高尿酸血症研究机理与痛风研究的机理

null高尿酸血症机理研究与痛风机理研究高尿酸血症机理研究与痛风机理研究广州蓝韵医药研究有限公司 专注于中药新药临床前研究，保健食品研究，项目申报 www.gzlanyun.comnull 高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢障碍性疾病 高尿酸血症：是指血尿酸浓度超过正常范围的上限 痛风：尿酸结晶沉积到软组织所致急性或慢性病变，其主要临床现是反复发作的关节炎和（或）肾病变流行病学流行病学 高尿酸血症 痛风 西方国家 5%—20% 0.5--1% 中国 10.1% 0.34% 近年来患病率呈上升趋势尿酸代谢尿酸代谢尿酸是嘌呤代谢的最终产物 体内尿酸的来源 外源性：食物中的核甘酸的分解 内源性：内源性嘌呤合成 核酸分解产生null 5-磷酸核糖 PRPP合成酶 1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP） PRPPAT 鸟嘌呤核甘酸 次黄嘌呤核甘酸 腺嘌呤核甘酸 次黄嘌呤核甘 腺嘌呤核甘 HPRT 次黄嘌呤 鸟嘌呤 黄嘌呤 腺嘌呤 黄嘌呤氧化酶 尿酸null 尿酸的排泄 肠道：20%-25% 细胞内分解：2% 肾脏：最主要，肾小球滤过的尿酸98%被 肾小管重吸收，尿酸的排泄主要靠 肾小管的再分泌 null 尿酸的生理作用 清除氧自由基和其他活性自由基 保护肝肺和血管内皮细胞DNA，防止细胞过氧化 延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免疫力 房水高尿酸水平可能保护视网膜null 高尿酸血症的病因分类 原发性 尿酸排出过少 尿酸产生过多 酶缺陷（PRPP合成酶，PRPPAT，HPRT） 继发性 核酸代谢加速 肾脏排泄尿酸过低 药物性 其它 null 原发性高尿酸血症 尿酸清除过少 约占痛风病人的90% 尿尿酸<600mg/d（ 5天限制嘌呤饮食） 通常肾功能和尿酸的生成正常 可能机制：滤过减少，肾小管重吸收增加或分泌减少 可能病因：多基因遗传缺陷null 原发性高尿酸血症 尿酸产生过多 占原发痛风的10% 5天限制嘌呤饮食后，尿尿酸>600mg/d，（普食时尿尿酸>1000mg/d） 病因：主要是嘌呤代谢酶的缺陷，多数为多基因缺陷 单基因酶的缺陷：PRPP合成酶，PRPPAT，HPRT病理和病理生理病理和病理生理痛风性关节炎 由尿酸盐结晶沉积于关节腔而引起。关节组织血供相对较少，温度较低，关节周围的基质有较多的粘多糖，pH低，较其他组织更易使尿酸盐沉积，故痛风性关节炎多见 null 血尿酸↑ 尿酸盐结晶在关节腔内的沉积 白细胞吞噬尿酸盐结晶 细胞内的溶酶体等破坏 释放蛋白水解酶，激肽组胺和趋化因子 炎症细胞释放IL-1，IL-6，TNF 局部血管扩张，渗透性增高，白细胞聚集 急性关节炎null痛风石 血尿酸水平增高，导致尿酸以结晶形式沉积于结缔组织，周围有大量的单核细胞和巨核细胞浸润，形成肉芽肿。null 痛风的肾脏病变 痛风性肾病 为慢性间质性炎症，由于尿酸盐沉积于肾脏的髓质，锥体等部位，引起肾小管损害所致，肾小球损害较轻 急性梗阻性肾病 短期大量的尿酸结晶沉积于集合管，肾盂，肾盏和输尿管内，引起尿路阻塞而发生的急性肾功能衰竭 null 尿酸性肾结石 尿酸盐可在尿路中沉积形成尿路结石，其发生与血尿酸水平，尿尿酸量及尿的pH值有关 高尿酸血症与代谢综合征 高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症中2%-50%有糖尿病 痛风病人中IGT占7%-74% 痛风病人中TG升高者达75%-84% 高TG者高尿酸达82% 高血压病人22%-38%尿酸升高，痛风2%-12% 