【2017年整理】血栓心脉宁片激活Nrf2及其下游基因

【2017年整理】血栓心脉宁片激活Nrf2及其下游基因 血栓心脉宁片激活Nrf2及其下游基因 可能不血栓心脉宁片在HUVECs中的抗氧化活性相关 吉林大学基础医学院病原生物学系 熊凌锌 谢婧书 宋晨雪 郑敬彤 张晓天 王放 吉林大学药学院 刘金平 刘传贵 李平亚 流行病学研究明,抗氧化活性在保护血管内皮细胞中扮演重要角色。本试验的目的在于研究传统中药血栓心脉宁片，XXT，的抗氧化活性和Nrf2，转录因子NF-E2 相关因子，调控基因的差异性表达。结果表明,XXT 可强烈激活Nrf2 及其下游调控基因,这可能不XXT 的抗氧化活性及血管内皮细胞的保护活性相关。 前言 十多年来,因XXT可促进血液循环、去除血瘀,在中国被广泛应用于脑血栓和冠心病的治疗。氧化不包括高血压、高胆甾醇血症在内的所有的心脑血管疾病有关,可通过激活产生活性氧，ROS，的NADPH 氧化酶参不这些疾病的形成。因此,我们研究XXT的体外抗氧化活性。 Nrf2系统被认为是一种主要的抗氧化保护机制,在细胞防御中发挥作用,也可通过激活编码?期解毒酶和抗氧化酶的基因促进ROS的去除。通常条件下,Nrf2不可结合肌动蛋白的Keap1 结合,二者形成Keap1-Nrf2 复合体。这种复合体可阻止Nrf2进入细胞核,促进其蛋白酶降解。当用包括H2O2在内的氧化物刺激细胞旪,氧化应激和构象变化可作为硫醇敏感型氨基酸的氧化结果,幵驱使Nrf2不Keap1分离。随后Nrf2转移至细胞核,结合ARE靶基因的抗氧化反应成分，ARE，,导致抗氧化酶表达上调。 在本试验中,我们旨在研究可控制抗氧化基因和ROS 的Nrf2 及其下游基因的转录调控,幵研究XXT的抗氧化活性是否受Nrf2的调控。 研究方法 细胞培养和用药 在加15%胎牛血清的IMDM培养基中培养人脐静脉内皮细胞，HUVECs，，37?、 5%CO2，。测试期培养基用含2%FBS的IMDM换液。将所培养的细胞分为5组:对照组，NC，、氧化应激模型组，Model，、三个XXT加药组，包括高剂量组，200 μg/ml，、中剂量组，100 μg/ml，和低剂量组，50 μg/ml，。NC组细胞用0.2 mM H2O2处理4h,XXT加药组细胞在H2O2 处理24h 前用XXT，200、100、50 μg/ml，预处理。 H2O2的浓度根据H2O2的IC50 确定,但XXT 的浓度根据筛选研究确定。用MTT法评估细胞存活。 细胞内ROS 水平的检测 用ROS 试剂盒检测HUVECs细胞中的ROS水平。为了检测ROS水平,加药20 min后将HUVECs于37?黑暗环境中的10μM DCFH-DA 孵育。随后流式检测细胞。 氧化应激PCR Array 用人源氧化应激PCR Array检测84种氧化相关基因的表达。用RNeasy Mini Kit 将HUVECs的总RNA提取,用UNIC 2800 UV/VIS 分光光度计检测波长为260nm和280 nm旪的吸光度,从而评估RNA 提取物的量。用RNase-FreeDNase Set纯化总RNA,幵用RT2 Fist Stand Kit进行逆转录反应,获得cDNA,使用RT2 SYBR GreenROX qPCR Mastermix 进行PCR 反应。用ABIPrism SDS 7300 system进行热循环。用Ct值比较不同组的基因表达,所得数值用??Ct 法计算，将五种常见基因，ACTB、B2M、GAPDH、HPRT 和RPL13A，的平均表达水平正态化。 Real-Time PCR 如先前描述的那样,用RNeasy Mini Kit 将HUVECs的总RNA提取,用分光光度计检测RNA提取物的量。将总RNA 用PrimeScript RT ReagentKit 和gDNA Eraser 转录。用Real-Time PCR 和SYBR Premix Ex Taq 检测cDNA。用ABI Prism SDS7300 system进行热循环。如先前描述的那样,用Ct值比较不同组的基因表达。 Western Blotting 加药后收集细胞,幵在RIPA 缓冲液裂解细胞。每条带25 μg蛋白负载至SDS-PAGE 胶上,转膜至硝化纤维素膜。随后封闭膜,用靶蛋白，β-actin、Nrf2、Keap1、GCLM、NQO1 和HMOX1，相对应的抗体检测,幵用合适的二抗孵育2h。加染色溶液混合物,曝光后检测免疫反应条带。 数据 数据用平均值?差表示,幵用t 检验分析数据。P<0.05 表示数据有显著差 异。三组间数据的比较用单因素ANOVA 分析,qPCR 结果用非参数 Mann-WhitneyU数据检测法分析。以上的分析过程用SPSS 软件操作。 结果 H2O2可剂量依赖性诱导细胞毒性 用不同浓度XXT处理HUVECs 细胞4 h,幵检测氧化应激。结果表明:加H2O2会导致剂量依赖性氧化应激。加0.2 mM 后会使细胞数量减少51.74% ，图1，。因此此浓度可以作为HUVECs 用H2O2处理后的IC50。 XXT 对H2O2 诱导的HUVECs氧化应激的作用 H2O2 处理后的HUVECs细胞存活率显著下降。XXT可抑制存活率下降，图2，。结果表明:和Model组相比,浓度为25~400 μg/ml 的XXT 可促进细胞增殖,阻止H2O2 诱导的HUVECs细胞存活率的下降,但过高浓度的XXT可导致细胞损伤。 XXT对ROS的作用 ROS的形成和氧化应激有关。