γ—氨基丁酸类似物的合成新进展

有机化学 YOUJI HUAXUE，1999，19．356～363 综述与进展 6幻 0 ％ 7 丫一氨基丁酸类似物的合成新进展 贾兰齐 江炔峰 (中国科磊 广州化学研j新 l州51o65o) 摘要 7一氨基丁酸(tARAj类似物有着强烈而有趣的生理活性，有些已应用于中枢神经系统疾病的临床洁 疗 。综述了近二十几年以来 7一氨基酸类似物的不同合成 关键词 ～氨基丁酸．类似物，中枢神经系统，合成 1前言 氧耋了西菱 凡 7一氮基丁酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)的一种重要的抑制性神经递质¨。GABA转氨 酶(GABA—T)在动物大啮内不断代谢 GABA从而降低其在大脑中的水平 J，当降低至一定的值时 就会导致癫痫(epilepsy)、亨丁顿舞蹈症(Hunting~on’s cholea)、帕金森病(Parkin~ns’s disease1f2 J等 病症。据统计全世界约有百分之一的人 口不 同程度上患有癫痫府 。从外界摄取的 GABA因其 亲脂性差而不能穿过血脑屏障(blood—brain barrier，简称 BBB)，从而不能直接作为治疗上述神经 系统疾病的药物l4。GABA类似物增强了亲脂性 ，因而可穿过 BBB；有些特定绝对构型的 GABA类 似物还可作为GABA—T的抑制剂，提高 GABA在大脑中的浓度l】 一，从而达到治疗上述疾病的目 的。 7一氨基丁酸的基本骨架比较简单，但是不同取代、不同构型的7一氨基丁酸类似物尤其是光 活性类似物具有相当不同的药理作用，其 中有些已在临床治疗上获得应用，如 Vigabatrin， Milnacipran等。本文将分类介绍近二十几年来 7一氨基丁酸类似物的合成进展 2 Vigabatrln NltCO2~e COeE ∞ C02Et Hanc／＼、／^ cO2H H02c／V 、 t H0c V 、 一 NHCO2]de d,e Ⅲ 三 。。 一 ＼／＼ 三 ＼／＼ 。。 一 。 驾 ∞ ltO c 、 NHn EtOH ∞ Received 1997— 11—16 Accepted1998—04一lO 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 贾 齐等 ：7一氧摹丁酸类似物的合成新进展 (S)一4一氨基 一5一己烯酸，商品名 Vigabatrin，是能穿过 BBB的 GABA亲脂性类似物，已经在 临床治疗上用来控制中风的发作 。合成 VigabaWin的方法较多，由于分子中含有一个手性碳原 子，近年来其对映选择性合成引人注目。许多天然氨基酸具有光学活性，是合成 7一氨基丁酸类似 物的较理想起始原料。 谷氨酸含有两个羧基，保护 4一位羧基，将 1一位羧基转化为其它官能团便可得到 7一氨基丁 酸类似物。保护4一位羧基的方法有两种：一是通过酯化反应保护羧基，如 Knaus，E．E．[6：将谷氨 酸选择性酯化，然后经过多步反应得到(S)一Vigabatrin；二是通过 7一丁内酰胺化保 护羧基，如 Smitch，M．B．11 J利用 SOC12将谷氨酸 一丁内酰胺化，同时 l一位羧基酯化 酯基还原为醇后再氧 化为醛，Wittig反应引入烯基 ，去保护后得到(S)一Vigabatrin 蛋氨酸也是合成 7一氨基丁酸类似物的起始原料之一 Knaus，E．E．18一报道了利用蛋氨酸制备 到(S)一Vigabatrin的方法。 舀＼／／＼＼／ 。 “ ＼／／＼＼／c02 — ＼／＼、／ 。2R2 ： ———+ ： ———一 = NH2 NHCO2R, NHCO2R 0 SMe 0 c ¨m a)(i)MeOH／SOCI2；(ii)NaHCO3／CIC02Rl，82％ 一86％；b)(R2O)2P(O)CH2CO2R2／ 一BuLi／DIBALH．62％ 一78％ c)MS／MeOH，92％ ～95％；d】ci)NaIO4；( )190％．56％；e)KOH／i—PrOH／H20，96％ Casara，P．[。 用 Raney Ni还原廉价的原料土豆淀粉 ，再用 HIO 氧化 ，得到赤藓醇 经过 c】aisen 重排和 Overman重排分别引入羧基和氨基，合成了(±)一4一氨基 一5一烯己酸。 DH 眦 。