硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症-2011-3

nullnull南京中医药大学附属医院 江苏省中西医结合医院 江苏省中医药研究院-硫辛酸在糖尿病及其慢性并发症 治疗中的作用和意义A-DINNER DiabeticopathiesA-DINNER Diabeticopathies Atheroscleropathy Diabetic cardiomyopathy/dermopathy Intimopathy/isletopathy Nephropathy Neuropathy Endotheliopathy Retinopathy 糖尿病治疗达标的概念糖尿病治疗达标的概念糖代谢相关指标 血糖 糖化血红蛋白 糖化血浆白蛋白 2 . 并发症相关指标 急性并发症 慢性并发症 3. 合并症相关指标 1）六高 2）肝胆 3）感染瞄准点拉直线摆平面氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性↑AGE 形成↑多元醇通路活性↑视网膜病变肾脏病变血管病变白内障神经病变高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大PKC 激活氧化应激Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. 氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理 Drugs of the Future. 2006;31:503-511 ↑PKC β血管内皮细胞生长因子↓内皮型NO合酶 ↑内皮素-1 ↑血管紧张素II↑转化生长因子β ↑胶原 ↑纤维粘连蛋白↑NADPH ↑ROSNa+/K+ ATP酶血管通透性 新血管生成系膜增生 肾小球高滤过轴突变性和脱髓鞘 眼病 肾 病 神经病变视网膜病变 黄斑水肿、失明肾功能衰竭足病：溃疡/截肢、心源性猝死高血糖，FFA 氧化应激高血糖通过氧化应激导致慢性并发症高血糖通过氧化应激导致慢性并发症Association of free radicals, oxidative stress and diseaseAssociation of free radicals, oxidative stress and diseaseROS inflicts damage directly upon cellular macromolecules, ultimately leading to complications of diabetesROS inflicts damage directly upon cellular macromolecules, ultimately leading to complications of diabetesOxidative stress leads to complications of diabetesOxidative stress leads to complications of diabetesPotential areas of impact of oxidative stress in diabetes and the pre-diabetic statePotential areas of impact of oxidative stress in diabetes and the pre-diabetic stateEvans JL, Goldfine ID: α-Lipoic acid: a multi-functional antioxidant that improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Therap 2:401-413, 20002型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加硝基酪氨酸 (mol/L)r=0.38 p<0.02血糖 (mmol/l)Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.高血糖引起ROS增多的原因高血糖引起ROS增多的原因葡萄糖的自氧化:高糖环境下的内皮细胞，可通过PKC依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激ROS的产生 糖基化及晚期糖基化终产物的形成:AGE可与RAGE相互作用并诱导氧化应激，增加VCAM-1的达，并增加单核细胞粘附于内皮 多元醇途径ROS增多的病理生理意义 ROS增多的病理生理意义 血管内皮细胞受损 ：ROS可释放到细胞外，失活NO而损伤内皮功能 血管平滑肌受损 ：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大 AGE与NFκB ： 它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如TNF-α、细胞粘附分子1及血管内皮生长因子 对骨骼肌葡萄糖转运的作用 Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complicationsOxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complicationsROS损伤的主要靶器官ROS损伤的主要靶器官血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等 内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮功能降低治疗并发症的新靶点治疗并发症的新靶点代谢信号通道阻断剂 VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6－磷酸果糖的形成，减少AGE和PKC途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变） PARP抑制剂（可全面阻断4大代谢途径） 氧自由基清除剂 α硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生） 