尼群地平缓释片和复方尼群地平缓释片的研制

尼群地平缓释片和复方尼群地平缓释片的研制 尼群地平缓释片和复方尼群地平缓释片的研制,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,—,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,—,,,,,,,, ,,,,,,, 研究生: 至里 巳 寸 一级学科: (蓥堂 论文课题起止时间: 至,～～生～,旦二, ,～至生～至旦 论文完成时间: , ,～兰生三月 中国医科大学(辽宁) , ,, ,年,月 帽医科大学研究生学位论文独创性声明刚渊 本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名: 互耻 中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书 本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即:研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。 一 论文作者签名: 指导教师签名: 目 录一、摘要 中文论著摘 要……………………………………………………………………?, 英文论著摘要……………………………………………………………………?,二、英文缩略语………………………………………………………………………?,三、论文 前言…………………………………………………………………………………………………………?,, 日, 舌…………………………………………………………………………………………………………„ 材料与方 法………………………………………………………………………,, 实验结果…………………………………………………………………………,, 讨,念………………………………………………………………………………………………………”,, 结 论………………………………………………………………………………………………………一,,四、本研究创新性的自我评 价………………………………………………………,,五、参考文献…………………………………………………………………………,,六、附录 综述………………………………………………………………………………,, 在学期间科研成绩………………………………………………………………, , 致谢………………………………………………………………………………………………………??,, 个人简 介…………………………………………………………………………,, ?中文论著摘要? 尼群地平缓释片和复方尼群地平缓释片的研制 目的 尼群地平为钙通道阻滞剂，对老年人轻、中度高血压效果较好，可降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护 作用。该药水溶性差，存在明显的首过效应，生物利用度低，本实验将尼群地平制成缓释片及复方缓释片，可以达到延长药物作用时间，减少给药次数，提高生物利用度的目的。 方法 采用,下交法优化尼群地平缓释片及复方尼群地平缓释片的处方。采用紫外检测法建立了尼群地平缓释片的释放度测定方法:,(,,,,,水溶液为释放介质，桨法，转速,,,，检测波长为,,,,,;采用高效液相色谱法建立了尼群地平缓释片的有关物质检查和含量测定方法:,,,,, ,,,柱(,(,×,,,,,，,肛,)，乙腈(四氢呋哺(水(,,:,,:,,)为流动相，流速,(,,,?,,,,，检测波长为,,,,,。采用紫外检测法建立复方尼群地平缓释片中的尼群地平释放度测定方法:释放条件及枪测条件同尼群地平缓释片;采用高效液相色谱法建立复方尼群地平缓释片中马来酸依那普利溶出度测定方法:检测条件同含量测定;采用高效液相色谱法建立了复方尼群地平缓释片的有关物质检查和含量测定方法:,,,,,,,, ,,,柱 (,(,,,,,,,,,，,岬)，甲醇一磷酸盐缓冲液(,(,,,,,?,。磷酸二氢钟溶液，用磷酸调,,值为,(,)(,,:,,)为流动相，流速,(,,,?,,,,，柱温,,。,，检测波长为,,,,,。 结果 确定了尼群地平缓释片及复方尼群地平缓释片的处方，处方合理，能有效的控制药物的释放速度。