2、 八 ，c t — OH x~ CO2Et ∞ 卜⋯ C02E 3 (s)一4一氨基 一5一己炔酸 (S)一4一氨基 一5一己炔酸在结构上与(S)一Vigabatrin的差别只是在重键上 ，但是二者的生 理活性相差较大。(S)一4一氨基 一5一己炔酸是 GABA—T的抑制剂 ，有望在临床治疗上获得应 用 。 (S)一4一氨基 一5一己炔酸的合成与 Vigabatrin有许多相似之处 ，例如 Stevenson P JlI‘用谷 氨酸合成了(S)一4一氨基 一5一己炔酸 维普资讯 http://www.cqvip.com 358 有 机 化 999年 eto 卧 一 。 Gabriel合成法是合成伯氨的重要方法 Holmes，A．B． ：从丁二酸酐出发经多步反应合成 一 羟基炔丙醇衍生物。与碳碳三键相连的 n一羟基由 Gabriel合成法对映选择性地直接转化为氨 基，氧化 一羟基得 (S)一4一氨基 一5一己炔酸。 Si Me3Si OH 。。 ／^ 、 ，R ^ ， R= OSiPh2Bu， Ft ． N si— ／＼ 。 n a)Ph3P，FtH，DEAD／THF，rt，20h(79％)；b)HF—PY．(3too1)，THF，n．，8h(70％)； c)CICOCOC1，DMSO，EI3N，CH2C~，一78℃．then Jones reagent(2too1)(67％)； d)H2NNH2’H20，EtOH．reflux，30rain(91％)；e)TBAF·3H20，THF，10~C，20 rain(48％) Michael加成是一类共轭加成反应。如果以适当的含氮化合物对 a， 一不饱和糍基化合物进行 Michael加成 ，可在羰基的 一位引入氨原子。Metcaif，B．W．h 3-利用这一方法制备 了 4一氨基 一5 一 己炔酸。 + TMS~ CH N：cHPh 旦坐 _+ 三 l ／ ＼ ／ oH 2klzC=CHCO~CH, 4 Baclofen及其类似物 Baclofen，即3一(4’一氯代苯基)一4一氨基丁酸，是 一氨基丁酸(GABA)的亲脂性类似物。 Baclofen分子中的3一位碳原子是手性碳原子，所以存在一对对映异构体 它是 白色结晶，其盐酸 盐熔点为 216~C(分解)，R一型异构体的盐酸盐的[a： =一1．4(c 1，H20)，S一型异构体的盐酸盐 的[a] =+1．4(c 1，H20) u。作为合成药物，Baclofen在临床上用于治疗大脑麻痹、脊髓痉挛等 症[ 医学上所使用的 Baelofen一般是外消旋体，文献报导 R一(一)一Baclofen的生理活性是 S 一 (+)一Baclofen的 100多倍 t4 Ar r^ 0 r^ 0 。 x lI2 明 H4 t t b p-CiC6 4 厂 x=N R=0Et X=N3 ． R=0H a)Me3sil，EtOH，CH2C12，0℃ to r1．95％；b)NaN3，DMF．75℃，95％；C)(i)NaOH 2mol／L，II． (ii)HCl CO LIC．n．95％ overall；d)(i)H2，Pd—C，Et2O—EtOH．rt．；(ii)HCI gas，80％ overall 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 贾兰齐等 ： 一氨基 _r酸_娄似物的合成新进展 359 Furst㈨ ，Rm 等人从对氯苯乙烯出发，经两步合成前手性的 3一对氯苯基环丁酮．通过酶催化 的对映选择性 Baever—ViHgerv氧化反应 ，制得光活性的 7一丁内酯：后者经过开环 、叠 氮化钠取 代 、水解和还原等多步反应 ，得到 R一(一)一Baclofen．． Allan，R．D． 等人从苯乙酮出发经克诺文格尔缩合经四步得到光活性的7一溴代a，p一不饱 和酯 ，然后用 Gabriel合成法 引人氢基 ，分离非对 映体 ，水解 分别得 到光学纯 的 (R)和c S)一 Baclofen M Ar=Ph,p-E1C 6 H4 Rr it I。1I1 骂 H2N＼／／_＼、／，∞z“ H= l Ho 。 ( )^ bac10fen ⋯ 一 一 ／ n n )一baclofeⅡ Cai rd1M．R．：· 等人以(S)一a一苯乙胺动力学拆分外消旋的 3一(对氯苯基)rE--~单酰胺 ．后 者 绎 Hofmann审排 反廊得 到相 麻的(R 一(一)一Baclofen o Ar H 火 人 co H 苎：! ! ! 