危重患者凝血异常

危重患者凝血异常 危重症患者凝血功能异常的诊治 刘彦琴 危重症患者常见病症有严重创伤及感染，并可出现严 重全身炎症反应综合征(SIRS)进而发展为多器官功能障 碍综合征(MODS)及多器官功能衰竭(MOF)。凝血系统紊 乱对MODS而言不仅是MODS的表现，而且为重要的触发 因素。严重感染不仅从多个方面影响机体凝血功能，造成 凝血功能紊乱，如激活外源性凝血途径、生理性抗凝物质减 少、纤溶系统受抑，而且凝血过程生成的多种凝血因子又促 进炎症的发生，监测抗凝物质对判断脓毒症预后有一定意 义，因此凝血系统紊乱对MODS影响越来越受到关注。许 多创伤和感染患者普遍存在凝血系统紊乱，表现为1—2项 凝血指标异常、维生素K依赖的凝血因子缺乏、单纯性血 小板减少等凝血异常及弥散性血管内凝血(DIC)，其中对 危重症患者预后影响最大，处理起来最难的是DIC。本文 将主要阐述危重患者凝血系统紊乱实验室检查及处理。 l 危重症患者抗凝治疗 危重症患者抗凝治疗的目的主要是预防深静脉血栓形 作者单位:沈阳军区总医院血液科，沈阳110031 电子信箱:guilb@lie(gov(cn 万方数据 2008年lO月第28卷第10期中国实用内科杂志829 成，并防止凝血异常进一步发展成DIC，同时对已经发生的 DIC进行抗凝治疗。 1(1普通肝素及低分子肝素的应用2008年国际脓毒症 治疗指南指出，除非有肝素抗凝治疗禁忌证，肝素或低分子 肝素抗凝治疗作为1A级推荐，以预防深部静脉血栓形 成?。抗凝治疗迄今仍是终止DIC病理性凝血过程，减轻 器官功能损伤、重建凝血一抗凝血平衡的重要措施。抗凝 治疗疗效与DIC的基础疾病，抗凝治疗时机、剂量与 有关。 脓毒症治疗指南强烈推荐肝素抗凝治疗。脓毒症患者 均存在不同程度凝血功能异常。我们体会危重症患者，如 果患者肾功正常，出现D-二聚体升高或轻微凝血指标异 常，可按加,100 U,kg给予低分子肝素，24 h持续泵入，这 样可以预防深静脉血栓形成，同时防止轻度凝血异常继续 发展成DIC;低分子肝素持续泵入的优点是保持体内低分 子肝素水平稳定，而且一旦发生不宜继续应用肝素的情况， 及时停药后其抗凝作用很快消失。低分子肝素抗凝治疗优 势在于它发挥抗凝作用时不依赖于AT(?活性，而普通肝 素其抗凝作用主要依赖于AT(?活性，通过AT-?发挥抗凝 效应。多数危重症患者，包括脓毒症、严重感染、创伤、大手 术及DIC本身，血浆中AT一?由于消耗及被灭活增加，其活 性大大降低，鉴于普通肝素必须通过与AT一?结合而发挥 抗凝作用，其抗凝作用大打折扣。一般认为，当AT_?活 性<70,时，普通肝素抗凝效果降低，<50,时普通肝素抗 凝效果明显降低，低于30,，普通肝素失去其抗凝作用。 因此血中AT一?活性过低时，即使输入大量普通肝素其抗 凝效果亦较差。 普通肝素主要通过单核吞噬细胞系统清除灭活，而低 分子肝素主要由肾脏清除，因此低分子肝素的应用应根据 血浆肌酐清除率确定其应用剂量，当血浆肌酐清除率小于 30 mL,min时，低分子肝素用量要根据抗X a活性调整，患 者少尿或无尿时尽量避免应用低分子肝素;当患者无尿需 要肾脏替代治疗时，其透析管道最好用普通肝素冲管，如果 用低分子肝素冲管，不应把含有低分子肝素的冲管液输入 体内，透析最好无肝素，如果不可能无肝素透析，以普通肝 素抗凝，我们曾遇到多例肾移植术后血液透析以低分子肝 素抗凝，尽管低分子肝素用量减到常规用量的1,3,1,2， 仍发生了移植肾周围出血致血肿形成，化验凝血酶时间 (1-11)及活化部分凝血活酶时间(Arrr)显著延长，此后改 为无肝素透析未再发生上述情况。 