促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展.doc

促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展.doc 糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病, 糖尿病(DM) 是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO目前全世界至少有1.35亿患者，预测到2025年将再增至3亿人。全球估计发病率为2%-4%，美国5%。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0%,1989年2.02%迅速上升到1996年的3.21%，年增长率超过0.1%，若将糖耐量异常( IGT) 统计在内, 则现有DM 患者约6000 万, 居世界第二[1,2]。 糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病。糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1型即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型即NIDDM )，其中1型约占10%,2型约占90%以上。糖尿病的治疗有饮食疗法、运动疗法和药物治疗。绝大多数2型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA)控制血糖水平。口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类:?胰岛素和胰岛素类似物;?促胰岛素分泌的药物;?醛糖还原酶抑制剂;?胰岛素增敏剂;?抑制葡萄糖吸收的药物，如a-葡萄糖苷酶抑制剂。其中促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。近年来不断有很好的药物开发上市，现就此作一概括: 由于无创，方便，安全等等因素，口 服抗糖尿病药物得到了飞速发展。 1、磺酰脲(SU)类 SU 类是一类具中等降糖作用的药物, 主要通过与胰岛β细胞膜上SU 受体结合, 抑制ATP 敏感的K离子(KATP)通道, 导致细胞膜去极化和Ca2+ 进入胞内, 从而促使INS 的分泌与释放, 而不是增加β细胞INS 的合成; 其次, 尚能轻微增强周围组织INS 受体和受体后的敏感性; 还可抑制胰高血糖素的分泌, 促进脂肪细胞内葡萄糖转运, 促使糖原合成, 减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。 1942年Janbon发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955年发现胺苯磺丁脲有降血糖作用，但毒性太大。用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲，于1956年上市用于治疗糖尿病。甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展，相继成功开发了氯磺丙脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺β-细胞ATP敏感的钾通 道(K，-ATPase )，导致Ca2，内流，促进胰岛素的分泌，同时由于其对心肌和血管平滑肌 钾通道有阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口服降糖药中的氯磺丙脲口服 后10h 达峰浓度, 可维持36,60h, 为OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低BG, 临床现已弃用;而甲磺丁脲起效快、作用温和、价廉, 一直沿用至今, 尤其是在农村和一些经济水平较低人群。 第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团(-CO-NH一或-NH-CO-)，与第一代相比药效学性质有所改善，口服剂量显著减少，降糖作用比第一代强,受他药的影响和干扰小, 副作用轻且发生率少。按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲 (1, glibenclamide 优降糖)、格列波脲(克糖利)、格列吡嗪(2, glipizide 美吡达))、格列齐特(达美康)、格列喹酮(Gliquidone,糖适平,糖肾平)。格列本脲作用强而持久, 降低空腹血糖(FBG) 的效果较好; 格列吡嗪有短效作用, 对降低餐后高BG效果较好; 格列齐特作用温和, 降低FBG效果亦较好;格列喹酮虽然作用最弱, 但为唯一不主要经肾排泄(仅5 %经肾排泄) 的本代药物,肝、肾副作用低,为DM 肾病的首选药物。分子药理学研究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上N原子上疏水性基团起决定性作用[3]。 