超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）null机体的氧化与抗氧化体系人体自行制造的抗氧化物质人体自行制造的抗氧化物质超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD) 谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase, GSHP) 过氧化氢酶（Catalase） 低分子抗氧化物质（Vit C, Vit E, GSH） 清除对细胞有毒性作用的自由基 生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态α硫辛酸 （Alpha Lipoic Acid）α硫辛酸 （Alpha Lipoic Acid）大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用 人体内的a-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶 硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢α硫辛酸的结构与特性α硫辛酸的结构与特性链形结构的一端是半胱氨酸，另一端是羟基酸，赋予硫辛酸双重的兼容性。 在水中的溶解性稍低于VC；在脂中的溶解性稍高于VEα硫辛酸的药代动力学α硫辛酸的药代动力学α-硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h 肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官 主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸 α-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄α硫辛酸：独特的氧化还原剂α硫辛酸：独特的氧化还原剂氧化-还原态可逆变化 当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（DHLA） 当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫-硫键，二氢硫辛酸（DHLA）硫辛酸（ALA）硫辛酸—糖尿病神经病变的病因治疗硫辛酸—糖尿病神经病变的病因治疗1、Diabetes，2000，49：1006-1015 2、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264α硫辛酸的氧化-还原态对 能够清除多种ROSα硫辛酸的氧化-还原态对 能够清除多种ROS硫辛酸—再生体内多种抗氧化剂硫辛酸—再生体内多种抗氧化剂Stephanie D. A-Lipoic Acid and Cardiovascular Disease. J. Nutr. 133:3327–3330, 2003.α硫辛酸：独特的氧化还原剂α硫辛酸：独特的氧化还原剂通过再生循环功能－延长普通抗氧化剂的寿命 Vit.C Vit.E 谷胱甘肽 及其他辅酶α硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献α硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献硫辛酸能还原氧化型谷胱甘肽，对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消耗的GSH有再生循环作用 对 Vit.C and Vit.E及其他辅酶再生循环作用，能延长普通抗氧化剂的寿命 自身强大的清除自由基的作用α硫辛酸的生理与临床意义α硫辛酸的生理与临床意义 全能抗氧化剂，细胞内外阻断氧化应激 基因保护 心脏保护 神经再生 阻止白内障形成 Association of increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction with aging, diabetes, and coronary artery diseaseAssociation of increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction with aging, diabetes, and coronary artery diseaseProtective effect of LA on GSH levelsProtective effect of LA on GSH levelsEffect of LA on mitochondriaEffect of LA on mitochondriaLA的基因保护作用LA的基因保护作用硫辛酸由于是小分子的缘故，可以存在于细胞液中，作为最后的防线 虽然硫辛酸并不是有此用途的唯一的氧化还原剂（谷胱甘肽和还原的谷胱甘肽也有此功能），但NF- kappa-B和肿瘤坏死因子都可被硫辛酸阻止掉 Protective effect of LA on cellsProtective effect of LA on cellsLA的促神经再生效应LA的促神经再生效应硫辛酸可以提高细胞膜的流动性 硫辛酸 可以在短短的3个星期内引发神经纤维的生长Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant a-Lipoic AcidTreatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant a-Lipoic AcidTotal Symptom Score (TSS) for neuropathic symptoms (pain, burning, paresthesias, and numbness) in the feet, and the Neuropathy Impairment Score (NIS)LA对心脏自主神经病变的作用LA对心脏自主神经病变的作用 在心脏自主神经病变患者中(德国心脏自主神经病变研究，DEKAN)，每天口服硫辛酸800mg共4个月可显著改善心率变异和QT间期校正值 LA对心脏的保护作用LA对心脏的保护作用1960年，多加玛发现硫辛酸具有抗动脉粥样硬化形成的用途，同时活化脂肪分解反应的氧化还原酶 1974年，伊凡诺夫报道了硫辛酸在大动脉组织中可以将胆固醇减少45%，提高心脏对氧气的摄取72%，大动脉148%，肝脏128% 对健康者来说可能意义不大，但对类固醇使用者非常有意义 LA阻止白内障的形成LA阻止白内障的形成增加谷胱甘肽，Vit.C和Vit.E在动物晶状体中的水平 细胞学研究表明硫辛酸可以在糖尿病的老鼠晶状体中阻止白内障的形成 流行病学研究证实了在饮食中摄入较多抗氧化剂的人白内障的发生率较低Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complicationsOxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complicationsProtective effect of LA on MAPK activationProtective effect of LA on MAPK activation-硫辛酸对胰岛素敏感性的影响-硫辛酸对胰岛素敏感性的影响Direct effect of LA on 2-DG uptake in L6 GLUT4 cellsDirect effect of LA on 2-DG uptake in L6 GLUT4 cells糖尿病神经病变的病因治疗糖尿病神经病变的病因治疗国外抗氧化治疗：硫辛酸 ACEI 醛糖还原酶抑制药物 神经营养因子：重组人神经生长因子 蛋白激酶C-β抑制剂中国甲钴胺 中药制剂：葛根素/川穹嗪 前列地尔（前列腺素E1） 抗氧化治疗：硫辛酸 DPN的病因治疗药物DPN的病因治疗药物Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261 异常途径 药物 治疗目的 RCT状态 多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从RCT撤除 依帕斯他仅在日本较多销售 氧化应激 硫辛酸 氧自由基 广泛 RCT有效（研究继续） 　VitE 氧自由基 仅一个RCT有效 神经缺氧 血管舒张剂 神经血流 仅证实在II期临床有效 （前列腺素类似物， ACEI,ARB, ） 蛋白激酶C 蛋白激酶C-β抑制剂 神经血流 III期临床进行中 神经营养 神经生长因子 　神经再生 无效 DPN：目前的药物治疗满意度仍然较低DPN：目前的药物治疗满意度仍然较低仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意Gore et al. presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions患者比例%Meta 硫辛酸在症状性糖尿病神经病变的疗效与安全性研究Meta分析 硫辛酸在症状性糖尿病神经病变的疗效与安全性研究ALADINSYDNEYALADIN IIINATHAN IIDiabet. Med. 21, 114–121 (2004)研究目的研究目的Diabetic Medicine,2004,21:114-121 明确600mg/日硫辛酸静脉给药3周在症状性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安全性 硫辛酸较安慰剂使总体症状评分TSS改善24%硫辛酸较安慰剂使总体症状评分TSS改善24%Diabet. Med. 2004;21:114–121患者人数 硫辛酸/安慰剂241/23660/60338/16577/81716/5423周时TSS评分的改善比例%:硫辛酸 VS. 安慰剂改善24%足部神经症状评分（TSS)：疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木硫辛酸更好硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状3周时，与安慰剂相比，硫辛酸更有效地改善各项症状，尤其疼痛、烧灼感Diabet. Med. 2004;21:114–121硫辛酸更好硫辛酸随疗程持续改善总体神经症状，幅度逐日增大硫辛酸随疗程持续改善总体神经症状，幅度逐日增大Diabet. Med. 2004;21:114–121 治疗第8天始疗效显著硫辛酸显著改善神经传导功能硫辛酸显著改善神经传导功能腓神经远端潜伏期（ms）- 0.860.353P=0.017Diabetes Care,2003,26:770-776硫辛酸硫辛酸显著改善神经功能缺损评分（NIS）硫辛酸显著改善神经功能缺损评分（NIS）汇总数据，治疗3周NIS降低的相对差异为17.1%，提示硫辛酸治疗更好，针对每个研究分析证实中硫辛酸疗效均优于安慰剂。Diabetic Medicine,2004,21:114-121肌群的虚弱程度：肌肉牵张反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置觉、针刺痛觉 硫辛酸更好 硫辛酸显著改善下肢神经功能缺损(NIS-LL)硫辛酸显著改善下肢神经功能缺损(NIS-LL)Diabetic Medicine,2004,21:114-121Meta分析－硫辛酸有良好的安全性Meta分析－硫辛酸有良好的安全性P=NSTESS发生率%Diabet. Med. 2004;21:114–121TESS:需紧急处理的不良反应事件硫辛酸与甲钴胺临床疗效比较硫辛酸与甲钴胺临床疗效比较α-硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变.临床医学，2008年；28（11）：12-14.α硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂α硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂双重的兼容性 水脂兼溶，极易吸收 容易进入细胞内部，细胞内外均能发挥抗氧化作用 清除多种ROS 提高机体抗氧化防御功能 兼具氧化-还原作用的抗氧化剂 自身再循环和增加其他抗氧化剂的效果 增强抗氧化剂网络（VC,VE,GSH）nullΑ－硫辛酸强力抗氧化剂，清除多种自由基 阻断高血糖导致的氧化应激状态 治疗和预防糖尿病并发症Α－硫辛酸_过去,现在和未来Α－硫辛酸_过去,现在和未来心脑血管并发症/其他糖尿病视网膜病变糖尿病肾病糖尿病神经病变未来研究方向1-2项临床验证 疗效明确权威验证谢谢谢谢