1(2 AT(?制剂应用一般认为DIC时AT一?活性< 50,。应给予AT—nl浓缩物。由于许多严重疾病包括DIC 病程中AT一?大量消耗，肝素存在再利用，消耗相对较少， 有学者主张先以AT(?抗凝治疗，只有输注AT一?无效或测 知肝素含量明显减少时，才给予肝素抗凝。有实验及临床 资料表明，在多数情况下，对于感染所致DIC除抗生素外， 仅用AT(?也可收到显著疗效。一些资料表明脓毒症时给 予AT(?可以显著降低其病死率，但也有应用AT??未能降 低脓毒症病死率的报道，这可能与病例选择、AT(?应用时 机及剂量等有关。鉴于此药价格昂贵，国内绝大多数患者 受经济条件限制不能应用。 1(3活化蛋白C(APC)应用研究表明蛋白酶C(Pc)水 平下降与脓毒症和脓毒症休克显著相关，获得性PC缺乏 发生在出现临床症状之前，是预后不良的指标。?期临床 试验结果显示，只有重组人APC(rhAPC)能使脓毒症患者 体内D一二聚体、IL-6、快速抑制物(PAl(1)显著降低，纤溶酶 原水平升高，并降低28 d病死率。2001年美国食品药品监 督局(FDA)批准使用rhAeC治疗成人脓毒症，推荐剂量为 24?(kg“)，共96 h。 2危重症凝血功能异常实验室检查结果指标变化及处理 2(1常规实验室指标的意义目前监测凝血功能常用的 检测指标包括凝血酶原时间(PI’)、APTr、1T11、血浆纤维蛋 白降解产物(FDP)、D一二聚体、AT一?。PT是外源性凝血系 统较为敏感和常用的筛选试验，其延长主要见于因子?、 V、?、X缺乏和纤维蛋白原显著减少及血循环中出现抗凝 物质。APTr主要反应内源性凝血系统功能状态，是内源性 凝血系统检查方法之一，其延长见于因子?、?、?和?血 浆水平降低，严重的凝血酶原(因子?)、因子V、因子X和 纤维蛋白原缺乏症，如肝脏疾病、阻塞性黄疸、新生儿出血 症、肠道无菌综合征、口服抗凝剂、肠道吸收不良综合征等。 TT是在血浆中加入“标准化”的凝血酶原溶液后，血浆凝固 所需时间，它反应的是体内是否存在抗凝物，其延长见于肝 素增多或类肝素抗凝物质存在。AT—m见前所述。D-二聚 体是纤维蛋白最终降解产物，其升高提示存在活动性纤溶， 但危重症患者D一二聚体升高要结合其他凝血指标及基础 疾病评价其具体意义。 2(2临床常见凝血指标异常与处理Prr延长、APTr 延长、D一二聚体正常、Fib正常、AT正常、血小板计数正常、 TT正常、肝肾功正常或轻微异常，提示维生素K依赖因子 缺乏。维生素K依赖因子缺乏主要原因有敌鼠钠盐药物 中毒;长时间肠外营养或长时间缺乏脂类食物摄入;长时间 应用肠道消毒剂或广谱抗生素导致细菌维生素K合成不 足。胆道阻塞或胆汁丧失，影响维生素K吸收。治疗需静 脉补充维生素K lO一20 mg，3—6 h后，Pr及APTr时间明 显缩短甚至恢复正常;补充新鲜血浆或新鲜冷冻血浆或凝 血酶原复合物(PCC)替代治疗，但疗效短暂。有显著出血 患者补充新鲜血浆或新鲜冷冻血浆或PCC替代治疗同时 补充维生素K;切忌抗凝治疗。 2(3大量输血未补充凝血因子实验室典型变化大量输 血，未补充凝血因子，造成凝血因子缺乏，实验室检查PII 及AFr?延长、Fib降低，AT。m及血小板也出现稀释性减 少，由于无凝血激活，因此不存在纤溶激活，纤维蛋白最终 降解产物D?