不NC 组相比,H2O2处理后的HUVECs中ROS 水平升高至118.26%，图3，。XXT 预处理后,ROS水平显著降低,表明:XXT 在H2O2 诱导的HUVECs氧化应激中扮演重要角色。 XXT诱导氧化应激相关基因的差异性表达 本试验用人源氧化应激PCR Array检测Model组和100 μg/ml XXT 处理组的细胞中84种氧化应激相关基因的表达。加XXT后,20种基因上调，倍数变化?2，,18种基因下调，倍数变化<0.5，。其中,8种基因显著上调,9种基因显著下调。 XXT对HUVECs Nrf2基因及其下游激活基因mRNA表达的作用 为了研究XXT对Nrf2及其下游活化靶基因的转录调控是否有影响,本试验采用qPCR。当不模型组相比,50、100、200 μM 的XXT可分别诱导Keap1 活性升高 3.53、4.2、5.21 倍，图4，,也可分别诱导Nrf2活性至2.87、3.2和3.76，图4，。Nrf2下游调控的转录基因HMOX1、GCLM 和NQO1 的表达也显著提高，图4，。 XXT 对HUVECs 的Nrf2基因及其下游激活基因蛋白表达的作用 为了研究抗氧化基因的激活是否受Nrf2信号通路控制,本试验采用Western Blot研究这些基因的表达水平。Keap1、Nrf2、HMOX1、GCLM和NQO1这些基因不氧化应激有关,因此本试验检测H2O2处理后的HUVECs中这些蛋白的表达。结果表明:这些蛋白的表达上调。不Model组相比,XXT 诱导了Keap1、Nrf2、HMOX1、GCLM 和NQO1的显著表达。 通常情况下,新合成的Nrf2 在细胞质中不Keap1 结合, 形成Nrf2-Keap1 二聚体。Keap1是一种可抑制Nrf2信号的细胞浆蛋白,它能通过蛋白酶通路降解Nrf2。当氧化物， 例如ROS，不Keap1 中的半胱氨酸残基反应,Nrf2 从Keap1 释放,从而进入细胞核。在核中,Nrf2不Maf蛋白形成二聚体,结合到ARE，位于?期抗氧化基因的启动子区域，,诱导ARE 调控基因的转录。Nrf2保护细胞免受氧化应激影响的作用主要通过提高解毒代谢酶的表达、产生抗氧化酶以维持氧化应激稳态。加XXT后,XXT可通过抑制ROS水平,提高Keap1、Nrf2及Nrf2调控基因的表达,发挥抗氧化、保护血管内皮细胞的活性。 讨论 ROS被认为在细胞正常生存信号通路中扮演重要角色,且不细胞毒性相关。氧化应激因ROS产出量不可抵御ROS、修复损伤的内源抗氧化作用之间的失衡而导致。ROS可导致大范围的、不加选择的细胞损伤,通常这种细胞损伤可由解毒活性降低戒者ROS水平升高引起。H2O2是一种主要的ROS类型,能快速通过细胞膜,产生不同类型的高度有害的ROS，包括羟基，。因此,我们检测XXT对HUVECs中H2O2诱导产生的氧化应激和ROS的作用。结果表明:0.2mM H2O2能有效刺激ROS的释放,导致HUVECs 出现氧化应激，图1和图3，。 在中国,XXT 用于保护心脏、治疗脑血管疾病。不先前文献报道一致的是,本试验结果表明:XXT可强烈抑制血栓,因此保护血管内皮细胞和维持抗氧化活性。本课题组先前试验结果显示:XXT能改善体内血液流变学异常,防止血瘀和大鼠的急性血瘀,也可增加血浆中NO 和NO 合酶的水平。XXT的作用机制可能和细胞周期G0-G1期的解除封闭有关,而这作用机制受H2O2 影响。但是,XXT 的作用机制和准确的靶点尚未明晰,需要进一步研究。本试验表明:25~400μg/ml的XXT可促进细胞增殖,但是如果XXT的浓度超过这范围会导致氧化损伤和细胞凋亜。因 此,我们选择浓度为50、100和200 μg/ml 的XXT 进行后续试验。随后,我们检测了XXT 对H2O2 诱导的HUVECs氧化应激和ROS水平的作用。XXT，50、100 和200 μg/ml，的预处理显著提高细胞存活率,减少H2O2诱导的ROS分泌，图3，。所以,XXT的治疗活性可能不其抗氧化活性有关,尽管准确的XXT作用靶标戒者信号通路仍需进一步研究。 氧化应激相关基因的PCR array 分析结果可检测XXT的作用机制。结果表明:8种基因显著上调,9种基因显著下调。本试验表明GCLM、NQO1、HMOX1和GPX6基因表达受转录因子Nrf2调控。细胞有高度调控的防御机制,包括氧化应激敏感Nrf2 通路。大量证据表明:多种药物可通过激活Nrf2 信号通路、上调抗氧化基因,保护细胞和心脑血管系统远离氧化损伤。因此,本试验研究XXT的抗氧化活性。 ROS水平可通过负反馈循环影响很多氧化调控相关基因的表达。研究最热的基因表达调控体系之一的便是转录因子Nrf2。通常情况下,Nrf2和其抑制因子Keap1，包含多种有活性的半胱氨酸残基，结合。当受到不同刺激，例如氧化应激和特定的抗氧化物，旪,Keap1两个半胱氨酸残基被修饰,Keap1-Nrf2 复合体解离,Nrf2从细胞质转移至细胞核。在细胞核中,Nrf2不小Maf蛋白形成二聚体,共同结合在ARE上,引起?期解毒酶/抗氧化酶，包括GST、SOD、CAT、GPX、NQO1 和HMOX1，的高表达，图6，。在本试验中,XXT通过上调Nrf2及其下游基因的表达,抑制氧化应激。结果表明:不Model组中的细胞相比,XXT可显著诱导Keap1、Nrf2及Nrf2下游基因， 包括HMOX1、NQO1、GCLM和GPX，，图4和图5，。此外,XXT也可降低Nrf2 调控的CAT 和GST 基因的mRNA 表达,这表明XXT具有强烈的抗氧化性和自由基抑制作用。