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线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损伤

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线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损伤线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损伤 线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损 伤 中风与神经疾病杂志2007年8月第24卷第4期 文章编号:1003—2754(2007)04—0507—03中图分类号:R743.3 线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损伤 崔云鹏,朱凤林,陈兰.综述 中枢神经系统对缺氧非常敏感,脑缺血缺氧常引起中枢 神经系统功能障碍,甚至引起细胞死亡.线粒体功能障碍在 缺血缺氧性脑损伤发生过程中起关键性的作用,缺血缺氧可 能通过各种途径影响线粒体膜通透性转运孔MPTP(mito— chondrial...
线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损伤
线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损伤 线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损 伤 中风与神经疾病杂志2007年8月第24卷第4期 文章编号:1003—2754(2007)04—0507—03中图分类号:R743.3 线粒体膜通透性转运孔与缺血缺氧性脑损伤 崔云鹏,朱凤林,陈兰.综述 中枢神经系统对缺氧非常敏感,脑缺血缺氧常引起中枢 神经系统功能障碍,甚至引起细胞死亡.线粒体功能障碍在 缺血缺氧性脑损伤发生过程中起关键性的作用,缺血缺氧可 能通过各种途径影响线粒体膜通透性转运孔MPTP(mito— chondrialpermeabilitytransitionpore,MPTP)的功能,引起 线粒体通透性改变(mitochondrialpermeabilitytransition, MPT),导致细胞坏死和/或凋亡.线粒体呼吸链氧自由基过 度生成,膜通透性转运孔异常开放,凋亡诱导因子(apoptosis inducingfactor,AIF)与线粒体细胞色素C(cytochromeC)的 释放等与细胞凋亡的发生密切相关.线粒体膜上还有多种离 子通道介导离子转运,其中许多是高度特异的载体,其功能 状态直接影响线粒体乃至细胞的功能. 1MPTP的结构基础 MPTP是一种跨膜多蛋白孔,其分子组成尚未完全清 楚,目前认为它是一个横跨于线粒体外膜和内膜之间的蛋白 复合体,主要由位于线粒体外膜的孔蛋白(porin),即电压依 赖的阴离子通道(voltage—dependentanionchannel,VDAC), 内膜的腺苷酸移位酶(adeninenucleotidetranslocase,ANT) 和基质的亲环蛋白D(cyclophilinD,CyD)组成三联复合 物].其功能受多种蛋白质调节,如膜间隙的肌酸激酶,外膜 的己糖激酶等.生理状态的MPTP能通过小于1500kDa分子 量的非特异性物质,并允许质子自由通过线粒体内膜,从而 在线粒体内外造成电势差,形成稳定的膜电位(/XI』Im).在受 到特定的刺激时(如Ca),MPTP开放,直径达到2.0,2, 6nm,造成离子和一些凋亡活性物质释放,线粒体内外电荷分 布紊乱,线粒体膜除极化,影响了呼吸链正常运转;离子的流 动还可能造成线粒体基质的高渗,从而使线粒体膨胀,导致 线粒体外膜受损口]. 1.1VDACVDAc是位于线粒体外膜上的亲水型通 道,广泛分布于所有真核生物细胞的线粒体外膜上.VDAC 由核基因编码,在细胞质内核糖体中合成.有3种亚型,即 VDAC1,VDAC2,VDAC3,在人类主要是VDAC1和 VDAC2l_3J,各亚型之问有65,7O的同源性,但各自的作 用并不相同,可能与不同细胞的线粒体外膜通透性不同有 关.VDAC分子量约为3lkDa,可以容许600kDa以下的小分 子通过外膜进入膜间隙.VDAC多肽链由282或283个氨基 酸组成,其N末端有12,16个口一片层形成圆柱形的离子通道 以及一个a一螺旋.VDAC是一种电压门控通道,其孔径与线 粒体膜电位水平有关,在低电位时,直径约为2.5,3.0nm,而 在高电位时为1,8nm].VDAC在能量代谢障碍及细胞凋亡 (即细胞程序性死亡)中有重要作用,可使线粒体外膜产生极 大的通透性,与各种代访t产物如ATP,ADP,还原型烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸(NADH)以及阴离子,阳离子的跨线粒体外膜 转运有关j. 