第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3, glimepiride，亚莫利)由德国Hoechst Marion Roussel(HMR) 公司开发，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其独特之处是分子内侧链上含有两个巯基, 故本药适用于对其他SU 类失效的DM 患者。其显著特点是明显增加β细胞释放INS , 胰外作用尤其突出, 可使空腹INS和C 肽降低, 每天用药一次, 用量小、见效快、作用持续时间长, 能同时降低空腹和餐后血糖(PBG)。SU 类中, 它能最好地对INS 分泌进行生理性调节, 故出现低血糖危险较小, 另外, 其在肝脏代谢, 肾功能不全患者使用安全, 应用前景非常广阔。Becic 等[4]认为本品降糖作用较格列本脲强,持续时间也较长, 但很少发生低BG反应, 故明显优于格列本脲。而Massi-Benedetti [5]则综合了全球格列美脲治疗经验, 认为此药较少引起低BG,体重增加也较少, 适用于老年和肾功能不全患者,并认为其对心肌缺血有保护作用。本类为非肥胖的T2DM 首选药, 一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度DM , 对于FBG为8,9mmol/L 的早期T2DM 效果较好, FBG高于10,12mmol/L 时, 需联合用药方能获得满意BG控制。 临床应用除依据各药的作用特点之外。是否易致低BG, 也是应引起重视的因素之一。第一代SU 类因半衰期(T1/2) 长, 属长效类, 低血糖等不良反应(ADR) 较多且严重,基本上已被淘汰。所余第二、三代中又分为中效和短效两类, 中效有格列本脲和格列齐特(T1/2分别为10,16h 和10,12h) , 其主要ADR 为 低BG,与短效药物相比, 发生率较高且有时比较严重, 短效主要有格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲, 前者吸收快且T1/2短(3h), 所以低BG发生少且轻, 格列喹酮T1/ 2最短(1,2h) , 格列美脲T1/ 2较短(5,8h) 且与受体结合快、解离也快, 促分泌时间短且具较强的胰外作用, 故后二者亦属短效药, 低血糖同样 从而对BG有效控制, 降低ADR 发生率, 现已有SU 类品种的缓都少而轻。为使全天保持稳定的血药浓度, (控) 释剂型面世, 如瑞易宁(格列吡嗪控释片) 和2004 年3 月在我国上市的达美康缓释片,每日服药一次即可达到普通片每日2,3 次同样的BG控制效果, 不产生高INS 血症, 具良好服药依从性, 深受不能规律进食者的欢迎。另外, SU 类常致高INS 血症, 有体重增加的危险, T2DM 长期应用可促使β细胞功能进行性减退, 最终导致SU类继发失效, 也是一个值得重视的问。 为了克服磺酰脲药物不但增强第一相胰岛素分泌，而且基础胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌也均有增强，容易导致低血糖的倾向，长时间使用还可以造成治疗继发性失效的缺陷，设计了短效磺酰脲化合物4[(R)-ACX]。糖尿病小鼠口服3.0 mg.kg-1, 30 min, l h,2 h血糖分别降低?30%,10%- 20%, ?10%。降糖活性比格列本脲强、起效快。(R)-ACX吸收后迅速代谢成无活性羟基磺酰脲，是一个非常有希望成为速效、短效磺酰脲类降血糖药物[6]。结构式见图1。 图1 磺酰脲类药物结构式 近年来，控制餐后血糖量被人们逐渐 重视，而格列奈类药物的优势也逐渐显 现。 2、格列奈(Glinides)类 苯甲酸衍生物5 (meglitinide)和6显示了甲苯磺丁脲样降血糖作用，推测游 离羧基(-COOH )和酰胺基(-CO-NH-/-NH-CO-)为活性基团，但活性低于格列本脲。结构修饰得瑞格列奈(7 repaglinide、诺和龙、孚来迪) )活性分别是格列本脲和格列美脲28,18倍。苯甲酸类药物作用机制类似磺酰脲，关闭胰腺β-细胞K，-ATPase，导致细胞膜去极化，增加Ca 2+内流，继而促使胰岛素分泌，但结合位点和作用方式不同于磺酰脲。Grell等[7]用能量最低构象重叠法分析了瑞格列奈和格列本脲、格列美脲作用方式，认为它们结合位点不同，但可能存在相同的药效学构象。1998年经FDA和EMEA批准在美欧上市，是第一个非磺酰脲餐后降糖药物，能促进胰岛β细胞在第一时相分泌INS , 从而降低餐时BG 高峰, 故又称为“餐时BG调节剂”。之后又合成了作用更为优异的苯丙氨酸衍生物那格列奈(8, nateglinide)。1999年批准上市。药理学特征显示其促进胰岛素分泌模式与磺酰脲药物之间存在重大差异[8-9]。那格列奈结合到胰腺β-细胞磺酰脲受体(SUR1 )，选择性地抑制SUR1/Kir6.2，关闭β-细胞K+ -ATPase，促进胰岛素分泌[10]。关闭钾离子通道所需时间分别是瑞格列奈和格列美脲1/3和1/5 [11]。那格列奈口服经小肠吸收，生物利用度72%，主要在肝代谢，半衰期1.4 h[12]。餐前10 min服用，20 min血浆浓度达到峰值，20一40 min血浆胰岛素水平达到最高值，30-90min血糖降低到正常水平。胰岛素释放迅速，持续作用时间短，选择性增强早期相胰岛素分泌[13]。低血糖发生率低、安全性高[14]。另外那格列奈还可阻止和延缓糖耐量受损发展为2型糖尿病[15]。结构式见图2。 