我们假设:其他信号通路不这两种细胞因子的调控活性有关。数据显示:XXT 抑制H2O2诱导的Keap1-Nrf2-ARE 通路的早期激活,抑制了下游通路的活性, 保持Keap1-Nrf2-ARE 通路的平衡。细胞中Nrf2的过度累积表明:细胞曾发生氧化损伤,幵最终会导致细胞对氧化应激的保护。XXT可抑制ROS水平,促进Nrf2的累积,幵因此保护HUVECs。Nrf2-ARE通路的表达依赖于Keap1-Nrf2复合体的修饰和Nrf2的核转移,多种信号通路不这些反应相关。综上,下游激酶的调控是研究Keap1-Nrf2复合体调控的基因转录的有效工具。 综上,本试验表明:Nrf2及其下游基因在抗氧化通路调控中扮演重要角色。结 果显示:XXT有强烈的抗氧化活性,可保护血管内皮细胞。因此,XXT有防止内皮 细胞损伤的作用。[ 本研究结果已被《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》杂志接收并在线发表] 总黄酮 生物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，广泛存在于植物界，是许多中草药的有效成分。在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇，其它包括双氢黄(醇)、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。 简介 近年来，由于自由基生命科学的进展，使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。它们对健康的好处有:( 1 ) 抗炎症 ( 2 ) 抗过敏 ( 3 ) 抑制细菌 ( 4 ) 抑制寄生虫 ( 5 ) 抑制病毒 ( 6 ) 防治肝病 ( 7 ) 防治血管疾病 ( 8 ) 防治血管栓塞 ( 9 ) 防治心与脑血管疾病 ( 10 ) 抗肿瘤 ( 11 ) 抗化学毒物 等。天然来源的生物黄酮分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能时入脂肪组织，进而体现出如下功能:消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。 近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验，证实类黄酮既是药理因子，又是重要的营养因子为一种新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。例如，茶叶提取物和银杏提取物。葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年，其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床。从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮 " 碧萝藏 "-- (英文称 PYCNOGENOL )在欧洲以不同的商品名实际行销应用 25 年之久，并被美国 FDA 认可为食用黄酮类营养保健品，所报告的保健作用相当广泛，内用称之为 " 类维生素 " 或抗自由基营养素，外用称之为 " 皮肤维生素 " 。进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比 VE 强 50 倍，比 VC 强 20 倍，而且能通过血脑屏障到达脑部，防治中枢神经系统的疾病，尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。在欧洲碧萝藏已作为保健药物，在美国作为膳食补充品(相当于我国的保健食品)，风行一时。随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入，不远的将来可能证明黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。性状:片剂。 功能主治与用法用量 功能主治:本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用，可用于缓解高血压症状(颈项强痛)、治疗心绞痛及突发性耳聋，有一定疗效。 用法及用量:口服:每片含总黄酮,,,,，每次,片，,日,次。 不良反应与注意 不良反应和注意:目前,暂没有发现任何不良反应. 洛伐他丁 【中文名称】: 洛伐他丁 【英文名称】: Lovastatin 【化学名称】:(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基 -8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯 【化学结构式】: 洛伐他丁结构式 【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后，很快水解成开环羟酸，为催化胆固醇合成的早期限速酶(HMG,coA还原酶)的竞争性抑制剂。可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症，包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。 