别嘌呤醇合成方法的改进

别嘌呤醇合成方法的改进 别嘌呤醇合成方法的改进 第29卷第1O期未本美等:别嘌呤醇合成方法的改进635 别嘌呤醇合成方法的改进 化学试剂,2007,29(10),635,636 未本美,张智勇 (武汉工业学院化学与环境系,湖北武汉430023) 摘要:以氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为起始原料,合成了标题化合物.经改进的方 反应产 法与文献相比,产物处理简单, 率高,总收率达53.7%,含量?99.5%. 关键词:别嘌呤醇;乙氧亚甲基氰乙酸乙酯;合成 中图分类号:0626.4l文献标识码:A文章编号:o258.3283(2OO7)10—0635—02 别嘌呤醇在医药领域应用非常广泛,临床上 主要用于治疗痛风病1],同时它还是合成消炎,止 痛药[,抗血管病变药E3],抑制细胞活性剂E4]的 原料. 参照文献[,,我们对其合成工艺做了如下 改进.合成乙氧亚甲基氰乙酸乙酯(1)时,用氯化 锌催化,反应时间由4h缩短为2h,产率提高了 5%左右;化合物1与甲酰胺,水合肼环合生成别 嘌呤醇(2)时,催化剂由硫酸改为氯化氢气体,这 样减少了副产物的产生,与文献相比,产率提高了 8%.合成工艺路线如下. CNCH2COOC2r[c(oc2H5)Acc 2H50c(=一c00c2,O CN l+HCONH2+NH2NH2.H20 H 1实验部分 1.1主要仪器与试剂 X-4型显微熔点测定仪(北京第三光学仪器 厂);IR440型傅里叶红外光谱仪(美国Nicolet公 司);240C型元素分析仪(美国Perkin—Elmer公 司);1050型高压液相色谱仪(美国惠普公司). 氰乙酸乙酯,原甲酸三乙酯,乙酸酐,85%水 合肼,甲酰胺,氯化钠,浓硫酸均为分析纯. 1.2乙氧亚甲基氰乙酸乙酯(1)的合成 向250mL三颈瓶中加入13.56g(0.12too1) 氰乙酸乙酯,35.52g(0.24too1)原甲酸三乙酯, 0.34g氯化锌,24.48g(O.24mo1)乙酸酐,边加热 边蒸馏,随着低沸点馏分的蒸出,温度升至 110?,在110,120?反应1h后,可能由于醋酸 的蒸出,温度升至130?,在130,140?反应至 无馏分蒸出(约1h).稍冷后回收原甲酸三乙酯, 再减压蒸馏收集140,142?(266.6Pa)的馏分, 得到18.75g无色液体化合物1,产率92.5%.IR (KBr),,cm一:2946,2223,1704,1609,1362. 将反应过程中收集的140?以前的馏分倒人分液 漏斗中,用20%K2CO溶液洗涤至无气泡放出, 再用饱和NaCI溶液洗涤(15mL×3),饱和CaC12 溶液洗涤(15mL×3),分出酯层,无水MgSO干 燥,蒸馏收集75,77?馏分,得副产物乙酸乙酯 13.45g. 1.3别嘌呤醇(2)的合成 向100mL三颈瓶中加入8.45g(O.05too1)化 合物1及20mL甲酰胺,稍稍加热使其溶解,然后 通人氯化氢气体(由氯化钠和浓硫酸制备),再滴 加2,90g85%的水合肼和15mL甲酰胺配成的溶 液.滴加完毕,缓慢加热至110?开始回流,在 110,120?反应1h后,温度升至130?,130, 140?反应1h后,温度升至150?,再反应8h. 用TLC跟踪至反应完全,停止通气,冷却.将溶 液倒人200mL冰水中,过滤,用丙酮洗涤3次,得 到浅灰色固体,再用水和丙酮混合溶液重结晶,活 性炭脱色,干燥得白色固体3.94g,产率58.0%, 含量99.8%(液相色谱测定).m.P.349,351? (与文献[5]值一致).IR(KBr),,cm一:3101, 1700,1591,1397,1367,944,708.HNMR(300 MHz,DMSO),:12.51(s,1H);8.67(m,1H);7.64 (m,1H).元素分析,c5H4N40,实测值(计算 值),%:C44.04(44.12);H3.07(2.96);N41.O1 收稿日期:2007—03.08 基金项目:湖北省教育厅科技基金项目(D200618005). 作者简介:未本美(1977一),男,湖北江陵人,硕士,讲师,主 要从事有机合成研究. 636化学试剂2007年10月 (41.16). 2结果与讨论 在合成别嘌呤醇的过程中,第一步缩合反应 用氯化锌催化.它是一种路易斯酸,能够促使氰 乙酸乙酯烯醇化,还能够增加原甲酸三乙酯的亲 电性,从而促进反应的进行,使产率提高. 环合反应是合成目标化合物重要的一步,温 度和催化剂对产率的影响比较大.在实验中发 现,由于该反应体系比较复杂,回流温度不固定, 如果回流温度较低,反应进行得不完全,产率较 低;如果开始回流温度较高,则副反应增加,产品 的纯度降低.因此我们选择先在低温下回流,使 甲酰胺充分利用,再在高温下促使反应完全,取得 了较好的效果.此外,环合反应文献一般用无机 酸催化,但在实验中发现,不同的无机酸对反应结 果影响比较大.因此,我们研究了各种无机酸催 化剂对反应的影响,结果见表1. 表1催化剂对环合反应的影响 Tab.1Effectofcatalystoncychcreaction 从表1可以看出,当用氯化氢气体为催化剂 时,反应的产率最高,而用浓硫酸的产率最低.可 能是浓硫酸为强氧化剂,它使反应物被氧化,所以 产率低;从表中还可以看出,HC1作催化剂,含水 量越多,产率越低,这可能是催化剂中的水使甲酰 胺在高温下水解,不能充分反应,因此影响了反应 的进行,而用氯化氢气体催化时产率最高. 参考文献: [1]薛怀国,仲雷,邵亮,等.别嘌呤醇对黄嘌呤氧化酶的抑 制作用研究[J].物理化学,1996,12(4):310.314. [2]KAZUOA,KIYOSHIK.Preparationofsulfamoylhetemaryl pyrazolecompoundsasanti?-Lnflammatoryandanalgesica-- gents:EP,1104760[P].2001—06—06. [3]PIER0DS.Organicni~ate-basedcompoundsforthetreat— mentofvaseulopathies:WO,20021004OO[P].2002—11-19. [4]HINRICHM.Diglycidyl-substitutedheterocyehecompounds andtheiruseindi-ugswithaeytostatieactivity:EP,719O4 [P].1983—02—16. [5]MINORUH,KATSUHIROM,SHUJII,eta1.Allopttrinol:JP, 51128998【PJ.1976—1I一10. [6]王永孝,陈家玲,徐丽琴.别嘌醇合成工艺改进[J].医 药工业,1983,14(2):44—45. StudyonsynthesisofallopurinolWEIBen-mei,ZHANGZhi- yong(DepartmentofChemicalandEnvironmentalEngineering, WuhanPolytechnicUniversity,Wuhan430023,China),Huaxue ShOi,2007,29(10),635—636 Abstract:Allopttrinolwassynthesizedbyusingethyleyanoaeetate andtrlethylortho—formateasthestartingmaterialsatanoverall yieldof53.7%witlltheproductpurityreaching99.5%.Com— paredwiththeliteraturemethod,thenewmethodwassimpleand couldgivehighyield. Keywords:allopurinol;ethylethoxy—methylene-eyanoaeetate; synthesis (上接第634页) [2]黄国宾,吴克美,黄量,等.(+)一1S,2R,5S-8一奈基薄 荷醇合成[J].高等学校化学,1999,2o(9):1394— 1399. [3]麦尔布合?阿布都热西提,阿不都热合曼?乌斯曼. (+)一1S,2S,5R一8一联苯薄荷醇合成[J].合成化学, 2006,14(3):278—280. [4]DANGELOJ,MADDALUNOJ.Enantioseleetivesynthesisof P.-alnilloestersthroughhigh.-pressure?-inducedadditionof aminesto口,一ethylenieesters[J].J.Am.Chem.Soc., 1986,108:8112—8114. [5]麦尔布合-阿布都热西提.Mechanisticstudyofdiastereos— elective[2+2]photocycloadditionofcyclohexenoneshaving variousehiralmenthylauxiliaries[D].日本奈良先端科学 技术大学院大学(硕士论文),2004. Thesynthesisandcharacterizationof(4-)-1R,2S,5R-8-- naphthyimentholD/igo~rABUDOUREYIMU,Maierbuha ABUDUREXITI(InstituteofLifeandEnvironmentSciences,Xin— jiangNormalUniversty,Urumqi830054,China),HuaxueShiji, 2007,29(10),633—634;636 Abstract:Theehiralauxiliary(一)一1R,2S,5R-/~一naphthylmen— tholwassynthesizedby1.4一additionandreductionusingR一 (+)一pulegoneasthestartingmateria1.Thetotalyieldwag88%. ThestructureofthechiralauxiliaryWflScharacterizedby HNMR."CNMRandMS. Keywords:(+)-1R,2S,5R-8一一naphthylmenthol;R一(+)一 pulegone;ehiralauxihary;synthesisandcharacterization