江西科技师范大学

江西科技师范大学 学年论文 目:手性氨基酸及其衍生物不对称 合成的研究进展 学院:化学化工学院 专业:09化学(师范)1班 指导教师: 孙晓霞 学生姓名:吴红红 学号:20090929 2012年4月27日 手性氨基酸及其衍生物不对称合成的研 究进展 摘要:不对称合成技术是有机合成化学的一个重要组成部分， 近十几年来一直是众多化学家和科研人员研究的重点[1,2]。 氨基酸是蛋白质的构成单元，可通过酰胺键结合形成多肽， 光学活性的氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等药物、食物及合成一系列肽的重要前体，生物体内的氧化、还原、水 解以及 C—C 键形成的反应过程中起重要作用。 除了非手性的甘氨酸外， 它们的立体构型均为 L-型。自然界已发现的非蛋白氨基酸有近 1 000 种 [3]，随着人们对手性氨基酸的深入研究， 发现有些物质的D(-) 异构体和 L(+) 异构体在生物体中的活性差异很大。 这些氨基酸以及其他非天然功能性的非天然氨基酸的不对称合成是近 30 年来不对称合成领域中的热点之一[4]。 本文着重从合成方法学角出发，对氨基酸的不对称合成制备方法进行评述， 并展望了其研究前景。 关键词:手性;氨基酸;拆分;不对称合成 1 手性与不对称合成方法 特定的手性分子用于加速与控制重要化学反应 [5]。 手性一词来源于希腊语中的“Cheir”即是手的意思。 人类的手是手性的:右手是左手的一个镜像，这一点正如许多生物分子一样。 荷兰化学家 van′t Hoff J H 与法国化学家 LeBel J A 于 1874 年，各自独立发现这一现象。由于非对称分子的非对称性， 使与它们的反应中心反应的试剂分子进入反应时，2 种可能的反应方向呈几率不均等的状态。 因此在反应中形成新的一个不对称中心， 其 2 种可能的构型在产物中的出现也常是不等量的。 不对称合成为高纯度物质的合成提供了一条有益的思路。 1.1 天然手性化合物衍生化 利用天然易得、 价廉的对映体化合物经过适当有机合成方法转化成非天然更高级和有用的光学纯β- 氨基酸是一种经济有效的方法[6]。 易得的光学纯的 α- 氨基酸常用来作为合成 β- 氨基酸的起始原料，通过 Arndt Eistert 反应，可方便 地将 α- 氨基酸转化为增一碳的同系物 β-氨基酸。Seebach 等用 NBoc 将 α- 氨基酸保护(1)，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应转化为混合酸酐，经重氮甲烷作用得到 α-重氮酮(2)，利用能够保持构型的 Wollf 重排反应， 从光学纯的 α- 氨基酸出发，得到相应光学纯的 β- 氨基酯(3)，。 用样 Hong 等 [7] 从 NFMocL-α- 氨基酸合成了同系物NFMocL-β- 氨基酸。Yang 等研究了经天然氨基酸衍生得到的 α- 氨基-α’-重氮酮(5)甲基化后，生成 α- 氨基-α’-α’-(6光照下发生 Wolff 重排反应得到烯酮中间体，再与醇反应合成具有一定的立体选择性 α,β-二取代 氨基酯，。用于合成结构新颖的 β- 氨基酸大多是以本身具有 β- 氨基酸结构，如天冬氨酸、天冬酰氨及其衍生物为原料。 Seki 等报道了一种由 L-天冬氨酸合成具有 β- 氨基酸结构的新方法。 冬氨酸单乙酯(9)经反应得到手性底物(10)，(10)经过不同的路线，分别高立体选择性地合成(2R,3R)或(2S, 3R)α- 烷基 β-苄基 β- 氨基丙酸(13)和(15) 1 外消旋体拆分 由于被拆分的外消旋体大多是通过人为的反应得到的，因此外消旋体拆分获得手性化合物的方法解决了原料不足带来的手性化合物来源有限的问题。叔亮氨酸常常利用此法获得。 Clive 等以新戊醛为原料利用 Wittig 反应，再经加成、取代、水解、氢化、得到消旋的叔亮氨酸，总收率仅为 25%[在消旋化物中加入拆分剂，利用其与不同对映体形成的盐的溶解度不同来拆分叔亮氨酸。Viret [9]等 拆分(R)和(S)- 叔 亮 氨 酸 ，选 用 拆 分 剂 是 10- 樟脑磺酸，但收率较低Yoshioka [10]以取代苯的乙磺酸为拆分剂，使收率提高到 28%。 Adger [11] 等报道利用类似 Leuckart 反应， 以 3,3-二甲基丁酸为原料，α-苯乙胺为拆分剂，得到(R)和(S)- 叔亮氨酸。 Wolfgang[12] 等采用 Hofmann 法，使酰胺降解制备叔亮氨酸，收率高达 98% Yuichiro 等[13] 在高温高压下将 α- 卤代羧酸氨化，得到收率为 82%的叔亮氨酸。 O′onnel [14]等首次在固定树脂上， 用甘氨酸希夫碱酯与有机硼烷反应生成的亚胺，经水解、中和、N-酰化，加三氟乙酸断解，最后脱酰化即可(收率可达到 99%)。 1.3 膜拆分法 膜的拆分是制备手性氨基酸最常用方法之一。具有易于放大、可连续操作和能耗低等特点，被认为一种极具潜力的大规模拆分手性物质的方法。 其机理是采用手性配体交换色谱法拆分外消旋氨基酸。 