【word】 药物性肝损害诊断标准的演变和评价

【word】 药物性肝损害诊断标准的演变和评价 药物性肝损害诊断标准的演变和评价 中国临床医生2011年第39卷第1期(总68) ,+”+”+”+”+”+”+”, :数字传媒: k+..+++..+..+.+一 ChineseJournalForClinicians 药物性肝损害诊断标准的演变和评价 陈成伟 (南京军区上海临床肝病研究中心,上海200235) 中图分类号:R575文献标识码:A文章编号:1008—1089(2011)O1—0068—04 doi:10.3969/j.issn.1008—1089.2011.01.021 临床上药物性肝病或称肝损害(DILI)屡见不 鲜,但尚未引起人们和临床医师足够而广泛的重视. 大多数临床药物性肝损害不能被明确区分,且常常 被误诊或漏诊,因此,有关药物性肝损害的诊断,必 须引起充分的重视. 长期以来,对有关药物性肝病的诊断一直存在 困惑,一方面,药物性肝病发病时间存在很大差异, 临床现与用药的关系也常较隐蔽,容易被临床医 师忽视.其次,由于医院体制的问题,消化科的医生 常把转氨酶升高的患者转送人感染科,而不少肝脏 病相关医师的诊断兴奋点在常见的病毒性肝炎,或 所谓的病因未定的病毒性肝炎,常忽视药物性肝炎 的存在.再者,至今为止,确实没有一个很好的确诊 和非常可靠的诊断标准.有关药物不良反 应的评价仍存在很大争议,评价术语尚无确切限定, 常用如符合,提示和无结论等,使其重复性差.由于 药物性肝损害广泛存在,因此,对任何出现黄疸或肝 生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否 接触过化学物质,是否服用过处方药或自己购买的 非处方药,是否服用过保健药或中药,这些非常重 要.在应用新药物期间如出现异常的谷丙转氨酶 (ALT)增高,应重点考虑药物引起的反应,并马上停 药,特别应注意药物性肝病可在用药后5—90天出 现首发症状.此外,极度升高的ALT(6000IU/L或 更高)有助于与病毒性肝炎鉴别. 不同药物引起的肝病组织学,临床表现和生物 化学特征可有所不同,但根据临床表现来确认肝毒 性的相关药物常常是困难的.从现有众多个案报道 或小组病例中难以得到统一的资料,不仅在临 床的准确性和一致性上存有差异,而且在生化 测试方法上也存有差异,从而在药物性肝损害特征 ? 68? 上难以获得统一认识.尽管如此,从现有资料和研 究结果来看,药物性肝病大致可做如下分类(表1). 表1药物性肝病分类 根据1989年国际医学科学组织理事会(CI— OMS)确立的标准,药物性肝损害分为肝细胞损伤 型,胆汁淤积型和混合型].最近由FDA药物肝毒 性委员会修订.三型诊断标准如下: 肝细胞损伤型:ALT>~3×正常值上限(ULN)且 ATlrr/I7IN一 ?5 胆汁淤积型:碱性磷酸酶(ALP)?2ULN且 ?2ALP/ULN—. 混合型:ALT>I3ULN,ALP~>2ULN 且2<<5 近20多年来,在临床专家的努力下,有关药物 中国格床医生2011年第39卷第1期(总69)?数字传媒? 性肝炎的诊断方法及标准不断得到修正,演变和发 展.1978年日本”肝和药物”研究会首先提出了药 物性肝病诊断标准,内容为以下5项:?用药后l, 4周(无绝对限定)发生肝功损害;?初发症状有发 热,皮疹,瘙痒和黄疸等(>2项);?外周血嗜酸性 细胞增加(>6%)或白细胞增加(尽早检测);?药 物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性;?偶然再用 药再次发生肝损.如?+?或?+?确诊,如?+ ?或?+?拟诊.该最初方案实际上是针对临床比 较明显的过敏(免疫)特异质性的.随着认识的加 深,1989,1990年由RousselUclaf制药公司组织, 有法国官方药物监督网络参与,在法国巴黎举行的 一 系列国际专家共识性会议上,CIOMS组织相关专 家制订了DILI的标准定义及因果关系评估标准]. 但最初方案比较繁琐,实际操作有些困难,1993年, 国际共识会议通过改良Danan方案j,现多数沿用 至今.1997年,Maria提出较简捷的改良方案,以 期进一步提高诊断的准确性和可操作性. 2001年Lucena等回顾性地评价了Danan和 Maria各自诊断标准的优点与缺点,两诊断表对免 疫机制引起的药物性肝损害评价相关性较好,对 假定是特异质代谢机制引起的肝损害评价差异较 大.