奥美拉唑生产工艺规程.doc

奥美拉唑生产工艺规程.doc ×××药业有限公司现行文件 奥美拉唑的生产工艺规程 文件编号:SOP-MF-301-00 起草人:技术员 起草日期: 年 月 日 审阅人:车间主任 审阅日期: 年 月 日 审核人:质保经理 审核日期: 年 月 日 批准人:总经理 审批日期: 年 月 日 执行日期: 年 月 日 分发部门:质量保证部2份 生产技术部2份 设备部1份 目录 1、 产品概述 2、 原辅料、包装材料质量及规格 3、 化学反应过程 4、 生产流程图 5、 工艺过程 6、 中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、 技术安全与防火 8、 综合利用与三废治理 9、 操作工时与生产周期 10、 劳动组织与岗位定员 11、 设备一览表及主要设备生产能力 12、 原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、 物料平衡 附录 附页 奥美拉唑的生产工艺规程 一:产品概述 (一)产品名称 1、 中文名称:奥美拉唑 ，别名洛赛克 2、 英文名称:Omeprazole、Losec 3、 化学名称:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲 基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、 分子式:C17H19N3O3S 5、 分子式量:345.42 6、 化学结构: 7、理化性质:本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156?。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶;在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。 (二)临床用途 ?消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 ?应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤; ?亦常用于预防重症疾病(如 脑出血 、严重创伤等)胃手术后预防再出血等; ?全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 (三)药理作用 本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。 (四)包装规格要求及储藏 包装规格:胶囊剂:每个胶囊20,,。 注射液:每支40,,。 储 藏:密闭，在凉暗，干燥处保存。 二、原辅料、包装材料质量标准及规格 物料名称 编号 规格 标准质量指标 特殊要求 包装 编号 规格 项目 指标 2，3,5-B-01 ?99.5% 桶装 三甲基吡 啶 无水硫酸B-02 7487-性状 外观白色粉末 镁 88-9 含量:98% 熔点(?): 1124(分解); 相对密度(水 =1):2.66; 溶于水、乙 醇、甘油 折光率:1.56 比重:2.66 三、化学反应过程 主反应、副反应、辅助反应 ? 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 ? 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成 ? 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 ? 磺酸(4-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯的合成 ? 5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲基硫-1H-苯并咪唑 的合成 ? 奥美拉唑的合成 四、生产流程图 (一)工艺流程图简图 物料 过程 流向 (二)工艺流程图 2,3,5-三甲基吡啶 磷钨酸 二氯甲烷 加热搅拌 30,H2O2 萃取 保温90? 