龙远德等人[15]用自制的氨基取代的环糊精分子以共价键合得到的聚乙烯醇膜， 利用手性冠醚通过液体膜可作为氨基酸及胺类对映体选择性的中间媒介，拆分了拆分了色氨酸、酪氨酸及苯丙氨酸的外消旋体[16]。 3 种氨基酸在透析实验进行 10~15 h 后，分离色氨酸、酪氨酸时 异构体的量大于 L-异构体，而苯丙氨酸则相反。 次年他们又制备了带有 L-脯氨酸(L-Pro)手性选择剂的交联聚乙烯醇膜，用于 DL-氨基酸的拆分。 该膜的拆分机理类似于采用手性配体交换色谱法拆分外消旋氨基酸的机理。 同时考察了 DL-酪氨酸、DL-苯丙氨酸和 DL-色氨酸通过膜的对映体选择渗透性能，发现 L-氨基酸优先透过膜。 由此可见，膜拆分效果良好，具有较大的工业应用前景。 1.4 酶催化 在不对称合成中最具有挑战性的是酶催化反应。 酶是一种催化效能很高的生物催化剂，酶催化具有专一性，由于它们能专一性地与多种分子结合，并使化学反应加速几个数量级， 作为一类大分子它们在催化各种化学反应时是高效率的。 酶在有机化合物合成中应用的一个重要方面就是利用酶催化反应的高度立体选择性制备氨基酸及衍生物等不对称化合物。 研究明亮氨酸脱氢酶(LeuDH)能选择性地催化 α-酮酸， 再经氨化还原得到 α-氨基酸。 当辅酶(NADH) 能够循环使用时，利用酶催化的氨化还原，可 以 大 量 地 连 催 化 合 成 。 近年来，Seelbach 和 Kragl[18]研究了纳米过滤膜对辅酶在持续的酶催化应器中的保留作用，提高了辅酶的循环利用率。 酶催化的动力学拆分由于反应条件温和以及酶的专一性， 已经在工业上得到应用。 酯化酶、酰化酶、氨肽酶可以有效进行 合成手性 α-氨基酸。 KImura 等 [19]报道,WoNg 用 D-和L- 苏 氨 酸 Aldol 酶 (DTA 和 LTA) 以 醛 和 甘 氨 酸 为原 料 ， 通 过 Aldol 反 应 合 成 手 性 β-羟 基-α-氨 基酸，用 LTA 取得苏式?赤式<1?99，而 DTA 效果比较差 1.5 色谱法 氨基酸对映体拆分的方法主要有高效毛细管电 法(HPCE)、高 效 液 相 色 谱 法(HPLC)、薄 层 色 谱 法(LC)和气相色谱法(GC)等。 王亚丽等人[20]发现利用三元流动相体系可达到最佳拆分效果。 具体做法是在纤维素(3,5 二甲基苯基氨基甲酸酯)手性柱上，以正己醇为流动相，用正相模式对缬氨酸、丙氨酸 和半胱氨酸等 3 种外消旋氨基酸衍生物进行了拆分。林丙承采用气相色谱法对丙氨酸及其二肽、三肽的对映体进行拆分，独特之处在于用手性的 ChirasieVal 为固定相。 申贵隽等[22] 以混合表面活性剂涂敷烷基键合硅胶(ODS)作为手性识别固定相，以水为洗脱液拆分了 D,L-赖氨酸和 D,L- 谷氨酸等外消旋混合物， 得到纯度极高的 D- 赖氨酸、L-赖氨酸、D-谷氨酸、L-谷氨酸。其机理是利用表面活性剂胶束在水系洗脱液中会形成具有疏水内腔的螺旋状结构和分布均匀的静电作用点, 将不同空间结构的消旋混合物产生色谱保留差而达到拆分目的。 Donnel 等在固定树脂上，将甘氨酸希夫碱酯与有机硼烷反应[23]，再水解、中和、N-酰化，三氟乙酸的断解, 再脱酰化，收率高达 99%。为了达到较好拆分效果， 人们常常在固定相上键合一些添加剂， 利用与之结合力强弱明显不同将对映体分开。 阮宗琴等人 将负电性磺丁基 β-环糊精手性添加剂应用于毛细管电动色谱的 8 种氨基酸对映体与 9-芴甲基氧基甲酰(FMDC C1)生成的衍生物的分离中，成功地拆分了 DL-去甲亮氨酸、DL-去甲缬氨酸、DL- 亮氨酸DL- 异亮氨酸和 DL-苏氨酸。 2 展望不对称合成氨基酸的方法已非常多, 大大丰富了有机合成方法学的内容, 同时使得手性氨基酸的不对称合成越来越高效、可行。 目前国内外不对称合成的研究已取得了突破性的进展并作为未来的主攻方向。 含氨基酸的手性化合物的制取方法将来的方向必定是不对称合成和酶催化。 酶催化始终是制备含氨基酸的手性化合物最主要的方法之一， 由于它的专一性，高效性，使化学反应加速几个数量级，已受到更多的关注; 膜拆分手性氨基酸的研究才刚刚起步，膜分离手性物质的机理还在探索中，人们对于手性物质之间作用力的认识还不充分， 且手性分离剂的种类也较为缺乏;近年来, 随着人们环保意识的提高，企图使化学反应及其后处理方便、操作简便,反应催化剂能够回收, 尤其是对环境友好的化学反应介质更受人们重视离子。 液体和超临界流体具有环境友好及其他特性基于离子液体和超临界流体介质的绿色化学备受青睐。 今后更多新颖的合 成方法将不断出现，而简便、高催化效率、高对映选择性合成手性氨基酸将是主 要的方向。 随着不对称合成、药物和生物肽开发的迅猛发展， 对手性氨基酸及 其衍生物的不对称合成研究将是 21 世纪中期具吸引力和最富挑战性的研参考 文献: [1]胡爱国,王善韦,韩 军,等.a- 氨基的不酸对称合成[J].高等学 校化学学报,2001,22(3): 421-430. 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