1.2ANTANT是最早发现的线粒体载体蛋白家族 成员之一,广泛存在于各组织器官的线粒体内膜上,主要功 能是转运ADP和ATP,即将一分子ADP由胞浆转运至线粒 体基质,同时将一分子ATP运出线粒体;ANT同时参与 MPTP的构成],其基因产物在特异的刺激因子作用下可以 诱导凋亡,这种诱导不依赖于其对ADP和ATP的转运活性. 突变型ANT失去了转运ADP和ATP的活性,但其N末端仍 可以诱导凋亡m.ANT与ADP/ATP的结合位置有两种构 型,一种是ANT与ADP/ATP的结合位置在线粒体内膜的基 质侧,即膜一状态(m—state);另一种是ANT与ADP/ATP的结 合位置在线粒体内膜的胞浆侧,即胞浆一状态(c—state), MPTP开放时ANT为胞浆一状态1.】].不过,近来有研究表明 ANT不是MPTP开放的必需结构而是调节结构,因为抑制 ANT后,仍然可以诱导出MPTP开放,线粒体通透性增加, 细胞色素c释放l8J. 1.3CyD亲环蛋白(cyclophilin,CyP)是发现于1984 年的一族蛋白,因其能与免疫抑制剂环胞素A(cyclosporin A,CsA)结合而得名l_g].亲环蛋白可分为几个亚家族,这些亚 家族的数量还在不断增加,其中位于线粒体基质的亲环蛋白 D(cyclophilinD,CyD),是一种肽酰一脯氨酰一顺反式异构礴 (PPIase),可以催化线粒体肽链和蛋白中肽脯氨酰键顺式和 反式异构体之间的相互转换l_】.CyD的这种催化作用是 MPTP开放所必需的,因为用CsA阻断CyD的催化活性可以 抑制MPTP的开放_l】].有人认为,CyD与VDAC结合,引起 VDAC中脯氨酸残基构象改变,打开MPTP.Lin等l_6利用细 胞成像和双光子显微镜,观察了HEK293和神经瘤C6细胞中 CyD过表达对细胞凋亡的影响,发现肽脯氨酰异构酶对细胞 具有保护作用,而当对肽脯氨酰异构酶结构定向突变时,线 粒体膜势能不能很好地维持.但是,CyD和ANT结合与脯氨 酰异构酶活性无明显关系,提示CyD作为细胞内的生存信号 分子对凋亡具有抑制作用,但其作用靶点除ANT外,可能还 有其他物质. 另外,某些线粒体膜蛋白也可能参与MPTP的组成,如 苯二氮卓受体(benzodiazepinereceptor,PBR).PBR是分子 量18kDa的蛋白质,位于线粒体外膜,广泛分布于围周组织. 收稿日期:2007—02—20;修订日期:2007—07—17 作者单位:(1.沧州医学高等专科学校生物化学教研室,河北沧州 061001;2.沧州医学高等专科学校微生物与免疫教研室,河北沧州 061001;3.河北省第六人民医院,河北保定071000) PBR可以保护线粒体,减轻氧化损伤,UV诱导的凋亡和 TNF—a诱导的细胞死亡.PBR的配体可以调节凋亡,在线粒 体膜内,PBR可能与VDAC结合,形成一个由4-6个分子组成 的独立孔道_1. 2MPTP功能调节 按照作用方式的不同,MPTP的调节因子可分为两类, 一 类与能量代谢无关,直接作用于MPTP,如CsA,游离Ca, 细胞外ADP,Mg等;另一类是与能量代谢相关的影响线粒 体氧化磷酸化的因素如线粒体内ADP,局麻药等.按照对线 粒体通透性开放孔道状态的影响则分为促进开放和抑制开 放的因素. 2.1促进开放的因素MPTP的开启需要Ca, MPTP的内侧存在有两个Ca.结合位点,Ca.与之结合后, 可使其构象发生改变,导致MPTP开放,无机磷可以增加 ca.摄入和降低基质ADP水平,因而可以增强Ca.开启 MPTP的作用l1.MPTP是电压依赖性离子通道,受到线粒 体电化学梯度的调节.MPTP内可能有一个电压感受器,线 粒体膜电位当降至临界点下,MPTP开放.由于氧化磷酸化 可以维持电化学梯度,因此可以使氧化磷酸化解偶联的物质 均可以活化MPTP.FCCP和脂肪酸可以使氧化磷酸化解偶 联,它们都可以降低电化学梯度并因而活化MPTP_1.线粒 体呼吸链复合物n抑制剂甲基丙二酸盐等可通过诱导线粒 体膜的通透性改变引起神经元死亡,提示呼吸链抑制可以诱 导MPTP开放,从而引起细胞死亡.MPTP电压感受器可以 感受线粒体膜表面电荷.使线粒体膜表面带正电荷的物质, 如鞘氨醇可以抑制MPTP开放.ANT的配基可以抑制或是 诱导MPTP,这主要取决于配基和ANT结合的位置.苍术甙 (atractyloside,ATR)可以结合于ANT的胞浆侧,使ANT处 于C一状态,诱导MPTP开放.氧化剂,如琥珀酸的特异性氧 化剂联氨(sulfhydryl—specificoxidantdiamide),非特异性氧 化剂特丁基过氧化氢(tert—butylH202),自由基生成剂甲萘 醌等都可以诱导MPTP开放.琥珀酸特异性氧化还原剂可以 氧化或还原MPTP中的一SH基团,直接诱导通道开放.