动脉硬化病人，高尿酸发生率增高，为冠心病的危险因素 null 高尿酸血症与代谢综合征 高胰岛素血症可刺激肾小管Na+-H+交换，在增加H+排出的同时，使尿酸重吸收增加，从而出现高尿酸血症临床表现临床表现本病可发生于任何年龄，高峰年龄为40岁左右 男性多见，女性只占5%，且多为绝经后妇女 约50%有遗传史 多见于肥胖和脑力劳动者 在关节炎中，痛风性关节炎占5% null 痛风可分为四个阶段 无症状期 急性期 间歇期 慢性期null 无症状期 只表现为高尿酸血症而无任何症状 由无症状的高尿酸血症发展至痛风一般经历数年至数十年，但可终生不发生痛风 高尿酸血症进展为痛风的机制不明确，但通常与血尿酸水平和持续时间相关 null 急性关节炎期 以春季较为常见，秋季较少 促发因素：85%的病人能有促发因素，如饮食过度，局部外伤，体力或脑力劳动过度，过度激动，感染，手术或药物 前驱症状：70%的病人有前驱症状，如局部不适感，头痛，失眠，易怒，疲劳，消化道症状，下肢静脉曲张，肾绞痛null关节炎： 第一次发作多发生于凌晨突然发生 多在大足趾的蹠关节，也可发生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘关节 多侵犯单个关节，偶可多个关节同时受累，大关节可伴有关节腔积液 主要表现为关节的红，肿，痛，热 可有全身症状 持续1-20天，经治疗缓解或自我缓解 少数患者可遗留皮肤色素沉着，瘙痒和脱屑null 间歇期 两次发作之间的静止期 大多数患者反复发作，少数只发作一次 间隔时间为0.5-1年，少数长达5-10年 未用抗尿酸药物者，发作次数渐趋频繁null 慢性期 慢性关节炎 痛风石 肾脏病变null 慢性关节炎 反复发作者逐渐进展为慢性关节炎期 发作次数渐趋频繁，持续时间长，疼痛逐渐加剧，间歇缩短 受累关节逐渐增多 晚期关节僵硬，畸形，活动功能障碍或丧失 null 痛风石 大小不一 出现于发病后3-42年，平均11年，小于5年少见 发生率与与血尿酸水平和持续时间相关 见于耳廓，手，足，肘，膝，眼睑，鼻唇沟等 发生时间短的，经治疗后可变小或消失，但时间长，质地硬者难消失 痛风石可溃烂，形成瘘管 null 肾脏病变 痛风性肾病 早期表现为间歇性蛋白尿，以后渐渐进展为持续性蛋白尿，肾脏浓缩功能受损，晚期出现慢性肾功能不全 少数病人关节炎症状不明显，而以痛风性肾病为主要表现 null 尿酸性肾石病 肾结石的发生率为6%--30%，其中70%为尿酸盐结石 痛风病人每年尿路结石发生率为1%，无症状的高尿酸血症为0.1% 发生率与与血尿酸水平和尿尿酸排泄有关 40%病人尿路结石出现先于痛风发作 16%的结石是在用促尿酸排泄药物以后发生，结石的发生在用药早期 null 实验室检查 尿常规 尿尿酸排泄量 血常规 血尿酸 血沉 肾功能 酶活性检查 滑囊液检查 痛风石活检null 影象学检查 X线检查 早期为软组织肿胀表现，以后骨质不规则缺损，软骨破坏，关节面不规则，慢性期关节腔变窄，穿凿样骨质缺损 null 诊断 诊断要点 中年以上男性 第一跖趾关节关节炎的表现 泌尿系统结石史，痛风石 血尿酸升高 关节软骨下骨质穿凿样缺损 滑囊液检查有尿酸盐结晶 秋水仙碱的诊断性治疗有效 null 诊断 1.血尿酸>7mg（男性）或>6mg（女性） 2.痛风石 3. 关节腔内有尿酸盐结晶组织内有尿酸钠沉积 4.有两次以上发作 5.有典型的关节炎发作（突然起病，夜剧昼轻，局限于下肢远端） 6.秋水仙碱治疗48小时有效 以上有两项符合即可诊断 null 鉴别诊断 类风湿性关节炎 创伤性关节炎 化脓性关节炎和关节周围蜂窝织炎 假性痛风 银屑病关节炎 其他关节炎null 治疗 防治目的： 终止急性关节炎发作 防止复发 预防和逆转尿酸结晶沉积引起的并发症null 一般治疗 控制体重，避免肥胖 饮食 避免饮酒，戒烟，避免疲劳和受凉 多饮水 发作间期适当运动 注意有无影响尿酸排泄的药物 积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂，高血压，冠心病和糖尿病等 null 食物中嘌呤含量 嘌呤含量 食物名称 （mg/100g） >150 心脏 沙丁鱼 酵母 贝类 75-150 肝 肾 鹅 鸽 75 芦笋 鲈鱼 牛肉 脑 蟹 龙虾 牡蛎 河虾 猪肉 菠菜 少或无 蔬菜 水果 蛋 糖 牛乳 谷类null 饮食结构 高尿酸血症与胰岛素敏感性相关，传统认为，痛风患者应低嘌呤低蛋白饮食，但低嘌呤饮食往往是高碳水化合物和饱和脂肪酸，能降低机体胰岛素的敏感性，不利于尿酸的排出。故有学者提出应调整痛风患者的饮食结构，建议限制碳水化合物的摄入，按比例增加蛋白质和不饱和脂肪酸，提高胰岛素的敏感性，促进尿酸的排出null 无症状期的治疗 目前意见不一 一般应进行生活方式调整，定期复查 若血尿酸仍大于8mg，尿尿酸>1100mg，或有家族史，则应使用降低尿酸药物，避免诱发因素null 急性关节炎期治疗 卧床休息 药物： 秋水仙碱 解热镇痛药 糖皮质激素 急性期不宜用降尿酸药物 null 秋水仙碱 为首选药物 发作24小时内服用疗效最好， 24小时后疗效减低 用法：0.5mg，每1小时一次，或1mg，每2小时一次，直至出现副作用或剂量达到6mg为止。每次0.5-1.0mg，每天3次，应用2、3天也有效 null 秋水仙碱 副作用大： 80%的患者在临床完全缓解之前，出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛，因其有效剂量与中毒剂量相近。 长期服用可引起脱发、肌肉痛、白细胞减少、再生障碍性贫血、癌症。 肝肾疾病、胆道梗阻或骨髓抑制者不宜服用。 静脉注射容易发生严重的不良反应，目前临床很少使用。null 非甾体类解热镇痛药 有较好的疗效 无并发症的急性痛风性关节炎可首选，特别适合于对秋水仙碱不耐受者，还可与秋水仙碱合用，增强止痛效果 副作用：过敏反应、消化过出血 消化性溃疡病史、肾脏疾病、肝脏疾病、心功能不全以及服用抗凝药物的患者慎用。老年患者也应当慎用null药物： 消炎痛 布洛芬 奈普生 保泰松 扶他林 炎痛喜康 西乐花 美络昔康null 注意： 禁止同时服用两种或多种药物 一旦症状减轻即逐渐减量，5-7天停用null 糖皮质激素 具有迅速缓解作用 停药后症状易复发 副作用多 对秋水仙碱和解热镇痛药无效或有禁忌时短期使用 null用法： 1.关节腔内注射：适用于1－2个关节严重受累者 氟羟强的松龙 甲基强的松龙 2.肌肉注射：适用于多个关节受累 氟羟强的松龙 氟美松 3.口服：适用于病情轻者 强的松，初始剂量0.5/kg，此后每天5mg，口服不超过一周，停用或改用其他疗法 4. ACTH 40U加入葡萄糖中静滴 null 间歇期和慢性期的治疗 目标： 预防急性痛风性关节炎发作 保护肾脏 消除痛风石 ： 抑制尿酸合成 加速尿酸排出 null 抑制尿酸生成的药物 别嘌呤醇 可抑制黄嘌呤氧化酶，减少UA生成，还能增强促尿酸排泄药的疗效，两药可同时用 剂量为每日0.2-0.6g，分次口服，维持量0.l-O.2g/d 副作用：胃肠刺激，皮疹，骨髓抑制或肝损坏 肾功能不全者剂量减半null 促尿酸排泄的药物 主要是抑制近端小管对尿酸的重吸收 丙磺舒 磺酰吡唑 痛风利仙null 两类药物选用原则： 肾功能正常或轻度损害者，尿酸排出正常或减少者，可用促尿酸排泄药物 肾功能中度以上损害者，及/或尿酸排出过多时，应用抑制尿酸合成药物 null 其他方法 增加尿路中尿酸的溶解度，促进尿酸结石溶解，可以每次餐前口服碳酸氢钠或拘檬酸钾 血管紧张素Ⅱ受体2型拮抗剂氯沙坦可降低肾小管重吸收尿酸