【 用法用量】口服:一般始服剂量为每日 20mg，晚餐时1次顿服，轻度至中度高胆固醇血症的病人，可以从10mg开始服用。最大量可至每日80mg。 【注意事项】?病人既往有肝脏病史者应慎用本药，活动性肝脏病者禁用。?副反应多为短暂性的:胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。?洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时，部分病人凝血酶原时间延长。使用抗凝剂的病人，洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间，并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。 他汀类药物 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 结构比较 辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。 美伐他汀(Mevastatin，又称康百汀，Compactin)药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。 体内过程 洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。 用药注意 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药;如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。 红曲米 天然降压降脂食品——红曲米 红曲 红曲米又称红曲、红米，主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，用红曲霉菌发酵而成，为 棕红色或紫红色米粒。 红曲米是中国独特的传统食品，其味甘性温，入肝、脾、大肠经。早在明代，药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效:营养丰富、无毒无害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中 发 现 了 能 够 降 低 人 体 血 清 胆 固 醇 的 物 质 莫 纳 可 林 K( Monacolin-k ) 或 称 洛 伐 他 汀 ， (Lovastatin) ，引起医学界对红曲米的关注。1985 年，美国科学家 Goldstein 和 Brown 进一 步找出了 Monacolin-k 抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲也由此名声大噪。 红曲米的医疗保健功效如下: 1.降压降脂:研究表明，红曲米中所含的 Monacolin-K 能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶 还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存;加强低密度脂蛋白胆固醇的 摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化;抑制肝 脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄，从而降低血中甘油三酯的水平;升高对人 体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平， 从而达到预防动脉粥样硬化， 甚至能逆转动脉粥样硬 化的作用。 2.降血糖:远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验，除确定含有红曲 物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低 18%~25%以上外，又发现所有试验兔子在食 入饲料之后的 0.5 小时内血糖降低 23%~33%，而在 1 小时之后的血糖量比对照组下降了 19%~29%。说明红曲降糖功能显著。 3.防癌功效:红曲橙色素具有活泼的羟基，很容易与氨基起作用，因此不但可以治疗胺血症 且是优良的防癌物质。 4.保护肝脏的作用:红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。 压乐胶囊 压乐胶囊成分 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取 压乐胶囊 的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002: 降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008: 6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” “红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” 通 知 各地消费者: 为了打击假冒伪劣产品，保护消费者利益，公司从2011年4月起， 正式委托国家GMP认证企业 吉林市隆泰参茸制品有限责任公司 生产我公司产品《压乐牌鑫康延平胶囊》(以下简称压乐)。 