非特 异性氧化剂可以生成过氧化脂质,降低电化学梯度,从而诱 导MPTP开放[143. 2.2抑制因素环胞素A(CsA)是MPTP的抑制剂,在 8O,90pmol/mg?protein浓度下能有效阻断MPTP.CsA结 合于CyD,可以阻抑其与MPTP其他构成蛋白的反应.CyD 是一种肽基一脯氨酸异构酶,可以改变MPTP通道的构型,使 通道开放.很多物质可以通过抑制MPTP诱导物而抑制 MPTP[],如二价阳离子Mg,Mn.和sr可以竞争ca.结 合位点.另一些抑制因素可以逆转MPTP诱导物的作用,如 还原剂(~IDTT),自由基清除剂和BKA.除ATR之外的ANT 配基也可以调节MPTP.ADP是很强的抑制剂,与CsA有协 同作用.ADP结合于线粒体基质侧,降低ca.结合位点对 Ca的亲和力.米酵菌酸(Bongkrekicacid,BKA)结合于 基质侧的ANT结合位点,使其处于m一状态,抑制MPTP开放 和ANT功能.用寡酶素抑制ATP合成酶可以从两个方面阻 抑MPTP活化:(1)线粒体膜势能超极化;(2)基质ADP水平 JApoplexyandNervousDiseases,August2007,Vol24,No.4 最大化.抑制复合物I的电子流不会显着降低线粒体膜势能, 但却会抑制MPTP开放.最近的研究表明,Hsp25(人Hsp27 的类似物)也可以抑制MPTP[1. 另外,Bcl一2家族在凋亡的线粒体途径中起重要的调节 功能.Bcl一2家族表达水平或蛋白质结构改变,可以调节 MPTP的成分如VDAC或ANT,引起MPTP的改变,调节促 凋亡物质释放,调控凋亡. 3MPTP与缺血缺氧性脑损伤 脑缺血缺氧会触发一系列复杂的级联反应,如钙平衡紊 乱,自由基生成,线粒体功能障碍,蛋白酶激活,基因表达和 炎症反应等.近年来的研究发现,线粒体功能障碍在脑缺血 后神经元损伤中起关键作用.脑缺血缺氧的各种损伤通路均 可导致线粒体MPTP开放,引起线粒体通透性转变(mito— chondrialpermeabilitytransition,MPT),线粒体内膜两侧离 子梯度消失,呼吸链与氧化磷酸化解偶联,ATP生成不足,线 粒体基质Ca.外流,还原型谷胱甘肽减少,超氧阴离子增多, 细胞坏死_1. 3.1脑缺血缺氧性损伤与MPTPMPT也发生于神经 细胞中,但神经细胞线粒体对MPT相对比较耐受.Panov认 为_7],脑线粒体和其他组织的线粒体对各种MPTP调节因子 的反应性不同.比如,其对CsA的反应性低于肝细胞线粒体, 但对CsA和ADP的共同作用则明显比其他细胞线粒体敏感. MPTP的开放可发生在脑缺血再灌注的各个阶段,但激发 MPTP的因素在各个阶段并不完全相同.缺血期,细胞内 Ca.超载,大量ca.直接诱导MPTP开放;再灌注早期,主要 是由于自由基大量生成,调节MTP;再灌注晚期,主要是Bel一 2家族蛋白表达的变化决定MPTP的开放口. 3.2MPTP与缺血缺氧性神经元凋亡脑缺血缺氧可 引起神经元坏死或凋亡,现在认为凋亡的早期信号转导主要 通过线粒体途径.脑缺血时,神经元因为活性氧(ROS)大量 生成和细胞内Ca.浓度升高,线粒体膜通透性孔道打开,引 起线粒体基质肿胀和外膜破裂,从膜间隙甚至基质释放出许 多与凋亡有关的因子至胞浆中,引发级联反应,导致神经元 凋亡. 缺血缺氧导致MPTP开放,膜间隙的细胞色素c释放入 胞浆,与凋亡蛋白酶激活因子一1(apaf一1)结合,诱导其寡聚化 并募集pro—caspase一9形成凋亡小体,在dATP参与下自身激 活,继而激活其下游的caspase和效应蛋白酶,从而诱导凋 亡. 4结语 目前认为,MPT是缺血缺氧后各种损伤的汇聚点,参与 了脑缺血缺氧损伤的多种机制,如何防止不可逆性MPT发 生,保护线粒体,以减轻缺血缺氧性神经元损伤,是神经科学 研究者非常关注的问题.而MPTP是MPT的物质基础.因 此,MPTP已引起医学界的广泛关注,它有可能成为预防缺 血缺氧性神经元损伤的一个重要靶点.但是,由于尚存在不 依赖MPTP的其他细胞损伤通路,因而如何正确评价MPTP 的作用及其与其他通路的关系,寻找有效的干预手段,还有 待进一步研究. 中风与神经疾病杂志2007年8月第24卷第4期 [参考文献] [1]CromptonM.Themitochondrialpermeabilitytransitionpore[J]. BiochemSocSymp,1999,66:167—179. [2]ShoshanBV,GincelD.Thevoltage—dependentanionchannel{ characterization.modulation,androleinmitochondrialfunction incelllifeanddeath[J].CellBiochemBiophys,2003,39(3):279— 292. 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