水合肼 减压蒸馏 H2O2 搅拌加热 浓硫酸 冷却 萃取 乙酸乙酯 干燥浓缩 加热搅拌 干燥 无水硫酸镁 甲醇钠 减压蒸馏 冷却 抽滤 二氯甲烷 萃取 冷冻 乙腈 无水硫酸镁 干燥 干燥 氯仿 无水硫酸铜 搅拌加热 氯仿 甲磺酸酐 洗涤 水 浓缩 异丙醇 碳酸钠 2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑 异丙醇 冷冻 保温、搅拌 水 抽滤 冷冻抽滤 回流 冷却 甲醇钠 丙酮 二氯甲苯 五、工艺规程 (一)质量比: ?2,3,5-三甲基吡啶:磷钨酸:30%过氧化氢:水合肼:过氧化氢 =109:9:115:少量:过量 ?2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.23 ?2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:28%工业甲醇钠:无水甲醇:二氯甲烷=49.2:0.26:0.71:0.87 ?4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇 =43:2.13:67:0.54 ?甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.052 ?5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-亚甲基】—1H—苯并咪唑:二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18 (二)工艺操作过程 (1)、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(2) 将2,3,5-三甲基吡啶(87.2g，0.72mol)，磷钨酸(7.2g,3.15mol)加到250mol三口烧瓶中，搅拌加热至90?，缓慢滴加30,H2O2(92.2g，0.81mol)，约2h滴加完毕，继续保温反应16h，反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物(2)收入97.8, (2)、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 将化合物(2)(54.8g，0.4mol)加到500ml三口烧瓶中，缓慢倒入 ?，滴加70ml浓硫酸与82.6ml65%浓硝酸的混合48ml浓硫酸，搅拌加热至90 液，1.5h滴加完毕，保温反应5h反应完毕，冷却至0?，分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得68.5g淡黄色固体(30)，收率94.1%，mp:69~71? (3)、2-甲氧基-2，，,,5-三甲基吡啶-N-氧化物(4) 将化合物(3)(49.2g，0.27mol)和105ml 28,的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5,碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得13g黄色油状物(1)，无需精制可直接用于下一步反应。 (4)、甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5) 将上一步放映粗品(4)(43g,0.26mol),400ml氯仿和甲磺酸酐67g(0.39mol)混合，搅拌加热至回流，反应5h，回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，在加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯(5)，HPLC(99.1,)，两部收率为71.8,，mp:111~112? (5)、5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-亚甲基】—1H—苯并咪唑(6) 化合物(5)(29.4g，0.12mol)，2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑(21.6g，0.12mol)与300mL工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应1h，反应完毕回收溶液，家务20ml丙酮，冷冻抽滤，得30.8g白色固体(6)，收率78,，mp:118~119?。 (6)、奥美拉唑(1) 化合物(6)(16.5g,0.05mol)与165mL二氧甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至-20?保温反应2h，随后加入碳酸钠(10.6g，0.1mol)和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。 (三)重点工艺控制点 岗位 控制点 控制项目 频数 标准 配料 称重 品种，规格，数量 1次/批 SOP 投料 品种，数量 1次/批 SOP 搅拌加热 时间，温度，速度 随时/批 SOP 保温 时间，温度 1次/批 SOP 减压蒸馏 压强，温度 1次/批 SOP 萃取 品种，速度 1次/批 SOP 反应 干燥 时间，速度 1次/批 SOP 调节pH 数量 每次 SOP 浓缩 时间 每次 SOP 回流 速度，时间 每次 SOP 抽滤 速度，时间 每次 SOP (四)异常情况处理机注意事项 停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。 停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。 六、中间体和半成品质量标准和检验方法 中间产品名称 质量标准 检验方法 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 SOP-QA-301-01 SOP-QC-301-01 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 SOP-QA-302-01 SOP-QC-302-01 4-甲氧基-2，3,5-三甲基吡啶-N-氧SOP-QA-303-01 SOP-QC-303-01 化物 甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡SOP-QA-304-01 SOP-QC-304-01 啶基)-甲酯 5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5二甲SOP-QA-305-01 SOP-QC-305-01 基-2-吡啶基)-亚甲基】—1H—苯并 咪唑 七、技术安全与防火(包括劳动保护、环境卫生) (一)危化品的防护救治 名称 理化性质 危害性 防护措施 急救与治疗 磷钨酸 黄色结晶或白腐蚀眼睛、皮高于NIOSH 皮肤接触:脱 色粉末，无臭肤和呼吸道、REL浓度或尚去并隔离被污 水溶液为强氧使人引起迟发未建立REL，染的衣服和 化剂，游离酸几小时的肺水任何可检测浓鞋。对少量皮 为强酸。与碱肿 度下:自携式肤接触，避免 金属、大多数正压全面罩呼将物质播散面 常见金属、金吸器、供气式积扩大。在医 属氧化物、强正压全面罩呼生指导下擦去 还原剂、碳酸吸器辅之以辅皮肤已凝固的 盐和氰化物接助自携式正压熔融物。注意 触，性质不稳呼吸器。 逃患者保暖并且 定。与硫酸、生:装有机蒸保持安静。 氨、脂肪胺、气滤毒盒的空 眼睛接触:如链烷醇胺、芳气净化式全面 果皮肤或眼睛香胺、氨基化罩呼吸器(防 接触该物质， 合物、有机酸毒面具)、自应立即用清水酐、异氰酸携式逃生呼吸冲洗至少酯、烯基氧化器。 20min 物、环氧氯丙吸入:移患者烷不能配伍。 至空气新鲜 处，就医。如 果患者呼吸停 止，给予人工 呼吸。如果患 者食入或吸入 陔物质不要用 口对口进行人 工呼吸;可用 甲。向阀小型 呼吸器或其他 适当的医疗呼 吸器。如果呼 吸困难，给予 吸氧。 食入:吸入、 食入或皮肤接 触该物质可引 起迟发反 应，、确保医 务人员了解该 物质相关的个 体防护知识， 注意自身防 护。 双氧水 无色透明液吸入本品蒸气呼吸系统防皮肤接触:脱体，有微弱的或雾对呼吸道护:高浓度环去污染的衣特殊气味。 有强烈刺激境中，应该佩着，用大量流 性。眼直接接戴防毒面具。动清水冲洗。 熔点:-2(无触液体可致不紧急事态抢救 水) 眼睛接触:立可逆损伤甚至或逃生时，建 即提起眼睑，失明。口服中议佩戴自给式沸点:158(无用大量流动清毒出现腹痛、呼吸器。 水) 水或生理盐水胸口痛、呼吸 眼睛防护:戴彻底冲洗至少相对密度(水困难、呕吐、 化学安全防护15分钟。就=1):1.46 一时性运动和 眼镜 医。 感觉障碍、体爆炸性强氧化温升高等。个防护服:穿相吸入:迅速脱剂。过氧化氢 与可燃物反应别病例出现视应防护服 离现场至空气放出大量热量力障碍、癫痫新鲜处。保持 手防护:戴防和氧气而引起样痉挛、轻呼吸道通畅。护手套 着火爆炸。它瘫。长期接触如呼吸困难，与许多有机物本品可致接触给输氧。如呼其他:工作现 如糖、淀粉、性皮炎。 吸停止，立即场严禁吸烟。 醇类、石油产进行人工呼工作后，淋雨 品等形成爆炸吸。就医。 更衣。注意个 性混合物，在人清洁卫生。 食入:饮足量撞击、受热或温水，催吐。电火花作用下就医。 能发生爆炸。 过氧化氢与许 多无机化合物 或杂质接触后 会迅速分解而 导致爆炸，放 出大量的热 量、氧和水蒸 气。浓度超过 74,的过氧化 氢，在具有适 当的点火源或 温度的密闭容 器中，能产生 气相爆炸。 