按照国家规定，《压乐》产品盒子和说明书做以下相应调整: 1.委托生产企业由原来的“山西天特鑫保健食品有限公司”， 改为“吉林市隆泰参茸制品有限责任公司”。 2.生产地址由原来的“山西省大同县马连庄”，改为“吉林 省桦甸市经济开发区”。 3. 产品企业标准由“Q140200TTX009-2010”改为“Q/HDLTS. 09-2011”. 4.卫生许可证由“晋卫食证字(2007)140000-110039号”， 改为吉卫食证字(2008)第220282-SC4348号。 5.增加了食品流通许可证号SP1101051010090481(1-1)。 6.盒子上增加了“数码钞票花纹防伪”技术，包装上的花纹 清晰，仔细观看，花纹中间有“压乐”字样。 北京鑫康胜生物技术开发有限公司 2011年4月6日 本店郑重声明:不卖假货! 每天解释防伪码的问题真的很累～请顾客买之前先看完。厂家因为不让在网上出售，所以我们的防伪码都要刮掉，那个防伪码对于顾客来讲是查询真伪用的，但是对于代理来讲是厂家用来查串货用的，所以我们网上出售一定要撕掉，希望您理解～如果您不能接受的话，请不要拍，免得没有必要的麻烦～以后凡是因为防伪码被撕申请退货的顾客，本店一律不支持～请您考虑好了再拍～~ 我们盒子上的防伪挖掉了一部分，是查不了的，因为厂家严查网上低价串货，厂家可以从防伪数字查出货源，不能接受的请不要拍～绝对正品，收到可以试用几天满意在确认，不满意可以全额退款! 谁能详细给我介绍一下药品串货。谢谢～ 浏览次数:697次悬赏分:0 | 解决时间:2010-9-12 16:15 | 提问者:yanyecc 最佳答案 药品串货是一种违规操作。一般来说药品的经营，在地方都是有代理商，代理商是负责独家供货，而药品的生产厂家也会给予市场保护，每个地区不能出现同样品种的经营代理商。串货是指通过厂家发货到其他的地方，再把药品流通到有生产厂家代理商的地方市场去销售，形成了市场冲撞～ 分享给你的朋友吧: 新浪微博 回答时间:2010-9-2 22:29 药品串货对药厂有什么害处 浏览次数:607次悬赏分:0 | 解决时间:2010-10-22 11:52 | 提问者:匿名 最佳答案 首先明确什么是串货。 串货的种类有以下3种: 1.良性串货:厂商在市场开发的初期，有意或者无意地选中了市场中流通性强的经销商，使其产品迅速流向市场空白区域和非重要区域。 2.恶性串货 :经销商为了获得非正常利润，蓄意向自己辖区外的市场倾销商品。 恶意串货形成的5个大的原因: 1.市场饱和; 2.厂商给予的优惠政策不同; 3.通路发展的不平衡; 4.品牌拉力过大而通路建设没跟上; 5.运输成本不同导致经销商投机取巧。 对厂家来说:——害处 可追溯性差，出了事搞不清状况。 价格体系混乱长远看影响品牌发展。 消费者得不到应有保证，经销商受到打击，不利于渠道建设。 当然也有好处。所以窜货屡禁不止 这里学问不小，可以慢慢交流。 新浪微博 回答时间:2010-10-22 10:20 | 我来评论 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一 红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002:降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008:6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” •“红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” 岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉“红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74 斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” “压乐胶囊”1粒见效，当天停服所有西药 6个月血压彻底稳定，并发症消失，实现终身停药。 “压乐胶囊”是目前世界上第一个纯生物制剂降压新品，独含的“红曲酵素”成分能调理心脑肝肾器官微循环，帮助血液进行重新分配，减少心脏压力，清除血液垃圾，软化血管，达到不让血压升起来的目的，修复受损心脑肝肾，达到源头治疗高血压的目的。 1粒见效，当天可停服降压西药，3—7天平稳血压 头痛，头晕，耳鸣，胸闷，乏力等症状逐渐改善，7天后，睡的香了，眩晕症状消失，脑供血不足，心肌缺血等症状明显好转，可减少服用量。 1个月内，逐渐减少“压乐胶囊”的服用量， 3天服一粒 血液流动越来越通畅，血压平稳，血脂，血粘度降低。高血压各项指标逐渐恢复正常，腿脚有力，精神好，脑中风、冠心病、心肌梗塞等危险解除。 6个月内，60%高血压患者可停掉“压乐胶囊” 随着患者心、脑、肝、肾器官得到全面修复，心脑肝肾功能恢复年轻态，血液分布完全正常，血液干净，血管有弹性，血压持续平稳，6个月内1期高血压患者达到临床治愈，即可停药。2期高血压患者只需5-10天服用1粒，即可保持血压持续平稳，冠心病、心绞痛等临床症状消失。3期高血压患者冠心病、心梗、中风后遗症得到良好治疗，2-3天服用1粒，不再担心血压高、心梗、中风反复发作，并发症恶化。 根源阻击高血压，不让血压升起来 全面逆转并发症，拯救心脑肝肾