氯吡格雷抵抗的机制.doc

氯吡格雷抵抗的机制.doc 氯吡格雷抵抗的机制 2 环境因素 2.1药物相互作用 2.1.1 他汀类药物 关于他汀类药物对氯吡格雷的影响研究比较多，争议也比较多。Mach等的研究明部分他汀类药物，包括辛伐他汀、氟伐他汀会对CYP3A4产生竞争性抑制，导致氯吡格雷活性产物浓度水平下降，降低其作用，但阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等却无明显影响31。Hong等进一步研究也表明，对ACS患者，合用阿托伐他汀10mg或40mg(低剂量与中 32等剂量)并不影响氯吡格雷作用效果。但Trenk等的研究却发现辛伐他汀对氯吡格雷600mg负荷剂量的作用效果无明显影响且不影响PCI临床疗效，当然，也有人认为这与氯吡格雷 933343536的负荷剂量有关。同样，Zurn、Shen、Blagojevic、Bhindi等的研究均认为他汀类药物对氯吡格雷的作用没有明显的影响。有意思的是，Motovska等的队列研究甚至发现持续 37使用他汀类药物可以使氯吡格雷的抗血小板作用更加有效。因此，他汀类药物与氯吡格雷疗效之间的关系可能不仅仅在于CYP3A4，还有其他复杂的机制需要进一步研究。 2.1.2 钙离子拮抗剂(CCBs) 近来研究认为CCBs可以通过CYP3A4对氯吡格雷活性产生影响。该研究包括二氢吡啶类、和非二氢吡啶类(地尔硫卓)CCBs，二氢吡啶类CCBs是CYP3A4的底物，而地尔硫卓则是CYP3A4的抑制剂，通过研究发现，服用CCBs的患者血小板活性指数明显高于不服用者，在调整其他因素前后，服用组临床终点事件发生率也明显高于不服用组。该研究证实CCBs可能会阻止氯吡格雷被代谢成活性形式，但因为实验结果的可能会被CCBs 38适应症干扰，其临床相关性颇受质疑，需要进一步的前瞻性随机研究。 2.1.3 质子泵抑制剂(PPIs) PPIs是通过抑制CYP2C19蛋白对氯吡格雷反应性产生影响，但影响结果不尽一致。 39Gilard等在一项随机、双盲研究中证实，同时服用奥美拉唑可以降低氯吡格雷的作用效果，Ho等在一项回归性队列研究中发现同时服用氯吡格雷和PPIs的患者，在全因死亡率、因ACS再住院的的可能性要比单用氯吡格雷的患者明显增高，但该研究中主要使用的PPI是 40奥美拉唑，服用其他PPIs的例数较少。然而，Siller-Matula等却发现，服用泮托拉唑或埃 41索拉唑与氯吡格雷作用下降无明显相关性。在较近的一项大样本研究中，Juurlink等人发现，同时服用PPIs与90天内、1年内心肌梗死再发有关(泮托拉唑以及HRA却是例外)，2 42但与任何时间的死亡发生率无明显相关性。 2.1.4 其他药物 Lau等在研究阿托伐他汀对氯吡格雷作用的影响时，同时分析了利福平(CYP3A4的诱导剂)和红霉素(CYP3A4的抑制剂)的作用，患者连续服用75mg氯吡格雷6天，第6天测定血小板聚集率，然后患者分两组，次日分别开始服用利福平和红霉素，连续24天(实验共30天)，第30天再次测定血小板聚集率，他们发现在利福平组第30天的血小板聚集率明显低于第6天，红霉素组结果正好相反，结果提示两药均对氯吡格雷活性代谢物产生影响43。 2.2 其他因素 2.2.1 氯吡格雷负荷剂量 Kenichi将40例PCI术后患者分为两组，分别给予300mg、150mg 44负荷剂量，发现300mg明显优于150mg而能更快地抑制血小板聚集。Gubel等的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时间的依赖性，如氯吡格雷300 mg负荷量12 h可最大程度抑制血小板聚集，而600 mg负荷量4 h即达最大抑制，因此600mg的负 45荷量与常规的300 mg相比可能更有效地抑制血小板聚集。Bonello在一项大样本(4105)队列研究中将患者分为两组，600mg组3146例，300mg组959例，通过对比发现600mg组 46PCI术后主要不良心血管事件的发生率较300mg组明显降低。L'Allier等在PREPAIR-Study中发现氯吡格雷两次600mg负荷剂量嚼服比传统的单次负荷剂量有更强的血小板抑制作用47。但Motovska等的研究却发现600mg的负荷剂量对有P1A2基因多态性患者并不能发挥 48有效的抗血小板作用。 2.2.2 吸烟 有两项研究发现了吸烟对氯吡格雷抗血小板作用的“益处”。Matetzky等的研究中吸烟似乎能增加氯吡格雷的抗血小板效果，从血小板抑制分级的1~4级患者中吸烟者的数 49量逐渐增加，表明这不是个偶然的发现。而后来的Motovska等在PRAGUE-8-Study中发 48现吸烟与氯吡格雷快速抗血小板反应存在独立的相关性。CLARITY-TIMI 28研究的事后比较分析同样发现，对于每天至少吸烟10支以上者，氯吡格雷能更有效地预防心血管死亡、 50心肌梗死、血管重建的发生。这种令人奇怪的发现，其原因可能与CYP1A2有关，因为吸烟可以诱导CYP1A2。 2.2.3 血压 Kim等在对197例心脑血管缺血患者的研究中发现，收缩压(和/或)舒张压明 51显升高与CR有关，他们认为这与高血压患者更高的血小板粘附性和聚集率有关。 2.2.4 糖尿病:有关氯吡格雷研究的亚组分析证实，糖尿病患者同样可以从氯吡格雷治疗中 52,53获益。但很多研究证实，服用氯吡格雷后，糖尿病患者的血小板残留反应性明显高于非 54,55,56糖尿病患者，可能的原因包括由于糖尿病患者胃肠动力受损导致氯吡格雷生物利用度 下降、氯吡格雷非活性代谢物产生增加等。Erlinge等人认为可以通过增加氯吡格雷的负荷 57剂量、维持剂量来予以克服。 31 Mach F, Senouf D, Fontana P, et al. 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