二聚体不升高，(I-l’反映体内抗凝物质，故正 常。当输2000 mL库存血或红细胞悬液，补充新鲜血浆或 新鲜冷冻血浆800 mL，在无新鲜或新鲜冷冻血浆时，可给 万方数据 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Oct(2008 V01(28 No(10 予冷沉淀物8一10 u;每输注10(30 mL血补充葡萄糖酸钙 1 g;注意与DIC鉴别，切忌抗凝治疗。 2(4低分子肝素过量所致凝血改变与处理低分子肝素 抗凝是以抗Xa，Heptest方法检测，而不以IYlTM、AFgr延长来 抗凝评估抗凝疗效，低分子肝素一旦出现过量，鱼精蛋白中 和其抗凝活性有限。低分子量肝素过量的主要实验室改变 为TT及API-I'延长，而PT、Fib、AT-m、D-二聚体及血小板 数正常。判断是否为真正的低分子肝素过量，还要排除下 列因素:送检标本于肝素静脉输液同一肢体上方抽取;肝素 封管静脉抽血。低分子量肝素主要从肾脏排除，因此当肾 功能障碍时，低分子量肝素应用要根据肌酐清除率调整甩 量，需要肾脏替代治疗时，最好不选用低分子肝素，以免出 现过量;立即停用低分子肝素;100 UAH鱼精蛋白可用来中 和相当于100 U抗凝血因子Xa活性的低分子肝素，应考 虑肝素注射后的时间，可适当酌情减少鱼精蛋白用量。 2(5 DIC及前DIC凝血改变与处理参照第七届全国血 栓与止血学术会议标准旧J。DIC治疗中病因治疗是根本， 凝血因子替代治疗、抗凝治疗及补充生理性抗凝物质对调 整凝血紊乱不可忽视。 2(5(1 治疗原发病、去除诱因这是治疗DIC的最根本措 施，原发病若能及时有效解除，凝血紊乱则易于纠正，如消 除感染、结束病理产科及肿瘤治疗。 2(5(2补充凝血因子及血小板输注输入凝血因子及血 小板量不能按常规方法计算，以控制出血症状，使凝血因子 及血小板不继续下降为目的。补充凝血因子制品包括新鲜 全血、新鲜血浆及新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、纤维蛋白原及 新鲜血小板。DIC病因未祛除，输注上述血液制品时需同 时给予小剂量肝素(每200 mL血浆加入肝素5一10 U)。 凝血酶原复合物会加重DIC故不主张使用。 2(5(3肝素与低分子肝素抗凝治疗适应证有羊水栓塞、 死胎滞留等产科意外所致DIC，严重感染、脓毒症、急性白 血病、放射病、中暑等导致DIC，胎盘早剥及重度妊高征所 致DIC不宜使用肝素;有活动性溃疡病、严重高血压未控 制、脑出血、活动性结核(尤其合并空洞)者、DIC晚期以纤 溶为主时禁用肝素抗凝。由于DIC时AT-?显著降低，我 们体会选用不依赖于AT(?而发挥抗凝作用的低分子肝素 更为合适，剂量加一150 U,(kg?24 h)。老年人及肾功能不 全者应从低剂量开始使用，根据临床抗凝效果调整用量，肾 功能衰竭者用普通肝素，也从低剂量开始，随时根据化验指 标调整。用药途径我们推荐24 h持续泵入或滴注。 2(5(4补充生理性抗凝物质DIC时AT(in及PC大量消 耗而降低，AT?nl及Pc不仅参与抗凝作用，从多途径参与 抗炎反应，因而补充AT-?及APC有利于矫正高凝状态。 文献报道AT??治疗DIC疗效较好，其用量最好大于 250 U,ks，使AT-Ill活性大于170,，一般用量200— 250 U,kg，使AT-?活性大于120,，连用3 d。