分别为26.83和41.46,但无显着性差
异>O.05).对患者的免疫指标监测结果
表明,BS可加速急性髓性自血病患者OKT.
?
1
国外医药抗生素分册1997年7月第18卷第4期?305?
/oKT.,IIJ:及sIL~R的恢复或改善,在某些
时段(较一致的是治疗后7,12月)与对照组
相比有显着差异.此外,BS组中度和重度感
染频率以及总感染频率明显低于对照组(P
<0.01).以上结果表明,加用BS可明显延
长急性髓性白血病患者的缓解期和生存期,
并可改善患者的免疫功能,减少感染.
Uzuka等采用BS与马利兰联合治疗
慢性髓性白血病(CML)的新疗法治疗23倒
phl阳性的CML患者[1,治疗后全部病倒
达到血藏学完全缓解.其中纽胞遗传学完全
缓解6例(26),部分缓解1倒(4),进步
6倒(26).13倒早期慢性型患者中5倒
(39)细胞遗传学完全缓解,1倒部分缓解,
3倒进步.phl克隆的完全被抑制得到分子
分析的进一步证实.细胞遗传转化为正常的
双染色体状态持续时间达60,410个月,中
位值220个月.使用BS治疗后3年存活率
为(86.6土9.0)(95可信限).加速期患者
生存期也得到延长Uzuka等认为本疗法的
机制是马利兰抑制白血病绑胞的增殖,便肿
瘤细胞量减少到能便BS发挥抗肿瘤作用的
水平.BS不仅具有抑制肿瘤细胞增殖的作
用,而且具有促进残存正常造血干细胞再生
的作用.
傅剑锋等采用羟基脲和BS联合使用治
疗慢性髓性自血病44倒,随机同期对照20
饲.结果BS试验组和对照组相比,血灌学完
全缓解率分别为93.18和60.00(P<
0.01)I总有效率分别为97.73和85..0
cP>0.05)}缓解期均敦分别为328.89和
147.804cP<O.01)l生存期均敦分别为520.
82和427.65d(P<0.05)}试验期羟基腮平
均用量分别为386.39和549.95克/例(P<
0.01).此外,感染率分别为36.36和75.
00(P<0.01)I总感染额率试验组明显降
低,发热天数和抗生素用量BS组也明显减
少.以上结果提示BS不仅可提高CML的完
全缓解率,延长缓解期和生存期,而且可明显
预防感染.
Furuse等为了考查BS合并化疗和
放疗对不可切除的晚期肺鳞癌的治疗效果,
进行了以安慰剂为对照的双言试验.登记病
倒数365人,其中按治疗方案完成治疗者
285人.BS组和安慰剂组的50生存期分别
为449和363d,BS组生存期明显延长(P
=0.0473);两组的有效率分别为60.9和
50.0(P=0.087).这一结果证实,和化疗,
放疗联合应用,BS不仅可以增强对肿瘤的抑
制作用,而且能延长患者的生存期.
Yasumitsu等将BS用于手术切除后
肺癌的随机临床试验,可评价的总病倒散
153例(其中鳞状细胞癌72倒,腺癌66例,
其他类型15例).在鳞状细胞癌病人中,BS
治疗组的生存期比对照组明显延长,而在膝
癌病人中两组闻则无显着性差异.
Takada等用BS联合疗法对238倒
不宜手术的肺癌病人进行随机对照试验,其
中可评价者227倒,BS组n3倒,对照组
l14倒.两组的有效率和生存期有统计学显
着差异.其中肺鳞癌的BS组有效率34.5,
对照组17.9IBS组生存期中值40周,对
照组24周,BS组有延长趋势=0.051).
这一结果提示,加用BS对肺鳞癌是有益的.
郝镥治等对50倒肺鳞癌患者进行了临
床试验,其中BS加基础化疗组30倒,对照
组(只用基础化疗)20铡.BS组给药方案为
化疗开始前一周每日晨空腹顿服BS30mg,
连续用药6个月.结果试验组和对照组近期
有效率分别为56.7和33.3>O.05).