尼群地平缓释片的释放度测定结果表明尼群地平在,(,,,,,(,,嵋?,,„,的浓度范围内呈良好线性关系(,,,,(,,,,)，平均回收率为,,,(,,,;含量测定结果表明尼群地平在,,(,,”,?,,,(,,“,?,,。浓度范围内线性关系良好(,,,,(,,,,)，平均回收率为,,(,,,。复方尼群地平缓释片的释放度测定结果表明马来酸依那普利在,(,,,,,,(,,,,,?,,,浓度范围内线性关系良好 (,,,,(,,,,)，平均回收率为,,,(,,,;尼群地平在,(,,,,,,,,(,,,,,?,,,,浓度范围内线性关系良好(,,,,(,,,,)，平均回收率为,,(,,,;含量测定结果表明马来酸依那普利在,,(,,,,，,,,(,,,,?,,,浓度范围内线性关系良好(,,,,(,,,,)，平均回收率为,,,(,,,;尼群地平在,,(,,,,,,(,,,,?,,。浓度范围内线性关系良好(,,,,(,,,,)，平均回收率为,,(,,,。 结论 本研究将尼群地平分别制成尼群地平缓释片及复方尼群地平缓释片，处方合理，方便患者服用;质量控制方法简便，准确，专属性，精密度和准确性均良好。 关键词 尼群地平复方缓释片处方筛选制备工艺质量控制 , 英文论著摘要 ,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ,;,,,, ,,, ;,,;,,,(;,,,,,, ,,, , ,,,,;, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(,,(,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,(，, ;,, ,,,,;, ,,, ,,,,,, ,,,,,;,,,,,, ,,,,,, ;,,,,,,,,,, ,,, ,,, , ,,,,,;,,,, ,,,,;, ,, ,,;,,,,; ,,,;,,,,,,? 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, ?论文? 尼群地平缓释片和复方尼群地平缓释片的研制 刖『 舀 近年来，随着人民生活水平的不断提高，老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根治高血压，此病一旦患上将伴随终身并引起很多其他的相关疾 病。根据世界卫生组织 (,,,)对全球各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由,,,,年的,,(,,上升至,,,,年的,,(,,，高血压,下严重危害人类健康。 据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压或血压偏高人群已有,(,,亿人， 约占世界成年人口的,,(,,。随着钙拮抗剂(,,,)、血管紧张素转换酶抑制剂(,,,，)、非肽类的血管紧张素，，受体拮抗齐,(,,,)等新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有,,,,万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或腑血管栓塞症，因此，如何预防和治疗高血压倍受人们的关注。一、抗高血压药物概况 常用的抗高血压药物有以下几大类:钙拮抗剂(,,,)、血管紧张素转换酶抑制剂(,,,，)、血管紧张素，，受体拮抗剂(,,,)、利尿药和,受体阻滞剂五类，此外，, ,受体阻滞剂或其他种类降压药有时亦可应用于某些高血压人群【?。其中,,,是在细胞膜生物通道水平上选择性的阻滞;,,，经钙离子通道进入细胞内，从而减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。此类药物可与其他,类药物联合应用，尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、伴稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及周围血管病患者【,,。,,,，类药物的降压机制为:(,)抑制血管紧张素转换酶(,,,)，使血管紧张素，，(,,,，，)的 ,生成和缓激肽酶的降解减少，扩张血管，减轻循环阻力使血压下降;(,)促进前列腺素合成和释放，扩张血管;(,)减少,,,，，介导的神经未梢去甲肾上腺素的释放;(,)增强胰岛素敏感性，从而改善高血压病人的胰岛素抵抗。