2 Na0H． 0，NaC[O =p—CiC ‘ 57％ v CO 侧链 n，B一不饱和嘿唑啉衍生物可以看作 n， 一不饱和是酯的衍生物 ，Langlois，N． ]等人用 活泼氰化试剂 A1Et2CN对 a，B一不饱和嚷唑啉共轭加成，选择性还原氰基，再水解得 7一氢基酸衍 司AIEB~CN o NC 武 5 M ilnacipran (±)一Milnacipran在临床上是有效的抗压抑药物。Shuto，S， 等人 光活性的环氧氯丙烷和 苯乙腈为起始原料，在 NaNH2的作用下通过两次亲核取代反应、水解反应得到光活性的并环的7一 丁内酯 7一丁内酯用 LiNEr2开环游离出羟基 ，以叠氮基取代羟基 ，还原后分别得到(+)和c一)一 on Na．'q~,PhsP Phi'A l tjPd-C 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 999仨 6 其它 Y一氨基丁酸类似物的台成 以上几种 y一氨基丁酸类似物有的在临床已得到应用，有的具有较好的应用前景。对于合成 化学家而言，提供更多的可供筛选的 目标分子 ，研究更为简便实用的合成方法是一个没有止境的工 作 在此．我们按不同的起始原料分类，介绍一些其它 卜一氨基丁酸类似物的合成方法： 6．1 Y一氨基酸为起始原料 前面介绍了利用谷氨酸和蛋氨酸合成光活性 的( 一~igabatrin和(s)一4一氨基 一5一己炔 酸，实际j：，n一氨基酸同样是合成其它 一氨基丁酸类似物的较理想原料 P,_oumestant，M．L． 将 谷氨酸 1一位羧基转化 ，制备了 一氨基酯(e e．>98％) 用 同样的方法以天冬氨酸为底物可以合 成 一氨基酸 ∞ NH~oc 。 NHBoc № 。 叫 ∞ ／，＼ 。 sov 。 人v，＼ 。 人 叫 O R - i-Bu 0 Hanessian，s． 。将 一氨基酸衍生为 口一氨基酯 ，o一氨基酯经 DIBALH还原和 Witfig反应延长 碳链 ，并用 H2／Pd—C还原 C— C双键，得到 一氨基酯，总得率 76％。 一氨基酯与亲电试剂在 1． 3一不对称诱导下的烯醇烷基化反应立体选择性地在 a一位引入取代基，得到以反式为主的产物。 这样，以特定的氨基酸为起始原料可以合成含有特定取代基的 GABA衍生物。E 为活泼的亲电试 剂，如烯丙基溴、苄基溴、肉桂溴、碘甲烷等。 氓 。 60％~9096 Pd- ／H2／MeOlt 76％ 。verall j咿 。1HF，(删P 0 t 舢 E P=Boc oF TFA R ~ =Bn，i-Pr，i-Bu，Me R2=0／de，NO(~le)Me 。z，0TIdSi ethyl m >95：5 6．2 以胺为起始原料 6．2．1 烯丙基胺的覆化反应 Yus，M． u用 ～Bu“和 ～BuLl处理手性烯丙基胺，得到类似于格氏试剂的双锂中问体： 后者与 cO：的羧基化反应得到 tran~一 ～氨基 一a，0一不饱和丁酸酯。 l Ph N}l 尹 1 n BuLi，nlF．一50。C 2 卜BuLj．一50~20口c 1 CO， exc ， 50420。C 2 Et01t HC1 一 ．． 维普资讯 http://www.cqvip.com 第4期 贾兰齐等：-／一氧基丁酸类似物的台成新进展 Orena,~1 24 和其合作者将上述--i,一氨基 一a，B一 饱和酯为起始原料，经多步反应得到含有 吡咯环的 7一氨基丁酸类似物。 ． co Et 。 N／ c02Et __+ _ Pb № 。 0。 E 。 N／ " Ph H 8，D．H．[25：用烯丙基格氏试剂对 N一苯亚甲基对甲苯亚磺酰胺的加成反应，在烯烃的 p一 位引入胺基，得到高烯丙基胺。镁对 0、N的配位，使加成反应经过六元环状过渡态．因而反应的立 体选择性很高。高烯丙基胺如果进行硼氢化 一氧化反应和醇的氧化反应 ，就得到 4一取代的 y一氨 基丁酸；如果直接用 O3氧化 ，则得到 3一取代的 p一氨基酸。 删 3CONH Et 20，0oc lh P{= R=眦e n Bu a)(i)BH3一|n ，0 ．3h；(ii)NaOH，30％H202．b)(i)C5H5NHC1Cr0]，CH2CI2，25℃；(ii)AgN03．KOH．EtOH．O℃ c)(i)1m0l，L HC1，H20．100~C，12h；(ii)NH40H；Rexyn一10l(H ) 6．3 以 T一丁内酰胺为原料的合成方法 丁内酰胺也是7一氨基酸的衍生物 酸性或碱性条件下水解 -／一丁内酰胺是得到相应的 y一 氨基丁酸类似物最直接方法。Hiemstra，H．[26]等人利用 m一烷氧基丁内酰胺作为偶极合成子合成 桥环化台物，酰胺键在 HC1一EtOH条件下水解得含环的7一氨基酸衍生物。 o ．_y~7 E,o．．c1 。。 N一吸电子取代基可增强丁内酰胺羰基的亲电性，使酰胺键能在较温和的条件下打开。 Rajappa,S．【27 等人改进了 Flynn，D．LJ 的方法，使 一吸电子取代基小的 一丁内酰胺也能水 HcH2c Hhc 面 两 “ 0 R =一CO0,~e．CSS~Ie，一Ts “ bs。h ，J．[29’用手性氨基醇打开酰胺键得到2一(u一氨基烷基)略唑啉衍生物，然后酸性条 件下水解得 一氨基酸，手性嘿唑啉控制a一位引入的取代基的立体化学。 维普资讯 http://www.cqvip.com 362 有 机 化 学 。 R R 3 R‘ c。n 999 白 R P__(- 一 。 1．LDA(mIAP) 2． DEAD 1 LDA，BEt 2 R。X 3．3mol／L 112S0。 Et02C~NffC02Et Et0zC i"~HC02Et c cO2 早。 H v^ Y∞ t R’ 6．4 以 Ⅱ，B一不饱和酯为原料 我们知道 a， 一不饱和酯的双阴离子烷基化主要发生在羰基的 n—c原子上，生成 0， 一不饱 和羰基化合物：Yamamoto，Y．- 等人发现 a、0一不饱和酯的双阴离子的锂盐用 DEAD胺化，随底 物的不同可选择性的生成 a一或 7一氨基酸衍生物 ，即胺化可以发生在 a一位，也可以发生在 7一 位。7一Sn掩蔽的 n，p一不饱和酯的双阴离子主要生成 n一氨基酸衍生物 ；a—Ge掩蔽的 a，0一不 饱和酯的双阴离子主要生成 一氨基酸衍生物。 所以该方法既可以合成 一氨基酸，又可以合成 a一氨基酸。具有良好的区域选择性。 References l (a)Robe,s E，Chase T N．Tower D B 翻 删 in 0 System Fun~．tion ：Raven Press．New York．1976； (bjNanavati S M．Si】verman R B．J ,lied Chem．，1989，船 ：24l3 2 Grant S M ．Hee】R C Drugs，l99l， ：889 3 Rogawski 3,1 A， ter R J． rru／~ ．Rev ，1990，靶 ：223 4 Meldrum B S，Ho~on R W Epilepsy ，Harris P，Mawdsley C，Eds ，Churchill Livingston，Edinburgh，l卵 4 5 Lippe~ B．Metcalf B Ⅵ Jung M J，Casara P．Eur．J B／ochern ．1977，74：441 6 Zhong—Yong Wei．Knaus E E．J．Org．Chem ．，l993，弼 ：】586 7 Kwon T W ，Keusenkothen P F，Smith M B．J Org．Chem．．1992， 7：6169 8 Zhong—Yong Wei：Knaus E E Tetrahedron，l ，jD：5569 9 Casara P． rahedron Lett ．19 ，3 ：3049 10 Danzin C．Claretie N，Ju M J．Biochem ．P 0 0∞f．，l984，∞ ：1741 ll MeAIoKan H，Ste~ensoa P J．Tetrahedron：As)-mmetO,，l995，6：239 12 Holmes A B，Tabor A B．Baker R．， Chem．岛c．Perk／n TraR$．J，l991．3301 l3 Metcalf B W ．Casara P Tetrahedron Le ．，l卵 S． ：3337 14 Olpe H R，Demievnle H，Baltzer V，Benzce W L，Koella W P，W P，Haas H L．Ear ，．Phamawof．，1978，咒 ：133 15 Hudgson P，Weightman D．Brit Med J ，1971．d：15 16 Mazzini C，k breton J．Alphaad V，Furstoss R．Tetrahedron Lett．，1997，38：ll95 17 lan R D，Bates M C，Drew C A．Duke R K，Hambley T W ，Johnston G A R，Mewelt K N，Spence1． Tetrahedron， l 帅 ． ：251] 18 Caira M R，Clauss R，Nassimbeni L R，Scott j L，Wi[dervanek A F ，．Chem．Soc．＆ in Trans．2，1997，763 19 Langlois N，Dahuron N，Wang H S．Tetrahedron Lett．，1996，52：l5l】7 20 Shuto S，Ono S Hase Y，Kamivama N，Matsuda A rahedron Lett ，l996，了7：641 2l Marini N E】，Roumestant M l_ V al|efont Ph，Razafindramboa D，Bormto M ．Follet M Syrahesis．1992，11o4 22 Haness Jan S，Schaum R． rahedron Lett．，l997，砧 ：163 23 Yus M ，F0ube]o F，Fav eIl0 L R m mhedmn：山 y~rrtetry，l995．6：如 8l 24 Galeazzi R，Mobbflj G，0rellaM ．Tetrahedron，l996，52：1(169 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 贾兰卉等 ： 一氨基 丁酸娄似物的合成新进展 363 25 Hua D H，Miao SW ，Chen J S，Iguchi S ，．Org．Che肌 ，1991，56：4 26 Hiemstra H，Klaver W J．Speckamp W ， Org．Chem．．1984，1 149 27 Dixit A N．TandeI S K．Rajappa S．Tetrahedron Lets，1994，j5：6133 28 Flvnn D L．ZeIle R E，Griec~PA ， Org．Chem ．1983，48：2424 29 Rottmann A，Liebscher J．Tetmhedron Lett．．1996．37：359 30 Yarnamo Y，Ha~uva S．Yamada J Tetrahedron Lett ，1989，30：3445 Recent Progress in the Synthesis of 1r—Aminobutyric Acid Analogues Abstract JIA Lan—Qi， JL4NG Huan—Feng (Guangzhou Instate Chemistry．，Chinese Academy ofSciences，510650 Guangzhou) — Aminobutytic acid(GABA)is an nonprotein amino acid that functions as a in the mammalian central nervous system．Some of these GABA analogues have already been used in clinic to treat disorders associated with GABA deficiency．In the past twenty years，chemists have be en focusing on the asymmetric synthesis of lipophilie analogues of GABA and developing new synthetic rotltes． This review tries to cover the synthesis of these analogu es from different starting matenals． Key words —aminobutyrlc acid，analogu es ，central nervous system，synthesis (Ed．Shi C N) 维普资讯 http://www.cqvip.com