治疗后3月与6月免疫综合疗效试验组均优
于对照组(P<0.05),试验组疗后6个月
OKT./OKT.,I工咭水平,0KTl,OKT.,}I}巴
细胞绝对值的上升以及sIL一R舶下降均较
对照组明显(P<0.05或P<0.01).
Ozono等为了考查BS对泌尿生殖系
肿瘤病人的免疫功能的影响,将54名患者随
机分为BS治疗组和对照组.每一组的病人
?306?国外医药抗生素分册1997年7月第18卷第4期
又分为两个小组,一小组接受预期对宿主免
疫功能有严重影响的基础治疗(伤害性治
疗),而另一小组则接受另外的基础治疗
(.无伤害性治疗).以外周淋巴细胞,
OKT./OKT.和结核菌素(PPD)皮肤反应为
免疫学指标.结果在BS治疗组和对照组之
间,接受伤害性治疗的患者淋巴细胞计数
和PPD皮肤反应有显着差异;接受无伤害
治疗的患者淋巴细胞计数和OKT?/OKT.
比饲有显着差异.这表明BS能增强泌尿生
殖系肿瘤病人的宿主免疫功能.
Niimoto等0用BS对手术切除的胃癌
病人进行了随机对照试验,96例背景因素相
似的患者被随机分为试验组和对照组,试验
组患者长期每天服用60mgBS.纳入的96例
病人都接受静脉注射丝裂霉素C(MMC)加
口服替加氟(tega{ur,TF).结果MMC+TF
+BS组的存活率高于MMC十TF组,但经
统计学处理差异尚不显着.BS组中第3,4期
以及病理学显示浆膜受侵阳性的病人生存率
明显高于对照组<0.05).而且,在BS组
病理学显示浆膜受侵阳性的病人中,腹膜播
敢的复发明显被抑制.
Yamagishi等叫对每天日服30mgBs
的23倒胃肠癌患者的细胞免疫功能进行了
考查.内容包括(1)功能性T细胞亚群(2)
IL2受体(3)PHA诱发的母细胞化I(4)PPD
皮肤反应.与治疗前相比,这些病倒的辅助T
细胞(Th)和细胞毒T细胞(Tc)绝对数分别
增加74和79I抑制性T细胞(T8>下降
79m受体增加56;PHA母细胞化增
加67;PPD皮肤反应率提高75,提示BS
能增强癌症患者的细胞免疫功能.
Neprhm等啪甩BS作膀胱局限性胂寤
化疗和放疗过程中的辅助治疗剂产生的良好
效果,表明BS降低了放射后的免疫功能抑
制.BS通过抑制T-gama抑制性杀伤细胞及
其前体麴和抑制内源性调节基因的抑制活
性.通过使T琳巴细胞和NK细胞活性正常
化,通过促进T淋巴细胞恢复,而使因放射
损伤的免疫系统得到恢复.
李平等嗌对67例鼻咽癌患者进行临床
研究,其中40例常规放疗加BS(放疗前一周
开始每日口服BS30rag),另27例只用常规
放疗作为对照.两组近期疗效均为100,但
放疗加BS组的OKT/OKTa,NK细胞活
力,m水平,OKT.上升与sILz—R的下降均
较单纯放疗组明显(P<0.05).
2在其他方面的应用
官本忠晤等口发现BS可作为放射线不
良反应减轻剂.BALB/C雄性小鼠经3.0Gy
射线垒身照射.BS治疗组于照射当天及以后
的3d连续腹腔注射BS共4攻,剂量为5
mg/(kg?d).检测BS组和对照组骨髓细胞
集落数.结果从照射日到照射后lOd,BS组
骨健细胞集幕数均高于对照组同样,以用不
同量的射线作上述实验观察30d.结果发现
BS组和对照组放射线致死量分别为6.11和
5.91Gy,表明BS可减轻放射线损伤.
坪内二郎等口发现BS对播散性血管内
凝血具有预防和治疗作用,但尚未见临床报
道.
william等报遭瞵]BS及其类似物对哺
乳动物末梢有镇痛作用.用DAmour-Smith
大鼠尾击法进行试验,药物制成改良的
Ringer8溶液注入脑侧室.结果表明,BS能
非常明显地延长亮氨靛一脑啡肽的镇痛效果.