图2 格列奈(Glinides)类药物结构式 本类与SU 相比有明显优势: (1) 它不引起INS 直接胞泌作用, 降糖作用强大, 不抑制细胞内蛋白质(胰岛素原) 合成;(2)“快进、快效、快出”, 且作用强度与BG水平正相关, 因而可有效地模拟INS 生理分泌, 从而能更好地控制BG波动, 且很少发生低BG反应; (3)餐前服药, 刺激INS 快速释放, 而两餐之 的用药原则提间不刺激INS 分泌, 对保护胰岛β细胞有重要意义[16]; (4)“进餐服药, 不进餐不服药”供了给药更大的灵活性。可见, 本类药物可迅速安全地降低T2DM 患者BG水平, 对β细胞又有良好保护作用, 从而使其一开始应用就成为T2DM 的一线治疗用药。可用于经饮食、运动及其它药物控制不佳的T2DM , 在SU 类失效时改用该类亦能取得较好疗效, 且对肥胖与非肥胖的T2DM 同样有效。但Hatorp [17]认为此类药物口服吸收快, 起效快, 服后92 %经肝胆排泄, 体内无蓄积, 更适用于老年和DM 性肾病患者, 肝、肾功能不全者对其耐受性良好, 极少发生低BG反应。而Hanefeld 和Fisher[18]则认为应根据T2DM 不同的病理生理学基础进行治疗, 孤立性空腹高血糖用SU 类和二甲双胍治疗效果较好, 孤立性餐后高血糖用Glinides 类较好, 空腹和餐后BG均高则可考虑Glinides 类与二甲双胍联用。此种认识主要是基于Glinides 类增强β细胞的初相INS 分泌效果显著, 在控制餐后高BG 方面明显优于SU类和二甲双胍之观点。临床应用时, 可单用, 也可和其它药物联用, 以便获得最佳治疗效果。Glinides 类与二甲双胍联用是最常采取的用法。此外,尚可和噻唑烷二酮类(TZDs) 、INS 等联用。Dornhorst [19]认为此类药物与二甲双胍或TZDs 联用, 能使β细胞的寿命得以延长, 对存在INS 第一时相分泌障碍和胰岛素抵抗(IR) 的T2DM 很有效。而其和INS 联用, 可用于T2DM 以INS 治疗餐后BG仍控制不理想者。由于本类作用机理与SU 类相仿,所以两类之间不可联用。 此外，处于临床研究阶段该类药物较多，其中KAD-1229(mitiglinide calcium hydrate)是日本Kisses公司研制，已处于?期临床研究阶段，预计不久将上市。Mitiglinide(9)与胰腺β-细胞作用，同时以较低亲和力结合于Kir6.2和高亲和力结合于SUR1，而且与胰腺β-细胞K，-ATPase结合较心脏和血管平滑肌K，-ATPase强1 000倍[20]。Mitiglinide作用于胰岛素分泌的早期时相，分泌迅速，持续作用时间短，因而减少低血糖的危险[21]。Mitiglinide快速、接近生理模式条件下促进胰岛素分泌，适合于控制膳食后血糖[22-23]。Synthelabo公司研制的化合物10，小鼠口服ED50,为0.1-10mg.kg-1，对照药KAD-1229的ED50为1.5-50mg.kg-1。大鼠实验也显示降血糖活性，同时在角叉菜胶聚糖诱发大鼠爪水肿实验中具有抗炎作用，正在进行临床前研究[24]。该公司化合物11也在研究中[25]。其同类化合物还有Merck GmbH公司的化合物12和13[26]。以及Shaman Pharm公司研制的化合物14，化合物结构见图3。 图3 格列奈(Glinides)类临床研究化合物结构式 3 其他类 日本Tobacco公司研制的J'TT-608 (15)处于?期临床研究。J'TT-608作用于K+ -ATPase，有不同于磺酰脲受体独特的结合位点，作用时细胞膜去极化、开放电阂依赖的钙通道，促进胰岛素分泌[27]。另有文献报道J'TT-608是通过激发PKA(protein kinase A，蛋白激酶A)介导的钙内流信号方式促进胰腺细胞对葡萄糖的调控应答[28]。J'TT-608还可以抑制磷酸二酯酶(PDE)，促进胰岛素分泌[29]。 J'TT-608在高血糖浓度时促进胰岛素分泌，血糖浓度低时无作用，大大降低了低血糖的危险。S22068(16)是咪唑类化合物，糖尿病大鼠实验数据显示可显著增加胰岛素分泌，但其作用位点显然不同于以上几类化合物。呱类化合物BTS67582(17)，它具有促胰岛素分泌降血糖作用，处于?期临床研究阶段，其作用位点和S22068类似。主要激活K+通道，而不与SUR结合。S22068和BTS-67582作用位点和作用机制完全不同于以上几类药物，是否存在咪唑结合位点13尚待进一步证实。另外，Mitiglinide与噻唑烷酮杂合分子18具有促胰岛素分泌增敏双重作用[30]。结构式见图4。 图4 其他类在研化合物结构式 综上所述，近年来，不同结构类型口服抗糖尿病药物种类增加了近4倍，它们对降低血糖浓度具有同等的有效性，而每种结构类型药物都存在独特的作用机制和药理特征。这对于控制2型糖尿病患者血糖水平在正常范围内，减少并发症、降低死亡率，且针对不同患者不同病情和发病不同阶段，提供多种可供选择的治疗有重要作用。目前临床多采用联合用药治疗2型糖尿病，增加了患者生理和经济负担，未来有望研制促胰岛素分泌和增加胰岛素敏感性的双重作用药物，既可有效地控制血糖浓度，同时降低胰岛素抵抗，这对于改善糖尿病并发症和提高患者的生活质量有重要意义。 本课重点: 促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物在临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。