甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的研究进展

甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的研究进展 甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的研究进展 自中国畜牧人网站 【关键词】 甜菜碱;高同型半胱氨酸血症;研究进展 高同型半胱氨酸血症(HHCY)已被是心血管病的一个独立危险因子,1,。而其机制尚未完全阐明，治疗上以补充B族维生素和叶酸作为主要的手段，但疗效欠佳。在国外，甜菜碱作为一种有效的备选方法而发挥着重要的作用，近年来，有关研究颇有进展，特综述如下。 1 高同型半胱氨酸血症 同型半胱氨酸(homocyteine,Hcy)是体内蛋氨酸循环的中间产物,许多因素如遗传、环境、营养、疾病、药物、吸烟等都可影响体内同型半胱氨酸的代谢，使其血浆浓度升高，造成高同型半胱氨酸血症。HHCY不但是动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病和血管损伤的一个独立的危险因素，而且与高血脂症、脑血管疾病、肾脏疾病、糖尿病、阿尔海默病等相伴而存。正常值5,15 μmol/ L，高于15 μmol/ L则被认为是高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸尿症(homocystinuria)是β胱硫醚合成酶(CBS)基因纯合子突变所致的严重的血同型半胱氨酸增高，空腹血浆同型半胱氨酸浓度可达400 μmol/L，尿中同型半胱氨酸可达100,500 μmol/ L，常伴严重的早熟性动脉粥样硬化性血管疾病和动静血栓栓塞、智力低下、晶状体异位和骨质疏松在内的一系列的临床综合征,2,。 2 甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的机制 甜菜碱(betaine Bet)是甘氨酸甜菜碱的简称，又名三甲基甘氨酸，甜菜素等，是广泛存在于动物、植物、微生物体内的季胺型生物碱。体内的甜菜碱可来源于食物，如甜菜、小麦等，内源性甜菜碱是由体内胆碱经逐步氧化生成的,3,。甜菜碱作为重要的甲基供体参与代谢。一分子甜菜碱可以提供三个甲基，在同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸的反应中提供一个甲基，生成二甲基甘油(DMG)。在线粒体中其余的两个甲基参与叶酸的代谢，用于生成N5，N10 酸 ,4,。 同型半胱氨酸(homocyteine,Hcy)主要通过蛋氨酸循环和转硫途径进行代谢。在蛋氨酸循环中，同型半胱氨酸可经过两条途径再次甲基化生成蛋氨酸。其一，在肝脏和 BHMT)的催化下，使同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸;其二，是在蛋氨酸合成酶(MS)的作用下，由N5甲基四氢叶酸作为甲基供体，以维生素B12作为辅助因子，这一反应可以在所有的体细胞中进行,4,。两条途径相互关联，当一条途径受阻，另一条途径就会相应加强,4,5,。蛋氨酸不但对蛋白质合成有重要的作用，而且蛋氨酸经过磷酸化生成S苷甲硫氨酸(SAM),SAM在许多由甲基转移酶催化的反应中作为甲基供体而广泛存在，SAM进一步代谢生成同型半胱氨酸,4,,构成蛋氨酸循环。在转硫途径中，同型半胱氨酸与丝氨酸在维生素B6依赖性β胱硫醚合成酶(CBS)的催化下，不可逆的生成胱硫醚。胱硫醚进一步代谢生成半胱氨酸(cysteine,Cys)和丁酮酸，半胱氨酸在细胞内可与蛋白质结合成谷胱甘肽或以硫酸盐的形式从尿中排出体外，半胱氨酸也可与同型半胱氨酸结合成半胱氨酸,同型半胱氨酸混合性二硫化物。另外，有研究证明甜菜碱可通过增强大鼠肝BHMT的活性，促进同型半胱氨酸代谢，进而降低同型半胱氨酸的浓度,6,。 可见，由于遗传等原因所致的其他途径障碍时，通过补充甜菜碱，一方面增加了底物的浓度，另一方面增强了酶的活性，就可以保证蛋氨酸循环途径中以甜菜碱作为甲基供体这一途径畅通，促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，则可有效的降低血中同型半胱氨酸的浓度，达到治疗的目的。 3 甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症 3.1 治疗遗传因素所致的高同型半胱氨酸血症 高同型半胱氨酸血症的机制尚未完全阐明，目前以降低血同型半胱氨酸水平为主要的防治措施。