甲醇钠 白色无定形易本品蒸气、雾呼吸系统皮肤接触:脱流动粉末，无或粉尘对呼吸防护:可能接去污染的衣臭。甲醇钠溶道有强烈刺激 触其粉尘时，着，用流动清于甲醇、乙和腐蚀性。吸 醇。甲醇钠主入后，可引起应该佩带防毒水冲洗15分要用于医药工昏睡、中枢抑口罩。必要时钟。若有灼业，有机合成制和麻醉。对 佩带防毒面伤，就医治中用作缩合眼有强烈刺激 剂、化学试和腐蚀性，可具。眼睛防疗。 眼睛接剂、食用油脂致失明。皮肤护:戴化学安触:立即提起处理的催化剂接触可致灼全防护眼镜。 眼睑，用流动等。 伤。口服腐蚀 防护服:穿工清水或生理盐甲醇钠有危险消化道，引起 特性:遇水、腹痛、恶心，作服(防腐材水冲洗至少潮湿空气、酸呕吐，大量口料制作)。 15分钟。就类、氧化剂、服可致失明和 医。 高热及明火能死亡。慢性影手防护:戴橡响有中枢神经 引起燃烧。 系统抑制作皮手套。 吸入:脱离现 用。 场至空气新鲜 其它:工作 处。呼吸困难后，淋浴更 时给输氧。呼 衣。单独存放 吸停止时，立 被毒物污染的 即进行人工呼 衣服，洗后再 吸。就医。 用。保持良好 的卫生习惯。 食入:误服者 立即漱口，给 饮牛奶或蛋 清。就医。 灭火方法: 泡沫、砂土、 二氧化碳。禁 止用水 乙腈 无色透明液乙腈急性中严加密皮肤接触:体，有类似醚毒发病较氢闭，提供充脱去污染的的异香(相对氰酸慢，可 分的局部排衣着，用肥密度:0.786.熔有数小时潜 点:-45.7?C.伏期。主要风和全面通皂水和清水沸点:症状为衰风。操作尽彻底冲洗皮81.6?C.折射弱、无力、 可能机械肤。 率:1.3441.闪面色灰白、 点:,?C，恶心、呕化、自动 眼睛接触:20? 吐、腹痛、化。操作人 提起眼睑，C时黏度腹泻、胸员必须经过0.35mPa.s.临闷、胸痛;用流动清水 专门，界温严重者呼吸或生理盐水度:274.7?C.及循环系统严格遵守操 冲洗。就临界压紊乱，呼吸作规程。建力:4.8332MPa.浅、慢而不医。 议操作人员有毒，易燃，规则，血压 燃烧是有光亮下降，脉搏 吸入:迅佩戴过滤式 火焰(可与细而慢，体防毒面具速脱离现场水，甲醇，醋温下降，阵 (全面罩)、至空气新鲜酸甲脂， 发性抽搐， 丙酮，乙醚，昏迷。可有自给式呼吸处。保持呼氯仿，四氯化尿频、蛋白器或通风式吸道通畅。碳和氯乙烯混尿等。 呼吸器，穿如呼吸困溶(与水形成 恒沸混合物( 胶布防毒难，给输用途。主要用衣，戴橡胶氧。如呼吸于溶剂(大量 耐油手套。停止，立即用于C4馏分中 组分中的分远离火种、进行人工呼离:从植物油热源，工作吸。就医。 和鱼肝油中分场所严禁吸离提纯脂肪食入:饮足 烟。使用防酸;也是合成量温水，催橡胶、树脂、爆型的通风吐。用纤维、 系统和设涂料以及制药1:5000高锰 备。远离易工业中良好溶酸钾或5%硫剂(此外，还燃、可燃 代硫酸钠溶可以用于合成物。防止蒸乙胺、乙酸液洗胃。就 气泄漏到工等，并在织物医。 作场所空气染料、和照明 工业和香料工中。避免与 业中 氧化剂、还 原剂、酸 类、碱类接 触。搬运时 要轻装轻 卸，防止包 装及容器损 坏。配备相 应品种和数 量的消防器 材及泄漏应 急处理设 备。倒空的 容器可能残 [留有害物。 (二)劳动保护 1、根据工种的需要，供给产尘岗位人员工作衣、帽子、鞋子、手套、口罩等劳动保护品，并适当配备防尘设施 2、机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1米 3、操作间温湿度适合，通风设备良好 4、洁净室内一般照明的照度不低于300lax 5、保证洁净室内没人每小时新鲜空气量不少于40m? (三)技术安全 1、车间一般生产区及洁净区有应急灯及紧急出口 2、生产区的人行道和车道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明措施 3、劳动厕所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材 4、生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行 5、为防止和小陈生产过程中的伤亡事故，不想采取相应安全措施，进行安全培训 (四)安全防火防毒 1.有毒有害物的防范措施 对可能产生泄漏的设备，管道在满足工艺条件的情况下，尽量敞开布置。为防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物积累，厂房内可靠的通风系统。 2.火灾、爆炸防范措施 装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。有火灾爆炸危险场所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。