Aoki等口1报 道APC治疗DIC疗效与普通肝素组比较，出血症状APC组 无一例恶化，普通肝素组8例恶化，28 d病死率显著下降; 治疗剂量为12(5 U,d或2(5 ms,(kg‘h)，连用6 d。 2(6抗纤溶治疗仅适用于DIC晚期纤溶亢进期及某些 癌症并发DIC有纤溶亢进者。 3血小板减少处理 血小板减少危重症患者中较普遍。血小板减少是患者 ICU住院时间延长和病死率增加的原因之一。ICU患者血 小板减少与病情预后不良相关HJ。血小板减少原因:(1) 丢失或破坏增加。感染导致血小板寿命缩短、血小板激活、 黏附血管壁或凝血激活消耗。(2)原发病引起机体免疫系 统紊乱，产生血小板抗体导致破坏增加。(3)药物影响。 某些抗生素及其他药物如奎宁、噻嗪类利尿药时，可使血小 板降低，尤其是某些新的抗感染药物如利萘唑胺，出现血小 板降低概率很高。(4)输血后稀释。(5)继发脾功能亢进。 (6)吞噬细胞的噬血作用。(7)血小板聚集性增高。 血小板减少处理:(1)治疗原发病。(2)尽量明确血小 板减少的原因。(3)合并DIC或前DIC者慎用止血药物， DIC经过治疗后凝血指标恢复正常，而血小板不恢复者，进 一步检查是否存在脾功能亢进及免疫性血小板减少，必要 时骨髓涂片检查对诊断有一定帮助，排除药物因素及脾功 能亢进后，尽管血小板抗体检查阴性，也可以适当给予激 素，或激素加大剂量丙种球蛋白治疗，原发病不宜应用激素 者可给予大剂量丙种球蛋白。(4)止血药物应用。可给予 安络血、止血敏、乙二酰氨乙酸二胺、卡络磺钠、氨甲苯酸 等。(5)血小板输注。一般认为血小板少于10×10’,L或 出血严重者，给予血小板输注，我们体会如果无明显出血症 状，在血小板少于5×109,L才给予预防性血小板输注。对 近期内有服用抗血小板药物如阿司匹林的患者，血小板 30×109,L一40×109,L也可能出现显著出血，此时应输注 新鲜血小板，每次至少给予10单位。 危重症尤其是脓毒症患者出现各种凝血功能异常十分 常见，包括凝血和纤溶异常，生理性抗凝物质减少、血小板 降低等，直接影响预后，应给予重视，针对不同情况及早给 予处理，有益于改善患者预后。 参考文献 [1]Dellinger liP，Levy MM，Cadet JM，et a1(Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for nmnagement of?vere sepsis and septic shock[J](Crit CareMed，2008，36(4):1394—1396( [2]陈方平执笔(中华医学会血液学学会第七届全国血栓与止血学 术会议专题i,寸沦EJ](血栓与止血杂志，1999，6(3):137—144( [3]Aoki N，MatsudaT，Saito H，et a1(A comparativc double—blind Mdomized trial of activated protein C and unfractionated h印arin in the treatment of disseminated intravaseular coagulation[J](Int J Hematol，2002，75(5):540—547( 【4]陈起首，李红江，毛居卫(血小板及骨髓象变化在危重症病II缶 床监测中的意义[J](中华急诊医学杂志，2002，11(1):40— 42( 2008—07—16收稿本文编辑:刘瑾