对暴发性肝功能衰竭或死亡病例的评价也大 相径庭.结果表明,Danan的诊断表似有较强的 辨别能力,评价结果更接近一般临床判断和专家 意见.Maria诊断表虽简单易行,但对长潜伏期药 物反应,胆汁淤积型肝损伤以及停药后演变为慢 性或死亡病例等评价尚有不足.2004年的DDW. Japan会议上,日本肝病学会提出了新方案,在 1993年Danan方案基础上增加药物淋巴细胞刺激 试验DLST(表2).方法是分离外周单个核细胞 (PBMC),暴露于某种药物,然后用H.TdR来检测 淋巴细胞增殖情况,日本一直在推荐这一检测,但 尚未在美国获FDA批准,可能因为缺乏标准化和 可重复性不够.后来也有人提出Naranjo评分系 统,但评价结果与Danan标准相比缺乏有效性和 可重复性.目前,Danan表仍是一般公认评价毒 性的指标方法.中华医学会消化病学分会肝胆疾 病学协作组曾提出一个诊治建议草案,提出RU. CAM简化评分系统,该简化评分系统仅选择了 Danan表中的肝细胞损伤型部分,因此,有其局限 性.一个量表如果能被公认和接受,应该有客观, 严谨和充分的评估,正如尽管Naranjo评分系统方 法简单,适用范围广,但用于DILI诊断仍需被系统 评估一样.令人失望的是,评估结果认为Naranjo 评分系统在评价肝毒性因果关系方面敏感性较低 (54%),阴性预测值也较差(29%),且区分相邻 等级的能力有限. 表2药物性肝损害诊断标准(2004,DDWJapan) ? 69? . 数字传媒’(总70)中国临床医生2011年第39卷第1期 注:最后判断:?2可能性低;3,4有可能;I>5可能性大.药物淋巴细胞刺激试验;总胆红素 DILI的诊断仍以排除法为主,思路如图1所 示[.同时,应注意可引起生化异常的非药物因素 (表3)和非肝脏因素(表4)181.要注意戊型肝炎可 能会被误诊为DILl.如果不进行抗一HEV检测,DILl 的诊断将是不可靠的.Dalton等回顾性调查了69 例疑为DILI的病例,有47例符合DILI相关诊断标 准.47例中有22例为抗.HEV检测阴性,确诊为 DILl;有19例因未保留血清而未能检测抗一HEV;有 6例为抗.HEV阳性,因此,排除DILI. 由于DILI发病机制复杂多样,临床表现的差异 也很大,所以,诊断量表只能作为参考.当前在无特 异性诊断标志的情况下,诊断还多依靠临床医生正 确的逻辑思维和推理,即诊断的可信度有赖于证据 的力度和其他疾病的排除,寻找可能为DILI的阳性 特征,必要时对组织学进行评估(对非典型和常潜 ? 70? ;躲:|1 鞋,l 胆流羿常 超声 GT,j描 RI,MRCP,ERCP , ? 警藐擎蒋航抗体;Y一球{白 ll 代炳 血浆铜蓝蛋白 nt执胰蛋白酶 - 图1DILI的诊断思路 中国临床医生2011年第39卷第1期(总71)?数字传媒? 伏期者缺乏帮助).在我国,当务之急是建立药物 性肝病的数据库,在此基础上,才能逐渐建立起符合 我国国情的诊治共识.任何浮躁和急功近利的做法 只能导致临床诊断的混乱和治疗的失误. 表3可引起生化异常的部分非药物性因素 病因学常用的诊断试验 酒精 自身免疫性疾病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 胆流性疾病 血流动力学紊乱性疾病 Budd-Chiari综合征 心功能衰竭 缺血缺氧 门静脉栓塞 静脉闭塞性疾病 代谢性/遗传性疾病 .抗胰蛋白酶缺乏症 血色病 肝豆状核病 脓毒症引起的胆汁淤积 病毒性肝炎 甲型肝炎 乙型肝炎 血清氨基转移酶(<300U/L,伴AST:ALT>2:1) 1型:抗平滑肌抗体(ASMA),抗核抗体(ANA) 2型:抗肝肾微粒体抗体(LKM) 抗线粒体抗体(AMA)阳性,M2阳性 超声波检查,内镜逆行胰胆管造影术(ERCP),磁共振胰胆管造影术(MRCP) 多普勒超声 心电图检查 血清氨基转移酶>1000U/L.血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高 多普勒超声 肝活检 血清蛋白电泳缺乏I球蛋白条带,血清d1抗胰蛋白酶水平下降 铁饱和度升高,铁蛋白水平升高 血清铜及尿铜水平升高,m浆铜蓝蛋白水平下降 血培养 抗一HAVIgM HBsAg,抗一HBcIgM 丙型肝炎抗一HCV,HCVRNA定量 肝功能试验变化趋势非肝性因素 参考文献:(略) 摘自《中国医学前沿杂志(电子版)}2008年第1卷第2期 收稿日期:2010—09—28 ? 71?