,,,，降压作用明确，对糖脂代谢无不良影响。限盐或加用利尿剂可增加,,,，的降压作用。尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、心房颤动预防、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。二、尼群地平缓释片及复方尼群地平缓释片的特点 (一)尼群地平作用特点 尼群地平(,,,,,,,,,,,,)为第二代二氢毗啶类钙通道阻滞剂，于,,,,年,月于联邦德国首次上市，与钙离子通道上的功能受体结合后发挥降压作用。其降压作用主要由于小动脉扩张，外周阻力下降，而心输出量变化不大或因心率增快而心输出量有轻度增加。临床上用于治疗中度原发性高血压、重度高血压、慢性充血性(心力衰竭和肾性高血压等，是一种有效的抗高血压药物【,,,】。正在进行的我国高血压综合防治研究阶段报告提示以,,,为基础的联合治疗方案是我国高血压患者的优化降压方案之一【,?,。尤其中国老年收缩期高血压临床试验和欧洲老年收缩期高血压临床试验两项研究得出相似的研究结果，服用尼群地平,,,年后，对心血管系统具有保护效应，脑卒中的发生率较对照组降低,,,，同时心血管事件、癌症、出血等不良反应没有明显增加【,】。该药对不同部位血管的扩张作用有一定选择性，作用强度的递减顺序为冠状动脉、股动脉、肾动脉、肺内动脉，对静脉的扩张作用较弱，对肠系膜、皮肽和脑血管影响较小。 目前，尼群地平的剂型有片剂、胶囊剂等口服制剂【,】，但需要长期持续服药，用药频繁，存在明显的首过效应，血药浓度波动较大，产生副作用，表现为头昏、头痛、面部潮红、心悸等，总发生率为,,,。并且我国国内的尼群地平片剂与国外同类产品相比较，其生物利用度仅为,,(,,【,们。因此，有必要将其制成缓释制剂，使其在体内缓慢释放，血药浓度平稳，维持有效血药浓度时间，从 而减少给药次数，提高患者的顺应性，降低毒副作用，提高生物利用度。 (二)复方尼群地平缓释片作用特点 马来酸依那普利(,,,,,,,,, ,,,,,,,)是第二代血管紧张素转换酶抑制剂， ,为一种长效的非巯基血管紧张素转换酶抑制剂(,,,，)，主要作用于肾素(血管紧张素(醛固酮系统(,,,,)，使血管紧张素，(,,, ，)不能转化为,,,，，，血浆。肾素活性上升，醛固酮分泌减少，血管阻力降低，同时干扰缓激肽的降解，对轻中度高血压效果较好，对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用〔,,,,。血压下降呈平稳、持续状态，可有效控制,,小时血压。 国内合用马来酸依那普利和尼群地平的临床报道较多，张正辉【,,】将,,,例轻中度高血压患者随机分为对照组(尼群地平)和治疗组(尼群地平，马来酸依那普利)，疗程,,周，对照组和治疗组总有效率分别为,,(,,和,,,(,,,(,,)，研究结果表明，联合用药与单独用药相比较，不良反应无明显增加，能更有效的控制血压，具有良好的安全性。李勤〔,,】将,,岁以上单纯收缩期高血压患者,,,例随机分为三组，分别给予尼群地平、马来酸依那普利、尼群地平，马来酸依那普利，比较三组的疗效。结果显示，尼群地平组有效率,,,，马来酸依那普利组有效率,,(,,,，尼群地平联合马来酸依那普利组有效率,,(,,,，联合用药组疗效明显高于单一用药组(,,,(,,)。国外也有类似的报道，,,,, ,,,,〕将,,例高血压患者随机分为组,(马来酸依那普利组)和组,(马来酸依那普利，尼群地平组)，治疗,周，研究结果表明，联合用药与单独用药相比，对提高生活质量无明显差异，对降低单纯收缩期高血压有显著差异(,,,(,,)。 马来酸依那普利和尼群地平为彳,，—,降压机制的两种药物，降压作用是相加的。由此可见，复方尼群地平缓释片的组方合理，可以提高疗效，降低不良反应，提高患者依从性。 联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法【,,】，为了达到目标血压水平，许多高血压患者需要应用大于等于两种的降压药物。三、固定剂量联合治疗的优势 目前，联合用药治疗高血压的方案有两类，第一类是“阶梯疗法”。由《美国预防、检测、评估和治疗高血压全国联合委员会》于,,,,年率先提出。即首先根据经验使用一种降压药物，从小剂量不始治疗。如果患者对该药有良好反应，但血压未达到目标值，则应在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量;或者可能更合理的做法是加用,，,量的第二种抗高血压药，而不是加大第一种药物的剂黾，尽可能的减少与剂量相关的副作用【?,,。这种“阶梯疗法”的优点在于能够根据患者对药物治疗情况的反应选择药物和剂量，加快了血压控制达标的时问，但是干篇一律的模式缺乏多样性，个体化较型,,】。 另一类是将不同降压机制的两种或者三种药物以固定的小剂量组合成复方制剂，这种固定组合具有以下优点: (一)提高疗效，增加降压效果。 两种互补的抗高血压药物联合应用时，降压作用是相加的。血压升高是由多种因素作用的结果，在大多数患者中，阻断一个系统就会激活反向调节机制，并且血压持续升高，然而当两种生理机制被干扰时，反向调节机制经常被中和，因而血压控制更易达标。 (二)降低不良反应。 联合治疗中每一组分使用较小剂量便可足够控制血压，减少剂量依赖性不良反应，例如利尿药与小剂量的,,受体阻滞剂联合用药，可使乏力、阳痿、心动过缓的发生率低于高剂量的任一组分【,,,。 (三)提高应答率。 不同作用机制的抗高血压药物在不同种族中的响应率不同，例如,,,，和,,,总体来说黑人治疗效果差，应答 率低，因为黑人血浆肾素活性低于白人患者。使用联合制荆可提高应答率，,,,，或,,,加用利尿剂或,,,会刺激。肾素血管紧张素系统，并增强对黑人患者的降压作用。联合制剂的降压作用在黑人和白人患者中相似【,,】。 (四)提高依从性。 临床上，老年人口需用多种药物治疗年龄相关性疾病及并发症;患者期望得到方便、费用低、低剂量单位负担的治疗【列。因此每日,次给药较每同,次给药的抗高血压制剂更容易被患者接受。每只,次给药的制剂必须保证能提供持续,,小时的血压控制。四、国内外有关品种研发、生产、上市、使用情况 尼群地平已收载于,,,,版中国药典，我国已批准了原料、普通片剂、胶囊、贴剂等剂型生产，但缓释片及复方缓释片至今未见市场有售。其处方组成与制备 ,工艺经困家知识产权局专利数据库检索未见有专利申报与授权，故本品不存在专利保护问题。 国内合用马来酸依那普利和尼群地平的临床报道较多，复方缓释片剂目前国内未见报道，本品的研制成功可向患者提供一个安全、低毒、服用方便的药物。五、立题依据 尼群地平作用温和，平缓，具有显著而持久的扩张血管的作用。本研究将其制成方便、有效的缓释制剂及复方缓释,,,,，可提高患者顺应性，降低不良反应，提高药物的生物利用度。本研究采用正交设计法，对制备工艺进行优化得到最佳制备工艺，并在此基础上制备了缓释片剂及复方缓释片剂，为有效控制制剂的质量，采用高效液相色谱法等方法对制剂进行了含量测定等研究。 仪器与试剂高效液相色谱仪(,,,,型) 安捷伦科技有限公司,,,,, ,,,色谱柱 迪马公司,,,,,,,, ,,,色谱柱 菲罗门科技有限公司,,,,,,,紫外分光光度计 上海仪器有限公司智能溶出试验仪(,,,(,,) 天津市天大天发科技有限公司单冲压片机(,,,(,,) 上海冠联制药装备有限公司电子分析天平 奥豪斯国际贸易(上海)有限公司超声清沈器(,,,,(,,,) 宁波新芝生物科技有限公司片剂四用测定仪(,,,(,型) 上海黄海药检仪器有限公司小型包衣机(,,,,,,,型) 上海黄海药检仪器有限公司循环水式多用真空泵(,,,(,,,) 郑州长城科工贸易电热恒温鼓风干燥箱(,,,(,,,,) 上海精宏实验没备有限公司真空干燥箱(,,,(,,,,) 上海精宏实验设备有限公司,,计 梅特勒(托利多仪器有限公司尼群地平杂质，对照(, ,,,,,(,,,,,,) 中国药品生物制品检定所马来酸依那普利对照品 中国药品生物制品检定所 (, ,,,,,—,,,,,】)尼群地平对照品(,,,,,,(,,,,, ,) 中国药品生物制品检定所 ,,复方尼群地平缓释片(规格,,,,，批 自制号:,,,,,,，,,,,,,，,,,,,,)尼群地平缓释片(规格,,,,;批号: 自制,,,,,,，,,,,,,，,,,,,,)马来酸依那普利(批号:,,,,,,) 亚宝集团有限公司尼群地平(批号:,,,,,,) 西安利君制药有限责任公司羟丙基纤维素系列 上海卡乐康有限公司聚乙烯吡咯烷酮 天津光复精细化工研究所十二烷基硫酸钠 天.