一期临床试验设计方案

一期临床试验设计 03-10-23 I期临床试验的设计与实施 李 金 恒 国家药品临床研究基地 南京军区南京总医院临 床药理科 药品注册管理办法 com 中药天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类 化学药品注册分类 1 未在国内外上市销售的药品 2 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4 改变已上市销售盐类药物的酸根碱基 或者金属元素 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5 改变国内已上市销售药品的剂型但不改变给药途径的制剂 6 已有国家药品的原料药或者制剂 注册分类15的品种为新药 注册分类6的品种为已有国家标准的药品 药物临床研究分类 临床试验 生物等效性试验 药物临床研究要求 注册分类12的新药临床试验 注册分类34的新药人体药代动力学研究 随机对照临床试验至少100对 注册分类5的新药 口服固体制剂生物等效性 BE 试验 1824例 其他非口服固体制剂临床试验至少100对 速释缓释控释制剂单次多次给药的药代动力学 临床试验至少100对 注册分类6的药品 口服固体 制剂生物等效性 BE 试验 1824例 其他非口服固体制剂可免临床研究 临床试验分期 I期初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度药代动力学 II期治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照评价安全性有效性 III期治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效安全性评价利益与风险关系 IV期 新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效ADR评价利益与风险关系改进给药剂量等 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价阶段新药人体试验的起始期 研究内容 1 耐受性试验 是安全性不是有效性 2 药代动力学研究 研究目的 1 人体对药物的耐受程度 2 药物在人体内的吸收分布消除的规律为制定II期给药方案提供依据 临床试验前的研究资料 临床前动物实验已证明安全性有效性 报请省国家食品药品监督管理局 SFDA 经批准后方可进行临床试验 IIIIII期临床试验的批准件常一同下达但不可同时开始应严格执行I期在先的原则 一耐受性试验 试 验 程 序 国家SFDA批件 临床研究方案设计记录编制SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案知情同意书 研究人员I期病房的准备 体检初选自愿受试者合格者入选 合格入选者知情同意志愿受试签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结 入 选 标 准 健康志愿者必要时为轻型患者如抗肿瘤药物尤为细胞毒药物 年龄在 18,50岁男女各半男科和妇科用药除外 体重标准体重的?10范围内或体重指数为2427 同一批试验受试者体重应 相近 标准体重 kg 07 身高cm - 80 例身高180cm者标准体重为700kg入选范围为630770kg 体重指数 BMI 体重kg 身高m 2 血液生化检验肝肾功能血尿常规心电图等检查指标均在正常范围 排 除 标 准 妊娠期哺乳期妇女月经期视具体药物情况而定 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精药物滥用病史 具有较低入组可能性情况如体弱等 过敏体质 两种以上药物食物花粉 患有可使依从性降低的疾病如ED患者参加西地那非类药物试验 研究者认为不能入组的其他受试者 退 出 标 准 受试者依从性差不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验主动提出退出者 失访 剔 除 标 准 不符合入选标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者 单次给药耐受性试验设计 总数 20-40 人每人只用1个剂量 预先确定起始剂量最大耐受量 MTD 在起始剂量 最大耐受量范围内预设68个剂量组 每个剂量组人数 低剂量23人组接近治疗量68人组 给药途径推荐用于临床的给药途径 起始剂量应用后如无ADRs可逐步递增剂量 低剂量高剂量 以找出MTD 第一个剂量组试验完毕后方可进行下一个剂量组试验 确定最大耐受量–试验终止 在某剂量组试验中出现了不良反应此前的较低剂量为最大耐受量 试验终止 出现严重不良反应影响正常工作学习生活等 半数受试者如3648 出现轻度不良反应 抗癌药半数如3648出现较重的不良反应 达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时不再增加剂量 试验终止 单次给药试验起始剂量的估计 有同样 药临床耐受性试验参考国外文献取其起始剂量的12 有同类药临床耐受性试验参考取其起始剂量的14 同类药临床有效量取该剂量的110作为起始剂量 无参考时根据临床前动物试验结果推算起始剂量 由 临床前资料估算单次给药起始剂量 Blachwell法 敏感动物 LD50的1600 或最低有毒量的 160 改良Blachwell法 考虑 安全性 两种动物急毒试验 LD50的1600 及两种动物长毒的有毒量的 160 以其中最低者为起始剂量 Dollry法 考虑有效性 最敏感动物最小有效量的 150-1100 改良Fibonacci 法 起始量较大用于抗癌药 小鼠急毒 LD10的1100 或大动物最低毒性剂量的 140-130 起始剂量估算 例某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠 急毒 LD50,3000 mgkg LD10,1900 mgkg 最小有效量MED,200 mgkg 大鼠 急毒LD50,1000mgkg 最小有效量MED,100 mgkg 长毒最低有毒量,360 mgkg 家犬 长毒最低有毒量,180 mgkg 长毒最大耐受量, 60 mgkg 同类药物人体治疗量,10mgkg , 600 mg 起始剂量估算mgkg mgkg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量 最 小有效量 最低有毒量小鼠 3000600 50 200100 20 1900100 19 大鼠 1000600 17 36060 60 100100 10 家犬 18060 30 18040 45 人体 1010 10 取最小值 17 10-20 45-19 起始剂量以Blachwell法定为 17 mgkg 96-102 mg人取100mg 人 注意安全范围很大的药物可取最大值 单次给药最大剂量 的估计 同样药同类药或结构相近的药物单次最大剂量 动物长毒试 验引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的 110 动物长毒试验最 大耐受量的 1512 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操 作性 最大剂量估算 mgkg mgkg 长毒最低中毒量 长毒最大耐受量 临床有效量 110 1512 家 犬 18010,18 605,12 人 体