下丘脑mTOR信号通路的能量平衡调节效应.doc

下丘脑mTOR信号通路的能量平衡调节效应.doc 下丘脑mTOR信号通路的能量平衡调节效应 【关键词】 下丘脑; mTOR; 能量平衡 肥胖严重影响着发达国家人们的生活质量，而随着我国生活水平的提高，肥胖问也逐渐凸现，正在成为健康的主要杀手之一。肥胖导致的其他疾病如糖尿病、心脑血管病等的发生也在增加，因此肥胖成为了一个世界难题。肥胖的发生机理尚未完全阐明，普遍认为肥胖形成过程中，遗传因素(肥胖敏感基因)和环境因素(如饮食、锻炼、社会因素和某些药物等)都发挥了重要的作用。但普遍认为饮食是一个重要原因，因此肥胖又被称为富贵病。当摄入食物提供的能量超过机体消耗的能量时将出现机体能量正平衡，过量热量将以脂肪形式储存，脂肪的大量积累导致了肥胖的发生。因此，理解食物摄入和体重调节的分子机制对理解肥胖发生具有重要意义，而一系列研究表明，下丘脑在调节体内能量平衡方面发挥着关键性的作用[1]。下丘脑可以通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路感知能量变化而反馈作用于食物的摄取，从而有效调节机体能量均衡[2]。 1 mTOR通路参与能量代谢 TOR是一种在动物中高度保守的丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶，由于最早发现它是一种免疫抑制剂 雷帕霉素的靶蛋白，故而得名。但随后研究发现，TOR的功能远远超出了参与免疫系统的作用，在酵母、果蝇、哺乳动物中作为感受能量变化而影响细胞分裂[3]，其具体机制涉及到TOR相关的蛋白激酶及抑制蛋白磷酸化酶的作用而调节了多种靶蛋白的磷酸化过程。mTOR还可介导营养敏感和激素敏感的信号通路，通过自己的靶酶而最终调节特定蛋白质表达，使机体能够根据能量变化而使细胞大小和分裂适应环境[4]。 研究还发现mTOR信号通路还参与机体的能量代谢过程。当食物摄入增加时，脂肪细胞中瘦素合成增加，而当食物匮乏时则瘦素表达降低，而该过程是通过亮氨酸作用于mTOR信号通路来实现的[5]。减少mTOR信号可造成饮食诱导肥胖过程中的体重增加和瘦素抗性增强[6]。亮氨酸可激活脂肪细胞中的mTOR信号传递过程，最终可使瘦素的蛋白质合成增加。最近发现下丘脑mTOR通路还可以影响食物的摄取过程[2]。 2 下丘脑mTOR通路与能量平衡 普遍认为体内能量物质升高后主要通过合成激素(如瘦素)或支链氨基酸(如亮氨酸)增加，以减少机体能量物质摄入，而这些过程可能与下丘脑和mTOR信号通路相关。当给成年雄性大鼠下丘脑注 射瘦素后，大鼠食物摄取明显减少，并且体重下降。已知瘦素作用的受体位于下丘脑，这暗示着瘦素可能通过下丘脑的某种机制发挥生理功能[7]。mTOR信号通路还受到亮氨酸等氨基酸浓度的调节，该过程在脂肪细胞中已得到初步阐明，研究发现在下丘脑也有类似效应[8]。 Cota等[9]发现当大鼠进食后，下丘脑弓形核区域mTOR的活性增加，并且其下游靶酶表达也随之增加，说明机体能量状态可影响mTOR的活化。随后动物饲养实验发现，当大鼠饥饿48 h后，mTOR活性明显降低，其靶酶磷酸化程度明显减少，而大鼠禁食后再喂食时，下丘脑mTOR活性再次增加，从而进一步明确了下丘脑mTOR在机体能量感受方面的重要作用。 研究者对大鼠下丘脑注射亮氨酸，结果导致大鼠出现食欲减退和体重减轻的表现，对mTOR活性表明其激酶能力明显增加。当使用mTOR特异性抑制剂雷帕霉素预处理大鼠后再注射亮氨酸，此时亮氨酸的生理效应呈现明显消失。雷帕霉素是mTOR特异性极强的抑制剂，因此可专一性阻断mTOR活性，这表明亮氨酸是通过下丘脑mTOR信号通路发挥了调节食欲的作用。该项研究还发现瘦素的调节作用也通过下丘脑mTOR信号通路实现。瘦素由脂肪细胞合成，代表机体脂肪储存的数量多少，当它浓度增加时可通过抑制食欲来实现减轻体重的目的。经过瘦素处理后，下丘脑mTOR信号转导增强，而用雷帕霉素抑制后，瘦素生理效应明显减弱。 以上事实表明，机体能量过剩可导致瘦素分泌增多或亮氨酸浓度升高，二者通过激活下丘脑特定区域mTOR信号途径而反馈抑制动物的能量物质摄入，以维持机体内部能量平衡，保证正常的物质需求。 3 存在的问题及展望 下丘脑mTOR信号通路调节食物摄取平衡功能的发现使人们对这个古老信号传导途径有了新的理解，同时也对机体能量状态调节机制有了新的认识，但尚有许多问题有待深入研究。尚不清楚下丘脑mTOR信号通路主要感知整体能量状态还是细胞能量状态，mTOR信号通路持续激活是否可真正抑制肥胖的发生，至少目前研究表明持续mTOR激活可抑制能量摄入和增加脂肪动员[10]。下丘脑的另一种丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶—AMP激活的蛋白激酶(AMPK)活性也受瘦素的调节，瘦素可使AMPK活性降低从而使食欲减退[11]。mTOR信号通路和AMPK信号通路之间是否存在内在联系还需进一步研究，从而对下丘脑在食物摄取方面调节的具体机制有一个更为全面的理解。下丘脑mTOR信号通路新功能的发现为肥胖的治疗带来了新的希望，但现在的问题是该信号通路在人类方面是否 也同样适用，肥胖患者中是否存在下丘脑mTOR活性抑制的现象。由于mTOR是一个进化上高度保守的蛋白，其信号传导在机体中广泛存在，开发药物是否能专一作用于下丘脑也待确定。因为肾脏mTOR信号通路的激活可导致糖尿病早期的肾肥大发生，因此非专一性的mTOR信号通路活化可能导致不利后果的发生。 随着对下丘脑mTOR信号通路研究的深入，特别是对其与肥胖、糖尿病和心血管疾病关联的认识，将可能开发出针对这些疾病的有效药物，也可能早期诊断易感人群(通过开发出特异性诊断试剂)以更好做好预防，这些发现还为人们对肥胖及相关疾病的研究提供了新思路，一些重大突破将为人类健康做出重要贡献。 【