单独精予400.gBS,其十分有效的镇痛作用
持续时间长选4.5,5h,这是由于BS阻止了
内搞l性脑啡肽和(或)内啡肽的失活或者由于
其他某些作用方式.
Mathe报道~z63BS的抗氨肽酶作用也保
护瞌啡置I:兔受分解代谢,并已有良好的初步
结果,于是鼓舞人们去研究其镇痛作用和探
寻其对戒毒者毒癌复发前预防作用.
Bourinbaiar等口对BS在体外对艾澈
病病毒(HIV)的作用进行了研究.在100~g/
ml,10Opg/rai的BS存在下,将MT一4淋巴
国外医药抗生素分册1997年7月第18卷第4期
细胞露置于HIV,以检测BS的抗病毒效果.
感染度的降低由P.ELISA来测定,并以已
有明确抗HIV效果的叠氨胸苷(azido-
thymidine,AZT)和硫酸葡聚糖为对照.结果
显示低浓度的BS(1~g/m1)就能完全抑制病
毒感染,对游离病毒接种或用感染的淋巴细
胞共同培养所致的感染均有效.与AZT和
硫酸葡聚糖不同,BS预防感染而不干扰细胞
的生长率当慢性感染产生T细胞系(即Hn
MoLT一4,HPB—ALL,8E5和MT_2)的病毒
用BS治疗时,未观察到H?生戚明显减少.
看来BS作用于病毒弥漫早期,可能通过抑
制和氨基肽酶有关的淋巴细胞而起作用.
周善学等0发现BS对病毒性肝炎有良
好的治疗效果,能使血清中鸭乙型肝炎病毒
(DHBv)DNA显着或极显着降低.鸭肝脏病
理检查及治疗前后鸭血清转氨酶检查发现,
BS对肝组织学无明显影响,而在治疗期间同
一
时相内能使ALT,AST明显降低.Sout—
ternBlot检查提示BS能抑制DHBVDNA
的肝内复制,表现在用BS治疗1月后肝内
组织DHBVDNA的松驰环状DNA,超螺旋
DNA,单链DNA均有下降.此外,BS还能显
着降低CCI.中毒小鼠的血清ALT活性,且
降低作用呈现剂量依桢关系.23倒HBeAg
或(和)HBV—DNA用性且无抗病毒药物或激
素应用史的病例接受BS单独治疗,30mg/d,
连服90d,以相应时间可比病例2O例作对
照.对照组中9倒接受猪苓多糖加病毒哇,11
饲接受猪苓多糖加乙肝疫苗,时间90d.结果
BS治疗组HBeAg和HBV—DNA均阳性的
12倒中,两项均转弱者3倒(8/12),HBeAg
总转阴率69(16/Z3).对照组中HBV-
DNA5倒用性者无1倒转明,HBeAg转明
率也明显低于BS组.病毒性肝炎,特别是慢
性乙型肝炎对人类健康危害巨大而又缺乏有
效的治疗药物,BS的这一作用意义重大.
BS对造血功能,尤其是与免疫反应直接
相关的诱导性造血功能有明确作用.临床上
已观察蓟对单纯性红细胞再生不良及骨健发
育不良综合征有效.对于这方面的研究已有
综述.
3BS的不良反应
对于一个药品,人们关注它的疗效的同
时也注意它的不良反应.据日本在I,I,I
期临床试验中对939伪病人的观察统计
(NipponKayakuCoLTD{AntitumorAg—
entBestatin》P28),不良反应发生率仅2.3”
(ZZ/989),其中肝功能失调发生率0.21,
皮肤症状1.O5,胃肠道反应0.85,其他
症状0.43.在太田和雄的综述中],对急
性白血病治疗中出现的不良反应作了统计报
道:BS引起的不良反应轻般,发生率为
9.6,主要是皮疹,痒感,麻木,随着治疗的
继续会消失,或在治疗中止时消失.林茂芳等
对197倒服用国产BS的患者的观察统计结
果,不良反应发生率为5.58.其中以皮疹
皮肤瘙痒较多见(3.55),其次是sGPT升
高(1.52),发热(O.51).不良反应多呈轻
度,勿需处理或简单对症处理即可.
从迄今为止报道的情况来看,使用BS
是安全的.
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