另外在甲醇压缩厂房、精馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。 八、综合利用与三废治理 名称 日产出量 主要成分 回收处理方法 二氯甲烷 二氯甲烷 蒸馏 甲醇钠 甲醇钠 蒸馏 氯仿 氯仿 循环生产利用 含甲醇的废水 甲醇 经提纯后可回用 九、操作工时与生产周期 工序 工段 操作工时(h) 生产周期(h) 加料 第一步 0.5 搅拌加热 0.5 21 滴加 2 保温反应 16 减压蒸馏 1 萃取 0.5 浓缩干燥 0.5 搅拌加热 第二步 1 滴加 1.5 10 保温反应 5 52.5 冷却 0.5 分层 0.5 萃取 0.5 浓缩干燥 1 搅拌加热 第三步 3 5.5 减压蒸馏 1 调节pH 0.5 干燥萃取 1 搅拌加热 第四步 5 浓缩至干 1 7 冷冻抽滤 1 搅拌加热 第五步 2 4 回流 1 冷冻抽滤 1 混合搅拌 第六步 0.5 5 冷却保温 2 搅拌 0.5 浓缩干燥 1 冷冻抽滤 1 十、劳动组织与岗位定员 岗位 人员数量 工作制度 车间主任 1 白班 技术员 1 白班 统计员 1 白班 班长 3 三班倒 操作人员 6 三班倒 领料 1 白班 十一、设备一览表及主要设备生产能力 序设备数 号 设备名称 编码 型号 技术规格 量 材质 生产厂家 四川东华包装1 轻质皮带输送机 0101 YQ12/17 0-10米/分 1 不锈钢 食品机械公司 江苏常熟中药2 输送机 0104 SS-3 1 钢 机械厂 太仓市除尘设3 单击除尘器 0108 PL-600 5 不锈钢 备总厂 永川通用机械4 多能提取罐 0201 直筒式 3m3 3 不锈钢 设备厂 四川江北机械5 三足式离心机 0202 SS-800-N 2 不锈钢 厂 永川通用机械6 提取液贮罐 0203 立式 6m3 2 不锈钢 设备厂 浙江瓯海制药7 三效节能浓缩器 0205 SJN-2000 2000kg/h 1 不锈钢 机械厂 永川通用机械8 浸膏计量罐 0211 立式 1m3 1 不锈钢 设备厂 高速离心喷雾干锡山市喷雾造9 燥机 0206 GLZ-150 150kg/h 1 不锈钢 片干燥设备厂 上海远东制药10 不锈钢粉碎机 0225 30B-IV 1 不锈钢 总厂 上海思安微波 微波干燥灭菌设应用技术研究11 备 0229 WHGM2D-5 1 聚丙烯 所 温州制药设备12 多向运动混合机 1402 HD-600 400L 1 不锈钢 厂 江阴瑰宝制药13 漩涡式振荡筛 0303 ZS-650 60-500kg/h 1 不锈钢 机械厂 上海天和制药14 摇摆式颗粒机 1411 YK-160 1 不锈钢 机械厂 江苏泰兴制药15 槽形混合机 1403 1 不锈钢 机械厂 重庆广厦干燥16 沸腾干燥机 1404 FG-120C 1 不锈钢 设备工程公司 日生产能力=(投料量×收率×每批操作时间)/24 年生产能力=(投料量×收率×每批操作时间)/365 十二、原材料、能源消耗定额和技术经济指标 原材料 理论定额 核定定额 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧54.8g,0.4mol 54.8g,0.4mol 化物 2,3,5-三甲基-4-硝基吡49.2g,0.27mol 49.2g,0.27mol 啶-N-氧化物 4-甲氧基-2,3,5-三甲基43g,0.26mol 43g,0.26mol 吡啶-N-氧化物 甲磺酸(4-甲氧基-3,5 二甲基-2-吡啶基)-甲29.4g,0.12mol 29.4g,0.12mol 酯 5-甲氧基-2-【(4-甲氧 基-3,5二甲基-2-吡啶16.5g,0.05mol 16.5g,0.05mol 基)-亚甲基】—1H—苯 并咪唑 十三、物料平衡 日生产能力=日生产批次×批产量 年生产能力=日生产能力×年生产天数 投入物料数量 产出物料实际得理论的量 计算公式 平衡限度 名称 名称 量 丙酮 适量 无水硫酸适量 镁 乙晴 30ml 2,3,5-三 54.8g 甲基吡啶 -N-氧化 物 2,3,5-三 甲基-4- 硝基吡啶49.2g -N-氧化 物 4-甲氧基 -2,3,5- 三甲基吡43g 啶-N-氧 化物 甲磺酸 (4-甲氧 基-3,5二29.4g 甲基-2- 吡啶基) -甲酯 5-甲氧基 -2-【(4- 甲氧基- 3,5二甲 基-2-吡16.5g 啶基)- 亚甲基】 —1H—苯 并咪唑 附录 转化率:Xa=已转化的反应物的量/某一反应的进料量×100, 收率:Y=产品实际得到的量/某一反应物进料量计算的理论产量×100, 附页 修改日期: 年 月 日 修改文号: 修改: