老年人用药特点及合理用药原则

老年人用药特点及合理用药原则 （初晓艺  林鑫） 第一部分  概述 老年人一般指年龄超过65岁以上的人。随着社会经济的发展和医学的进步，人民生活水平和医疗保健水平的普遍提高，人类的寿命也随之延长，人口老龄化日益明显。我国巳逐步进入老龄化社会，预计到2020年全国60岁以上人口将超过2.4亿，到2050年将达到峰值4.4亿，约占全国总人口的1/4。老年人身体内各器官和组织发生衰老性改变，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程中发生明显的变化，不同于青壮年。老年人的合理用药应当引起特别重视。  一、老年人的生理特点 老年人生理生化功能通常会发生较大改变，主要表现在： (1)身体形态的改变  老年人因毛发髓质和角质退化可发生毛发变细及脱发，黑色素合成障碍可出现毛发及胡须变白，皮肤弹性减退，皮下脂肪量减少，细胞内水分减少，可导致皮肤松弛并出现皱纹，尤其是清除自由基及其过氧化物能力明显降低，脂褐质堆积在基底层细胞中，形成特异性的“老年斑”。晶状体弹力下降，睫状肌调节能力减退，出现老花眼。机体成分中代谢不活跃的部分比重增加，脂肪等结缔组织比例增加，组织及细胞内水分减少，细胞数量减少，出现肌肉、脏器萎缩等。机体代谢和解毒能力下降，免疫功能减退，易患感染性疾病。 （二）神经系统的改变 在神经系统，老年人大脑的重量较一般正常人减轻20~25％，脑血流量减少，大脑皮质和脑回萎缩，使脑不同部位的神经元有不同程度的减少，中枢神经元递质合成减少。脑内酶活性减弱，中枢神经系统有些受体处于高敏状态，药物在小剂量可产生治疗作用，常规剂量即可引起较强的药理反应，出现耐受性降低现象。老年人出现明显的脑血管硬化，脑血流阻力加大，氧及营养素的利用率下降，脑功能衰退并出现某些神经系统症状，如记忆力减退，健忘，失眠，甚至产生情绪变化及某些精神症状。 （三）心血管系统的改变 在心血管系统，老年人心血管功能的退化主要表现在心肌萎缩，逐渐发生纤维样变化，心肌收缩力减弱，泵效率下降，每分钟有效循环血量减少，心脏充盈受限制；心脏收缩期延长，使心肌耗氧和能量需要增加，对应激适应性降低；65岁老年人冠状动脉血流量较青年人下降约35%，血管弹性减弱，外周阻力增大，血流速度减慢，为维持脑血流量不变，肾与肝血流减少。血管生理性硬化渐趋明显，多伴有血管壁脂质沉积，易发生心血管意外，如脑出血、脑血栓等。血管对血压的调节作用下降，故老年人血压常升高；压力感受器敏感性下降，易发生直立性低血压；脏器组织中毛细血管的有效数量减少及阻力增大，易发生组织器官的供血障碍。 （四）呼吸系统的改变 老年人肺活量及肺通气量明显下降，残气量增加，动脉血氧分压也降低，肺泡数量减少，有效气体交换面积减少，气体交换效率明显下降；肺泡、气管及支气管弹性下降，易发生肺泡经常性扩大而出现肺气肿。组织血流速度减慢，细胞呼吸作用下降，对氧的利用率下降。 （四）消化系统的改变 老年人出现牙齿脱落或磨损，以及牙周病和口腔组织萎缩性变化，影响咀嚼和消化功能。味觉和嗅觉降低，并出现味觉、嗅觉异常，影响食欲；消化道黏膜萎缩，消化运动功能减退，胃排空时间延长，肠平滑肌张力下降，肠蠕动减慢等易导致消化不良及便秘。肝体积和肝血流量减少，肝微粒体氧化功能下降，细胞色素P450含量下降，药物首过效应减弱，生物利用度增加。消化腺体萎缩，消化液分泌量减少，消化酶活性降低，消化能力下降。 （五）泌尿系统的改变 老年人肾脏萎缩变小，肾血流灌注量降低，肾小球滤过率降低，肾小管分泌能力和重吸收能力下降，肾肌酐清除率降低，肾功能减退。膀胱逼尿肌萎缩，括约肌松弛，常有多尿、遗尿和尿失禁等现象。老年男性前列腺多有增生性改变，可致排尿发生困难。 （六）内分泌系统的改变 老年人内分泌系统的器官、组织、细胞及激素受体发生结构、功能改变，呈病理性减退，也有少数内分泌器官功能加强。一般认为随着年龄增加，老年人血清中去甲肾上腺素、甲状旁腺激素、血管加压素、胰岛素、心钠素、泌乳素水平明显升高；生长激素、肾素、醛固酮、三碘甲状腺原氨酸（T3）水平显著下降；女性更年期后体内雌激素大幅度减少。老年人甲状腺逐渐呈生理性老化，松果体逐渐退化，褪黑激素分泌量下降。老年人胸腺退变和萎缩，致使血清中胸腺激素水平逐渐下降。性腺功能降低，激素受体数量减少而致对促甲状腺素、生长激素、糖皮质激素等的敏感性改变，使老年人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均下降。 （七）其他方面的改变 老年人免疫球蛋白随年龄增长而下降，此外老年人自身免疫抗体出现的频率较高。红骨髓逐渐减少，骨髓中有核细胞数减少，白细胞总数降低，血液粘稠度高，凝血因子增多，使老年人常处于高凝状态。肝细胞数目减少、纤维组织增多，解毒能力和合成蛋白的能力下降，血浆白蛋白减少，球蛋白相对增加，影响血浆胶体渗透压，导致组织液的生成及回流障碍，易出现水肿。 二、老年人合理用药意义 充分了解老年期各系统、器官和组织的生理、生化功能和病理、生理学所发生的特征性改变，了解老年人药动学和药效学的改变特点，以及老年人对药物的敏感性和耐受性发生的改变等，对于减少或避免药物不良反应，合理指导老年人的临床用药尤为重要。同时，老年人随着增龄患病的机会增多，因此服药次数会增加，不少老年病人的服药种类也比较繁杂。老年人的合理用药应当引起特别重视，才能提高药物的疗效，避免和减少药物的不良反应。  老年人用药的不良反应率明显增高，主要原因是：①老年人基础疾病较多，用药品种较多，而且用药时间比较长，容易出现药物相互作用和药物积蓄；②老年人的药动学特性发生改变，药物的生物转化减慢，血药浓度常保持在较高水平，不良反应可能增加；③随年龄增加，体内稳态机制变差，药物效应相对增强；④老年人各系统，尤其是中枢神经系统对多种药物敏感性增高；⑤人体的免疫机制随年龄增加而发生改变，可能出现变态反应。 第二部分 老年人用药特点及合理用药原则 一、老年人药动学特性的改变 （一）药物吸收 随着年龄的增长，老年人机体将发生许多生理变化，进而改变药物从胃肠道吸收和非口服途径（肌内注射、皮下注射、皮内注射等）的吸收。胃酸缺乏，胃液pH升高、胃排空延缓、小肠吸收面积减少、胃肠及肝血流量减少都会影响口服药物的吸收。 1.胃酸缺乏  老年人胃肠道活动减弱，胃壁细胞功能减退，胃酸分泌减少（胃酸分泌量仅为20岁年轻人的25%~35%），胃内酸度降低，而且胰腺胰蛋白酶分泌液减少。胃液pH升高将直接影响弱酸性药物和弱碱性药物的解离度、脂溶性，从而影响药物的吸收。一些酸性药物如巴比妥类、地高辛因pH升高解离部分增多，而使吸收减少，造成起效慢，对弱碱性药物则可能吸收增多。地高辛可在胃酸中转化为活性代谢产物去甲地西泮，在pH为3时其吸收较pH为6时快。代谢物的血药浓度高。四环素等也因溶解度降低减少吸收，但对青霉素G等在酸性环境中不稳定的药物则吸收可能增加。 2.胃排空速度减慢 无论是酸性还是碱性药物，大多数由小肠吸收，而老年人胃肠道肌肉纤维萎缩，张力降低，胃排空速度减慢，致使大多数药物进入小肠的时间延迟，吸收速率降低，血药浓度达峰时间延迟，峰浓度降低，影响药效的发挥。 3.消化道面积减少  老年人小肠粘膜表面积减少，心输出量降低和胃肠动脉硬化而致胃肠道血流减少，消化道黏膜吸收面积可减少30%左右。胃肠功能的变化对被动扩散方式吸收的药物几乎没有影响，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、保泰松、复方新诺明等。但由于老年人胃肠道某些主动转运系统功能降低，具有膜转运功能的糖蛋白含量下降，对于按主动转运方式吸收的药物，如铁剂、半乳糖、葡萄糖、钙剂和维生素B1、维生素B6、维生素B12及维生素C等，需要载体参与吸收的药物老年人均吸收减少，营养素的吸收也减少。 4.胃肠道内消化液减少  老年人肠内液体量也相应减少，将使一些不易溶解的药物如氨苄西林、地高辛、甲苯磺丁脲等吸收减慢。老年人肠蠕动减慢，张力提高，并伴有胆汁和肠道消化酶的减少，使一些药物长时间停留在肠道内，利于大多数药物吸收，也易发生不良反应。患者的便秘、腹泻和使用泻药等，均直接影响药物的吸收。 5.胃肠及肝血流减少  人类从19岁到86岁，心输出量每年递减约1%。老年人心输出量的减少，使肠道和肝血流量较正常成年人减少40%~50%，若伴有心功能不全，则使地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪等药物的吸收明显减少。但是肝血流量减少也会使一些主要经肝消除的药物如普蔡洛尔、利多卡因等首过效应降低，消除速率减慢，相应血药浓度升高，甚至产生不良反应，并非药物吸收增加导致，须适当调整给药量。 老年人局部血液循环差，肌肉或者皮下注射给药时，可因老年人局部循环差及肌肉萎缩、血流减少，使药物吸收速率下降，因此急症患者宜采用静脉给药。老年人对某个具体药物的吸收利用，应综合上述因素判断，再进行剂量的调整。 （二）药物分布 药物分布既影响药物的储存蓄积、消除速率，又影响药物的疗效和毒性。老年机体组成成分、血浆蛋白结合率、组织器官的血液循环、体液的pH以及组织器官与药物的亲和力等都有不同程度的变化，从而影响药物的体内分布。老年人药物分布的变化特点是水溶性药物表观分布容积减小，血药浓度升高；而脂溶性药物表观分布容积增大，药物作用时间延长；血浆蛋白结合率高的药物，游离药物浓度升高，药效增强，甚至出现毒性反应。老年人药物分布的变化主要涉及下列因素： 1.机体组成变化  机体的组成成分是影响药物分布的重要因素之一。人体的脂肪和体重的比例逐渐增大，有效组织体积随年龄增长而减少。老年人脂肪组织增加，体内脂肪比例增加25％~40％（男性稍低于女性），而总体液及非脂肪组织减少，在20~75岁期间，总体液与体重的比例减少15％~20％（主要是细胞内液的减少），使药物分布容积减少。加上心肌收缩无力，心血管灌注量减少，故影响药物的分布。由于脂肪组织的增加，脂溶性药物如氯氮卓、地西泮等更容易分布到周围脂肪组织中，使分布容积增大；亲水性药物如乙醇、吗啡、奎宁、对乙酰氨基酚、安替比林、哌替啶等在老年人组织中的分布容积减小，血药浓度增加。有报道50岁以上老年人乙醇、吗啡、哌替啶等的分布容积减少，血药峰浓度值较50岁以下者约高70％。 2.血浆蛋白结合率减低  年龄本身并不影响药物与血浆蛋白结合的能力，但许多报告认为老年人血浆白蛋白浓度下降15%~20%。尤其在营养状态差、病情严重或极度虚弱的老年人下降更为明显。由于白蛋白是血浆结合蛋白的主要成分，老年人血浆白蛋白减少，直接影响药物与蛋白的结合，应用蛋白结合率高的药物如普蔡洛尔、苯妥英钠、甲苯磺丁脲、地西泮、华法林、氯丙嗪、洋地黄毒苷和水杨酸盐、吗啡、哌替啶等，可因结合量减少使血中游离药物浓度增高，表观分布容积增大，导致药物作用增强，甚至出现毒性反应。如老年人应用成人剂量的华法林，因血中具有活性的游离药物比结合型药物多，常规用量就有造成出血的危险。注射等剂量的哌替啶在老年人血浆中的游离药物浓度比年轻人高约1倍，总浓度也较高。吗啡在老年人血浆蛋白结合率降低，使该药对老年人镇痛效果更好。药物相互作用也影响药物蛋白结合率，当老年人同时应用两种或多种药物时，可通过竞争蛋白结合部位引起药物蛋白结合率和分布容积的改变。对于高蛋白结合率药物通过竞争置换作用，容易引起毒副反应。如老年人合并使用吲哚美辛和甲苯磺丁脲时可引起严重低血糖反应，合并应用保泰松与华法林引起严重出血。游离药物浓度增加，也常使消除加速，药物半衰期缩短。 3.年龄与药物的分布容积 老年人体液总容量减少，因此给药量要相应减少，特别是地高辛、胺碘酮、溶栓药物等。年龄对分布容积的影响目前尚无一定的规律。分布的增加、减少或不变主要取决于药物本身，如安替比林、地西泮、氯氮卓、地高辛的分布容积与年龄呈正相关，而乙醇则呈负相关，奎尼丁、硝西泮、华法林、保泰松、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等的分布容积不随年龄而改变。 （三）药物生物转化 肝脏是药物代谢的主要场所，肝脏生物转化功能随年龄增长而相应降低。老年人由于肝脏重量减少，有功能的肝细胞数减少，肝血流量下降及肝微粒体酶合成减少、活性降低等因素，使药物代谢减慢，半衰期明显延长，代谢能力明显降低，容易受药物损害。如地西泮20岁时的半衰期为20小时，80岁以上约为90小时，其毒性反应也从1.9%升至7.1%~39%。 随着老化而减少的心输出量也使肝脏的血流量减少40%~50%，直接影响将药物运往肝脏。对肝清除率高、首过效应明显的药物影响尤大，可提高生物利用度。对必须经肝脏活化才有效的药物也有较大的影响。例如，老年人口服单剂量的普萘洛尔后，血药浓度显著高于年轻人，长期用药时，70岁老年人的稳态血药浓度可为40岁者的4倍。肝药酶活性随年龄增长而降低，经肝药酶灭活的药物半衰期往往延长，血药浓度升高。如苯巴比妥、对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛、氨茶碱、三环类抗忧郁药等，血药浓度约增高1倍，作用时间延长。由于老年人药物半衰期延长，药物消除速率降低，多次或反复给药时，血浆稳态药物浓度升高，故老年人的用药剂量为青年人的1/2~2/3。 老年人药酶活性减弱也存在个体差异，药酶活性还受营养与维生素是否缺乏等多种因素影响。值得注意的是有些肝药酶在老年人体内活性并不降低，如乙醇的脱氢酶、异烟肼、肼屈嗪、普鲁卡因安的乙酰化酶及二氮卓类的葡萄糖醛酸转移酶等，这些药物在体内的代谢并不减慢。 肝细胞合成白蛋白的能力降低，血浆白蛋白与药物结合能力也降低，游离型药物浓度增高，药物效应增强。如普萘洛尔造成的肝性脑病，就是因为血液中游离普萘洛尔增多，造成心输出量减少，供应脑组织的血流量减少，引起大脑供血不足出现头晕、昏迷等症状。因此，老年人服用普萘洛尔要注意减量，或延长间隔时间。利多卡因的首关效应也很强，老年人使用时应减量。 很多因素可以影响肝脏药物代谢，老年人肝脏代谢药物能力的降低不能由一般的肝功能测定来预知，肝功能正常并不代表肝脏药物代谢能力正常。迄今尚无令人满意的测定肝代谢功能的定量指标，因此，老年人用药剂量个体化十分重要。  （四）药物排泄 药物在肝脏代谢后，大多数药物及其代谢物经由肾脏排泄，肾脏是药物排泄的主要器官。老年人心输出量明显减少，将影响身体其他器官的血液供应，尤其对肾血流影响较大。随年龄增长，肾脏重量减轻、肾脏血管硬化、肾血流量减少、肾小球滤过率降低、肾小管的主动分泌功能降低，一般老年人的肾功能比青年人降低50%左右。而且老年人的某些慢性疾病也可减少肾脏的灌注，这些因素均可影响药物排泄，使药物在体内积蓄，容易产生不良反应或中毒。肌酐清除率也随着年龄增长而降低，但血清肌酐浓度仍可能正常，这是因为老年人肌肉有不同程度的萎缩，使肌酐产生减少。因此，建议评价肾小球滤过是否正常应测定内源性肌酐清除率，以此作为肾功能减退时的给药方案调整的依据。 肾小球随年龄增长而逐渐纤维化，肾小管分泌也减少，老年人药物排泄速率明显减慢，药物排泄能力下降。即使无肾脏疾病，主要经肾脏排泄的药物，排泄量也随年龄增长而减少，半衰期延长，这也是老年患者易发生药物蓄积中毒的主要原因之一。老年人应用常规治疗量的地高辛、普萘洛尔、苯巴比妥、头孢菌素类、四环素类、阿司匹林、磺胺类、降血糖药、锂盐、甲氨蝶呤等药物，半衰期均有相应延长，应相对减少剂量或延长间隔时间。解热镇痛药中的非那西丁、中药朱砂（含汞）以及关木通中的马兜铃酸对肾脏损害明显，老年人应避免使用。 二、老年人药效学特性的改变 对于老年人药效学改变的研究远不及药动学深入。老年人机体各器官结构功能老化，代谢功能的改变，适应力减退，体内调节功能下降，对药物的反应性也会发生改变，可使药物到达作用部位或受体的血药浓度改变，引起细胞与受体数量和反应性改变，可能是药效学改变的因素。老年人对药物适应力、耐受性较青年人差，而且在多药合用或给药速度较快时更加明显。 （一）神经系统的药效学特性改变  人类神经组织发育较晚，衰萎较早。随着年龄增加出现脑容积减少，脑血流量少，儿茶酚胺合成减少，酶活性减弱，靶组织中受体数目和结合力改变，甚至脑萎缩现象。如老年人对苯二氮卓类药物敏感性增高的原因是体内与苯二氮卓受体结合的配体减少，导致机体对外源性配体的敏感性增高。老年人神经递质数量和功能下降，对中枢兴奋药的敏感性降低，对中枢抑制药反应性增强，小剂量即可引起治疗作用，常规治疗剂量可引起较强的药理反应，出现耐受性降低现象，容易出现中毒反应。例如部分老年人对抗惊厥药、安定类、三环类抗抑郁药等较年轻人敏感，这类药物可能严重干扰老年人的中枢神经系统功能，从而引起精神错乱、烦躁、抑郁、激动、幻觉、失眠等临床症状。地西泮使老年人产生“宿醉”等不良反应发生率是年轻人的2倍，且地西泮引起的尿失禁、活动减少仅见于老年人，故使用时应加强用药指导。老年人中枢胆碱能神经功能障碍，学习及记忆能力均减退，常不能按医嘱用药。老年人神经调节功能相对较弱，特别是在应激反应时，老年人的血压、心率以及肾上腺素分泌水平恢复到正常的时间要相对较长。另外，老年人对药物的神经毒性较为敏感，例如耳毒性、神经肌肉接头阻滞等，在使用氨基糖苷类抗生素时应特别注意。另外，老年人对疼痛的耐受性较高，但镇痛药可导致老年人的内环境稳定机制更不稳定。 （二）心血管系统的药效学特性改变  老年人心血管功能减退，心肌收缩力减弱，心输出量明显减少，心脏对各种刺激的反应性也明显下降。老年人压力感受器的反射调节功能降低，心脏和自主神经系统反应障碍，对β受体敏感性降低，对α受体敏感性升高，在使用利尿药等降压药时在正常血药浓度即可引起直立性低血压。老年人心脏对儿茶酚胺的最大效应降低，对β受体阻滞药作用增强。对心脏有负性肌力作用的药物如β受体阻滞药、钙通道阻滞药及有水钠潴留作用的药物如皮质激素、保泰松等均可诱发或加重心衰，老年心衰患者要慎用。由于老年人有效循环血量减少，对利尿药和影响血容量的药物也比较敏感。另外，老年人凝血能力减弱，多数老年人会对抗凝血药比较敏感，剂量过大会出现明显的出血现象。 （三）内分泌系统的药效学特性改变 老年人激素分泌水平下降，特别是老年妇女绝经期后，雌激素水平显著下降导致部分生理功能的改变，增加了患动脉粥样硬化、骨质疏松等疾病的几率，适当补充可有缓解作用，但大量长期使用会引起激素平衡紊乱，如雌激素引起女性子宫内膜和乳腺的癌变。老年人对外源性激素和激素类药物的反应差异较大，一般对糖皮质激素反应较为迟钝，而对胰岛素和甲状腺素的反应则较敏感，例如糖皮质激素对老年人血糖的影响比青年人弱，而对胰岛素导致的低血糖反应要比青年人明显，易发生低血糖昏迷。另外，老年人对激素作用的调节能力也下降，如长期应用利血平，由于交感神经递质耗竭，可出现肾上腺素受体的向上调节，但老年人这种调节能力降低。 （四）免疫系统的药效学特性改变 随着年龄增长，某些免疫效应细胞减少，T细胞应答缺陷，体液免疫也下降。因此，老年人易患各种严重感染性疾病。另外，随年龄增加自身免疫抗体出现的频率也增高，免疫性疾患、肿瘤等较常见。 老年人细胞免疫和体液免疫功能均明显下降，病情严重时常伴有机体防御功能的严重损害或完全消失，导致抗生素治疗失败，故抗生素剂量宜略增加并适当延长疗程（排除肝肾功能不足等因素）。另外，老年人药物变态反应发生率并未因免疫功能下降而降低，老年人骨髓抑制、过敏性肝炎、间质性肾炎和红斑性狼疮等反应的发生率与年轻人无明显差异。 三、老年人应慎用的治疗药物 对老年人易产生严重不良反应药物见表1。 表1  对老年人易产生严重不良反应药物 药物 不良反应 药物 不良反应 *巴比妥类 神志模糊 *氯噻酮 利尿过长，失禁 氯丙嗪 直立性低血压，低温 依他尼酸 耳聋 苯海索 视听幻觉 异烟肼 肝毒性损害 *倍他尼定 严重直立性低血压 *呋喃妥因 周围神经病变 *异喹胍 直立性低血压 四环素 肾功能损害时血尿素增高 *胍乙啶 直立性低血压 吲哚美辛 再生障碍性贫血 甲基多巴 倦怠，抑郁 甲芬那酸 腹泻 *甘珀酸钠 液体潴留与心力衰竭 *保泰松 再生障碍性贫血 强心苷 行为异常，腹痛，疲乏 雌激素 液体潴留，心力衰竭 *氯磺丙脲 血糖过低 *喷他佐辛 神志模糊，疗效不定 *老年人尽可能不用的药物 (一)治疗心血管系统疾病的药物 1.高血压   老年人血压随年龄增长而逐渐上升，压力感受器反应功能障碍，血压调节功能下降，对降压药的耐受性较差，易出现直立性低血压。老年高血压以外周血管阻力高、血浆肾素浓度低和心排出量低为特征，但是目前没有单一的药物能改善老年人的这些生理状态。利尿药和β受体阻滞药剂能有效减少老年人高血压并发症，但是许多患者因为药物不良反应（如氢氯噻嗪长期应用可引起葡萄糖耐量降低、血脂异常及高尿酸血症等）或自身病理状态（如哮喘不能服用β受体拮抗剂），无法接受这些治疗。因此老年患者选择抗高血压药物应根据药物疗效和自身特点而定。 2.动脉粥样硬化  高脂血症老年患者应尽可能食用低脂肪和低胆固醇食物，对于低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇浓度分别高于3.37mmol/L 和5.18mmol/L的患者，多数专家认为用调血脂药物进行治疗是有益的。考来烯胺、考来替泊、烟酸、氯贝胺和吉非贝齐等具有较严重不良反应，老年患者应慎用这些药物，而HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀和辛伐他汀，则较适于老年患者。 3.心绞痛与心肌梗死   硝酸酯类适用于所有年龄组的稳定型心绞痛，老年人舌下给硝酸甘油应取坐位或半卧位，以防止脑血流灌注不足而昏倒。β受体阻滞剂和钙拮抗剂也可用于老年稳定型心绞痛。普萘洛尔吸收后经门静脉进入肝脏，首关效应强，60%~70%被迅速分解。但老年人肝脏分解普萘洛尔能力降低，首关效应减弱，使其血浆游离浓度升高，易出现不良反应。因此，老年人应用普萘洛尔应减少剂量或延长给药间隔时间。维拉帕米和地尔硫卓应慎用于有心脏传导系统疾病的心绞痛患者，特别是与β受体阻滞剂合用，应监测老年患者心脏传导系统。老年人消除维拉帕米的半衰期较年轻人长，长期服用该药应减少剂量。对老年慢性稳定与不稳定型心绞痛患者，阿司匹林有效降低心肌梗死和心脏猝死的发生率。阿司匹林、肝素、硝酸酯类和β受体阻滞剂等药物治疗老年心肌梗死的效果与治疗其他成年人心肌梗死的效果相似。 4.充血性心力衰竭  老年人心力衰竭的治疗与成年人相同，但需注意一些问题。地高辛是老年人发生药物不良反应中最常见的药物之一。原因是地高辛安全范围小，其治疗量与中毒量接近，2/3经肾排泄，1/3经肝排出，而老年人肝、肾功能减退，消除减慢，使其半衰期延长，故所需的维持量比年轻人小。地高辛能改善伴有房颤的老年心衰患者的症状，由于老年人肾功能减退，应减小其维持剂量，一般给予成人常规剂量的1/2或者1/4，有条件的应进行血药浓度监测。利尿药是治疗老年患者水肿和肺充血的主要手段，其中呋塞米最大作用随年龄增加而降低，由于老年人的自稳机制衰退，应调整利尿药剂量，防止血容量减少和电解质紊乱。血管紧张素转换酶抑制剂能改善心衰症状和降低死亡率，由于大多数血管紧张素转换酶抑制剂经肾排泄，老年患者维持剂量应减小。β受体阻滞剂和钙拮抗剂有可能诱发或加重充血性心力衰竭，这两类药的使用要慎重。 5.心律失常  老年人常发生心脏自律性异常或由传导阻滞引起的心律失常，常见的警示性指标有头晕、心悸和晕厥等。老年人室性心律失常和室上性异位节律较常见，室上性异位节律包括心房纤维性颤动、心房扑动、房室结折返性心动过速。室上性心动过速可用地高辛、维拉帕米、地尔硫卓、β受体阻滞剂或腺苷来控制。房颤的病因与年轻患者相似，其中甲状腺功能亢进所致在老年患者中常见，而这个病因常常被忽略。索他洛尔和胺碘酮可用于处理危及生命的心律失常，这两种药在预防患者死亡和恢复正常心律方面效果比较好。利多卡因也是治疗老年人室性心律失常的常用药物，但老年人利多卡因首关效应减弱，清除率也降低，致其血药浓度升高，加之老年人窦房结和房室传导功能减退，易受药物抑制，所以应用利多卡因时剂量应减少50%，必要时监测血药浓度。奎尼丁在老年人的总体清除率比年轻人减少30~50%，半衰期延长30%，血浆峰值浓度增加一倍。因此奎尼丁的维持量应减少，否则易出现药物蓄积中毒。普罗卡因胺经肾排泄，老年人肾排泄能力差，故老年人用药剂量要适当减少。 6.脑血管疾病 大约80%的脑卒中发生于55岁以上患者，常用的防治药物阿司匹林通过抗血小板聚集而预防脑卒中，在老年人即使服用低剂量也可引起出血，应从最低剂量开始，对高龄患者更应慎重。噻氯匹定用于阿司匹林无效或不能耐受的患者，是抗血小板聚集药替代品，主要不良反应有可逆性白细胞减少症（<1%）、腹泻和皮疹。口服抗凝剂常用于预防全身性血栓栓塞（包括脑卒中），华法林有引起颅内出血的危险。 7.血栓栓塞性疾病 血栓栓塞性疾病在老年患者很常见，深静脉血栓通常无症状，但可引起肺动脉栓塞而致死，因此预防深静脉血栓对所有高危老年人患者非常重要。低剂量肝素皮下注射在多数患者可预防深静脉血栓和肺动脉栓塞，也可口服抗凝剂防止血栓形成，但由于老年人血浆蛋白含量减少，体内合成凝血因子速率仅为年轻人的33%~50%，故对肝素和口服抗凝药非常敏感，正常成人剂量即可引起持久的血凝障碍，产生自发性出血的危险。70岁以上老年患者需要华法林的剂量仅为40~60岁患者的30%。老年患者使用抗凝药除适当减少剂量外，还需加强监护，防止老年患者可能发生的出血现象。 （二）治疗阻塞性气道疾病的药物 1.哮喘 老年人迟发性哮喘与过敏反应关系很小，常因治疗其他疾病服用的阿司匹林或其他非甾体抗炎药，以及用于治疗心脏病或青光眼服用的β受体阻滞剂诱发或加重支气管哮喘。老年哮喘患者的治疗可采用支气管舒张剂和肾上腺皮质激素，但老年哮喘患者通常并发心脏病，使其治疗更加复杂。β受体激动药易增长心肌耗氧量、加重心动过速，因此应采用吸入给药方式，避免全身给药产生较重的心脏不良反应。 拟交感神经药和茶碱等支气管舒张剂能增加心肌耗氧量以及加重房性和室性心动过速，特别是拟交感神经药应采用吸入给药方式，避免使用口服和其他肠道外途径给药产生较严重的心脏不良反应（心律失常和心绞痛）。老年人服用氨茶碱后容易出现中毒，表现为烦躁、呕吐、记忆力减退、定向力差、心律紊乱、血压急剧下降等甚至死亡。静脉注射速度过快或浓度太高可引起心悸、惊厥等严重不良反应。氨茶碱主要通过肝药酶CYP1A2代谢，当与CYP1A2酶抑制剂（如环丙沙星等喹诺酮类抗菌药物）联合用药时，应适当减少茶碱给药剂量或调整给药间隔，并检测茶碱血药浓度，以避免茶碱血药浓度过高引起的毒副作用。 2.慢性阻塞性肺病  老年人慢性病阻塞性肺病与哮喘经常并存，特别是吸烟者，故戒烟非常必要。药物治疗通常采用吸入性支气管舒张剂异丙托溴铵与β2受体激动剂联合用药，两者合用既有异丙托溴铵的快速扩张大中气道作用又有β2受体激动剂长效扩张周边小气道作用，可使疗效增加，不良反应降低。 （三）治疗内分泌和代谢性疾病的药物 1.2型糖尿病 2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM）是中、老年人主要疾病之一，发病率随年龄增长而增加，在英美国家50%2型糖尿病患者年龄在65岁以上。应该注意的是并不是所有患糖尿病的老年患者都需要药物治疗。对无症状无酮症的患者，应进行饮食控制和适量运动，保持理想的体重。口服降血糖药通常在糖尿病患者饮食控制无效时使用，较胰岛素使用方便，是治疗2型糖尿病的重要手段。老年人对糖代谢调节功能减退，口服降糖药易引起低血糖和低血糖性昏迷，所有口服降血糖药用于老年患者都应从小剂量开始，然后逐渐递增，防止产生低血糖反应。胰岛素治疗也常可引起低血糖反应，应加以注意。由于低血糖症状难以察觉，有可能造成老年患者昏迷或跌倒等严重后果。 2.甲状腺疾病  甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的发病率常随年龄增长而增加。老年甲状腺功能亢进患者50%以上可发生充血性心力衰竭，需要紧急救治。老年甲状腺功能亢进患者可选择放射性碘治疗，疗效确切，但可能有加重老年人甲亢症状的危险，放射治疗后可用抗甲状腺药丙硫氧嘧啶、卡比马唑或甲巯咪唑迅速降低甲状腺功能，也可选用β受体阻滞剂普萘洛尔进行治疗，能减轻甲状腺功能亢进的多种症状，如心动过速、焦虑，但在用药时应注意加强对老年患者的观察。自身免疫性甲状腺炎是最常见的甲状腺功能减退病因，含碘药物胺碘酮以及长期锂盐治疗也可诱发甲状腺功能减退。老年患者应使用较低剂量的甲状腺素替代治疗，以防止心肌缺血和心律失常加重。 3.骨质疏松  60岁以上老年人患有骨质疏松症的比例很高，对明确诊断为骨质疏松的治疗，主要是防止骨质进一步丢失和减轻疼痛的症状。雌激素可能通过降低甲状旁腺激素活性而减少绝经后骨吸收，但雌激素治疗可增加胆囊疾病和子宫内膜癌的发生。为减少发生子宫内膜癌，雌激素可与孕激素合用，并定期作乳腺和子宫健康检查。依降钙素、二磷酸盐类能抑制破骨活性，减少骨小梁丢失，增加骨矿物质沉积，能较为有效地防治骨质疏松和骨折。氟化物有很强的骨同化作用，但常引起胃炎、腱炎，甚至关节炎，不宜应用于老年人。对于患有骨质疏松的老年人，治疗方案中还应包括适量的负重运动（如走路）、补充维生素D和钙剂。 （四）治疗风湿性疼痛的药物 风湿性疾病是老年人常见病和高致残性疾病，可用非甾体抗炎药、皮质激素等治疗风湿性疾病所致关节痛，但老年患者使用这两类药物的指征应谨慎掌握。阿司匹林的血药峰浓度、达峰时间、曲线下面积均随年龄而增大，非甾体抗炎药诱发的胃损害也与年龄相关。老年人使用对乙酰氨基酚时，半衰期可延长。吲哚美辛的半衰期在老年人也有所延长。其他解热镇痛药如布洛芬、噻洛芬酸，老年人与年轻人无差别。而萘普生因老年人的血浆蛋白结合力低，同剂量的血药浓度比年轻人高1倍，易发生毒性反应。因老年人常患有骨质疏松，再用皮质激素类药物，易引起骨折和股骨头坏死，尤其是股骨颈骨折，故应尽量少用或不用，更不能长期大剂量服用。如必须应用，须加服钙剂及维生素D。除了药物治疗外，体育疗法也是提高风湿性关节炎患者关节功能和生活质量的重要手段。 （五）治疗消化系统疾病的药物 1.上消化道疾病  老年消化性溃疡患者最好选择雷尼替丁，优点是每日一次给药，药物相互作用少，还能有效预防十二指肠溃疡复发性出血。现发现幽门螺杆菌感染与胃和十二指肠溃疡复发有关，治疗老年患者消化性溃疡病兼有幽门螺杆菌感染，应合并使用抗菌药物，如枸橼酸铋钾或次水杨酸铋和阿莫西林、甲硝唑合用。硫糖铝不应与H2受体阻滞剂合用。 2.便秘 便秘是老年患者常见症状，年老体弱患者粪便干结和排便次数少，通常需要常规使用缓泻剂。不适用液体泻药的患者，可使用植物纤维类膨胀泻药，必要时可用渗透性泻药山梨醇或乳糖。对一些顽固性肠蠕动减少的老年患者，口服成年1/2量的番泻叶制剂或比沙可啶，直到改善症状。老年患者在缓泻药开始使用时剂量应较低，起效后应尝试减少或停止使用缓泻药。 3.大便失禁  大便失禁是严重残疾，功能性大便失禁为虚弱或腹泻者不能及时上厕所所致，这些患者肠道和括约肌无异常，只需针对虚弱和腹泻治疗。粪便嵌塞结肠或直肠引起失禁，通常漏出稀软大便，可通过消除嵌塞的合理措施治疗大便失禁。括约肌或肠功能紊乱引起的大便失禁，可用止泻药如地芬诺酯、洛哌丁胺等以最小剂量控制排便次数。 （六）治疗尿失禁的药物 尿失禁在老年人较为常见，分为医源性急性尿失禁和慢性尿失禁。医源性急性尿失禁通常是功能性的，医源性因素去除即可恢复；慢性尿失禁常需要药物治疗。由于膀胱逼尿主要受副交感神经支配，因此抗胆碱药依美溴铵、双环维林和溴丙胺太林等可降低逼尿肌收缩、增加膀胱容量而治疗尿失禁。奥昔布宁是这些药物中最常用的，但在老年患者常因药物不良反应如精神错乱、口干、恶心、便秘、瞳孔散大、心动过速而限制作用。丙米嗪具有抗胆碱作用，还能阻断神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，又有拟交感神经作用，也有直接抑制膀胱张力的作用。 （七）治疗疼痛药物与麻醉药物 慢性疼痛是老年人多种疾病的最常见症状之一。老年人应用非甾体抗炎药及吗啡类镇痛药应从小剂量开始，根据疼痛程度或耐受性适当增加剂量。老年人对吗啡的镇痛作用敏感，同一剂量的效应为年轻人的3~4倍，作用时间延长。神经系统疾病引起的严重疼痛，抗惊厥药苯妥英钠和卡马西平以及抗抑郁药地昔帕明是非常有用的辅助药，他们既能控制疼痛症状又有解除抑郁症的作用。老年患者硫喷妥钠诱导麻醉所需剂量可降低50%，这是由于硫喷妥钠从中枢神经系统清除减慢。随年龄增长，吸入性麻醉剂肺泡最低有效浓度（MAC）降低，氟烷和易氟烷肺泡气苏醒浓度也随年龄增长而降低。老年人琥珀胆碱和维库溴铵的神经肌肉阻断作用起效较慢，由于清除也减慢，老年人维库溴铵的肌松持续时间延长。 （8）抗微生物药 老年人免疫功能减退，防御功能差。体外实验敏感的抗生素可能疗效差或无效，因此不能仅按体外药物敏感性实验结果选药。长期应用广谱抗生素后，比年轻人更易出现二重感染。老年人体内水分含量少，肝、肾功能减退，与年轻人相同剂量的药物易出现高血药浓度和毒性反应。敏感的病原菌种类可能不同。故老年人应用抗生素且疗效较长时，应随时监测肝肾功能并注意防止二重感染。 老年人应根据抗微生物药的特点选用不同抗微生物药，如青霉素类、甲硝唑、林可霉素、克林霉素、两性霉素B等用量不宜过大；氨基糖苷类、羧苄西林、头孢菌素类、乙胺丁醇、多黏菌素类则应减量或延长给药间隔时间，而四环素类、万古霉素类等则尽可能不选用。 明确用药目的，切忌滥用抗生素。严格按照医嘱或给药方案进行，一般敏感菌用药7~10天症状消失或感染控制后，应继续给药48小时以上；密切监控肝、肾功能及神经功能，若出现肾区不适、黄疸、耳鸣、头晕等应立即诊治或停药；教育老年人，疗程结束后，剩余药物不能随便自行使用；要积极配合治疗，以促进疗效。 （九）治疗肿瘤的药物 老年人肿瘤发病率比年轻人高7倍，抗癌药物如甲氨蝶呤、环磷酰胺、普卡霉素、链佐星/博来霉素、顺铂、依托泊苷的剂量，可根据老年患者肌酐清除率进行调整。他莫昔芬为非甾体雌激素拮抗体，能有效治疗雌激素受体阳性的乳腺癌，是老年体弱患者乳腺癌或转移瘤的首选药物。乙烯雌酚仍用于治疗老年人的前列腺转移癌，但可能引起严重的静脉血栓。 四、老年人合理用药的原则 （一）明确治疗目的 对能通过改善社会因素和心理因素解除的疾病，应尽量少用或不用药。 大多数老年性疾病是由于机体功能的退行性改变所致，如睡眠减少，食欲减退等，一般无须用药治疗，可以通过生活调理和心理治疗来改善或消除病症。除急症或器质性病变外，老年人应尽量避免滥用药物。不滥用偏方和秘方、滋补药及抗衰老药。应避免不遵医嘱盲目服用或长期过量服用维生素制剂、钙剂等。 （二）合理选择药物 老年人用药简化给药方案。明确用药适应证，避免使用老人禁用或慎用的药物，用药前须明确诊断和详细询问用药史。对于多种疾病需要多种药物配合治疗时，尽量减少药物种类，并注意药物间潜在的相互作用。因此，要针对老年人个体用药情况进行梳理，逐个分析相互作用，优化组合，尽可能地减少配伍造成的不良后果；对出现的治疗矛盾，应以停药或换药为主。对于功效不确切的保健性食品或营养性药品，应在医师或药师的指导下选用，切忌自行使用。糖尿病病人应注意选择无糖制剂。 （三）严格掌握剂量 严格遵守从小剂量开始和剂量个体化原则。老年人用药量在《中国药典》规定为成人量的3/4，一般开始用成人量的一半即见效果，再根据临床反应调整剂量，直至出现满意疗效而无不良反应为止。每次增加剂量前至少要间隔3个血浆半衰期。老年人用药后反应的个体差异比其他年龄的的人更为显著，最好根据患者肝肾功能情况来决定及调整剂量。对主要由原形经肾脏排泄的药物、安全性差的药物以及多种药物同时合用时，及时调整剂量更为重要。对于老年性慢性疾病，在达到理想个体化剂量后，要定期调整，尤其是出现新发疾病或配伍其他药物时，要及时调整给药方案。 （四）优化给药途径和时间 老年患者需长期用药时，要选择适宜的剂型。尽可能口服给药，对部分吞咽困难的患者，可改用体液剂型，必要时可用注射给药。急性患者可选用静滴或静注给药。尽量少用肌内或皮下注射，因为老年人的肌肉对药物的吸收能力较差，注射后疼痛较显著且易形成硬结。由于老年人胃肠功能减退和不稳定，将影响缓、控释制剂的释放，所以老年人不宜使用缓、控释制剂。老年人消化道功能较差，应避免选用刺激性大的制剂，宜选用糖浆剂、缓释剂和局部润滑剂等。选择合适的用药时间对老年人进行治疗，可以提高疗效和减少毒副作用。如降血压药宜在早晨血压上升前半个小时服用，皮质激素类药物现在主张长期用药者在控制病情后，采取隔日给药法，即根据皮质激素昼夜分泌的节律性，把2天的总量于隔日上午6~8时1次给药，对肾上腺皮质功能抑制作用较小，疗效较好，产生库欣综合征等不良反应较小。 （五）提高用药依从性 老年患者良好的依从性是治疗成功的关键。对老年患者应尽量简化治疗方案，必要时在社区医疗保健监控下用药，尽可能让老年人的用药做到准确合理。选取的剂型要便于识别，易于使用，用药方法要简单易记，避免因老年人健忘、混淆而漏服、错服药物。