补充维生素B6 、维生素B12 、叶酸等作为主要的治疗手段。但是维生素治疗仅对营养障碍维生素缺乏的患者有效，对酶缺陷等遗传性因素所致的高同型半胱氨酸血症的治疗效果尚存争议，而且如长期大量服用有可能导致神经变性等严重后果。甜菜碱作为一种有效的备选方法而发挥着重要的作用。大量的临床研究显示,甜菜碱在遗传性因素(如酶缺陷)所致的高同型半胱氨酸血症的治疗中安全而有效。大剂量(6g,d)的甜菜碱可以降低由于遗传所致的高同型半胱氨酸尿症患者的同型半胱氨酸,4,。 YAP研究证明包括甜菜碱在内的综合的长期的治疗，可以有效地降低因β胱硫醚合成酶缺乏而致的高同型半胱氨酸血症，从而降低心血管疾病对生命的危险性,2,。Halvard等的报道应用大剂量的甜菜碱(100mg,kg)，可以有效地治疗由于甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏所致的高同型半胱氨酸血症及由此引发的幻视等精神症状,7,。 3.2 甜菜碱治疗空腹和蛋氨酸负荷试验(FML)后HHCY 转硫途径轻度障碍的患者，空腹同型半胱氨酸的浓度常在正常范围内，如只测定空腹同型半胱氨酸的浓度不能正确评估同型半胱氨酸代谢，还应测定FML后血同型半胱氨酸的含量(口服蛋氨酸100 mg,kg,2,8小时后再测定血同型半胱氨酸浓度)，有β胱硫醚合成酶缺陷者，血同型半胱氨酸的含量将显著升高。 Boonstra和他的同伴，对308个荷兰男性和绝经妇女(50,75岁)进行随机双盲试验，结果表明血浆甜菜碱浓度对健康人空腹血中同型半胱氨酸浓度起到了决定性作用,二者呈明显的负相关,5,。甜菜碱降低空腹血中同型半胱氨酸浓度时，呈剂量依赖关系，当甜菜碱剂量达6 g/d时，血中同型半胱氨酸浓度达最大降幅为20,,而对FML后出现高同型半胱氨酸血症，甜菜碱的作用更加明显，最大降幅达50,，而叶酸对此没有作用,4,。Yagisawa 等报道甜菜碱明显抑制大鼠FML后同型半胱氨酸的增高,8,。Holm等的研究证明，对非B族维生素缺乏的冠心病患者FML后的高同型半胱氨酸血症，甜菜碱具有强大的决定性的作用,3,。 另外，治疗高同型半胱氨酸血症时要求控制饮食中蛋氨酸的摄入量，但是，患者依从性差，摄入过多蛋氨酸后，血同型半胱氨酸会明显增高。有研究证明，蛋氨酸浓度低于80 μmol/L时，甜菜碱可使高同型半胱氨酸血症患者的同型半胱氨酸浓度降至正常;而蛋氨酸浓度高于80 μmol/L时，甜菜碱只能使同型半胱氨酸浓度下降，但无法降至正常，因此，应用甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症时，控制蛋氨酸的摄入量是必需的,9,。AKIKO等报道，对经筛查诊断为高同型半胱氨酸血症的新生儿，应采用完全不含蛋氨酸的饮食喂养，同时给予足量的甜菜碱使其浓度达到150 mg/dL才能来控制同型半胱氨酸的浓度,10,。 3.3 甜菜碱治疗肾功能不全患者的HHCY 过去的研究认为甜菜碱对肾功能不全患者的高同型半胱氨酸血症无效,但近来David等研究发现甜菜碱能够明显的降低轻度肾功能不全患者蛋氨酸负荷试验后的同型半胱氨酸增高,11,。 3.4 小剂量甜菜碱的作用 有研究认为小剂量甜菜碱对高同型半胱氨酸血症无效，而近来Margreet等对76名健康志愿者的研究表明，饮食摄入的小剂量(0.5,2 g/d)的甜菜碱能够很好的降低空腹和蛋氨酸负荷试验后血中同型半胱氨酸的含量，摄入富含甜菜碱的食物可以降低患心血管疾病的危险性,4，12,。 3.5 甜菜碱对血脂质的影响 毫无疑问甜菜碱可以有效地降低同型半胱氨酸，进而降低心血管病等疾病的发病危险性。虽然有研究认为甜菜碱在减低同型半胱氨酸的同时，使血清中低密度脂蛋白(LDL)增加，这会加大心血管病的发病危险性,所以怀疑甜菜碱对心血管病及人类健康的总的作用,13，14,。但是,有研究认为脂质的增加是少量的,故不具有临床意义,15,。而且，David等研究显示甜菜碱虽然可使血清中低密度脂蛋白(LDL)轻微增高，但同时使高密度脂蛋白(HDL)升高，所以对脂质总量应无影响,11,。 , 前景与展望 综上可见，甜菜碱在高同型半胱氨酸血症的治疗中具有独到的作用，国外已广泛地应用于临床，而国内尚未见应用。故应加强对甜菜碱的研究，更好地利用其药学价值。相信随着越来越多的基础和临床研究的进行，进一步明确甜菜碱在高同型半胱氨酸血症治疗中的适应症、用法、用量,甜菜碱在高同型半胱氨酸血症的治疗中将会发挥更大的作用。